Vasculopatia livedoide: uma doença cutânea intrigante

Resumos

Livedoid vasculopathy is a skin disease that occludes the blood vessels of the dermis. It has a pauciinflammatory or non-inflammatory nature. It is characterized by the presence of macular or papular, erythematous-purpuric lesions affecting the legs, especially the ankles and feet, and producing intensely painful ulcerations, which cause white atrophic scars called "atrophie blanche". This review includes studies and case reports found in the medical literature regarding the etiopathogenic associations of the disease, particularly those related to thrombophilia, their histopathological findings and the therapeutic approaches used in the difficult clinical management of these cases.

Leg ulcer; Livedo reticularis; Thrombophilia; Thrombosis; Venous thrombosis

REVISÃO

Vasculopatia livedoide: uma doença cutânea intrigante^*

Paulo Ricardo Criado^I; Evandro Ararigboia Rivitti^II; Mirian Nacagami Sotto^III; Neusa Yuriko Sakai Valente^IV; Valeria Aoki^V; Jozelio Freire de Carvalho^VI; Cidia Vasconcellos^VII

^IDoutor em Ciências (Dermatologia) pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - Médico da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^IIProfessor-titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^IIIProfessora livre-docente - Responsável pelo Laboratório de Dermatopatologia do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^IVDoutora em Dermatologia - Médica dermatologista do Setor de Dermatopatologia do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^VPós-doutorado - Professora-doutora do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^VIDoutorado - Professor-assistente da Disciplina de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC - FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^VIIPós-doutorado - Professora do Programa de Pós-graduação do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

A vasculopatia livedoide é uma afecção cutânea oclusiva dos vasos sanguíneos da derme, de caráter pauci-inflamatório ou não-inflamatório. Caracteriza-se pela presença de lesões maculosas ou papulosas, eritêmato-purpúricas, nas pernas, especialmente nos tornozelos e pés, as quais produzem ulcerações intensamente dolorosas, que originam cicatrizes atróficas esbranquiçadas, denominadas "atrofia branca". Nesta revisão, abordamos os estudos e relatos de caso da literatura médica referentes às associações etiopatogênicas da doença, particularmente as que se referem aos estados de trombofilia, seus achados histopatológicos e abordagens terapêuticas empregadas na difícil condução clínica destes casos.

Palavras-chave: Livedo reticular; Trombofilia; Trombose; Trombose venosa; Úlcera da perna

INTRODUÇÃO

A vasculopatia livedoide (VL) é uma dermatose, cujo manejo pode ser desafiador. Esta afecção tem vasta sinonímia: livedo vasculite, vasculite hialinizante segmentar, vasculite livedoide, livedo reticular com úlceras de verão, livedo reticular com úlceras de inverno, atrofia branca de Milian (atropie blanche) e PUR-PLE (painful purpuric ulcers with reticular pattern of the lower extremities).^1-4

Do ponto de vista clínico, caracteriza-se pela presença de lesões que se iniciam como máculas e/ou pápulas purpúreas, puntiformes ou lenticulares, dolorosas, nos membros inferiores, especialmente nos tornozelos e dorso dos pés, que, em seguida, geralmente, sofrem ulceração e, posteriormente, cicatrizam-se lentamente, ao longo de semanas ou meses, originando cicatrizes atróficas e nacaradas (atrofia branca), telangiectasias puntiformes, pigmentação acastanhada livedoide e acompanhadas, geralmente, de livedo racemoso.¹ A doença, habitualmente, instala-se bilateralmente nas pernas, provocando, frequentemente, edema no terço inferior dos membros.⁵ A prevalência estimada da VL na população geral norte-americana é em torno de 1 caso para 100.000 habitantes por ano, acometendo especialmente a faixa etária entre 15 e 50 anos de idade (média 32 anos) e o sexo feminino, em proporção de 2,4 a 3 mulheres para cada homem.^6-9

A VL, originariamente, foi descrita como expressão clínica de uma vasculite; no entanto, na atualidade, o principal mecanismo fisiopatogênico considerado é um fenômeno vaso-oclusivo em decorrência de trombose intraluminal das vênulas da derme.¹ Papi et al fundamentaram este conceito com base na evolução clínica da doença, sua melhora sob terapia fibrinolítica e antiplaquetária e na detecção de níveis elevados do fibrinopeptídeo A.¹

QUADRO CLÍNICO

A VL demonstra curso crônico, com exacerbações periódicas e recorrentes. O exame físico pode revelar lesões em diferentes estágios evolutivos, geralmente associadas ao livedo racemoso.⁸ Durante sua evolução, formam-se pápulas e placas papulosas de cor eritêmato-vinhosas e purpúricas, dolorosas à palpação, por vezes pruriginosas no início. Algumas lesões evoluem para vesículas de conteúdo hemorrágico.⁵ Em seguida, ocorrem as ulcerações, por vezes múltiplas, que, individualmente, medem em torno de 4 a 6 mm de diâmetro, podendo, porém, confluir em grandes úlceras de forma geográfica, as quais cicatrizam lentamente, em torno de 3 a 4 meses, com bordas "estreladas", cor marfínica e centro atrófico, dando o aspecto morfológico da atrofia branca (Figuras 1 e 2).^5,8 Surgem telangiectasias puntiformes periféricas e esfacelo em algumas áreas prestes a ulcerar.⁵ As lesões ocorrem de maneira geralmente simétrica, nas pernas e pés.

Durante sua evolução, observa-se o surgimento de cicatrizes pouco retráteis, inflexíveis, que originam uma fibroesclerose verdadeira, determinando rigidez na pele afetada.⁵ Estas cicatrizes (atrofia branca) não são patognomônicas da VL, uma vez que podem ocorrer em outras condições como a estase venosa ou em algumas doenças autoimunes do tecido conectivo (lúpus eritematoso e dermatomiosite).⁵

O livedo racemoso (definido pela presença de trama reticulada interrompida) é frequentemente, porém nem sempre, associado à VL. Geralmente, ocupa os membros inferiores, podendo, em alguns pacientes, acometer os membros superiores (Figura 3). A dor é uma característica constante nos doentes, que experimentam episódios que culminam em ulcerações, dificultando suas atividades diárias e causando sofrimento intenso, devido ao seu caráter isquêmico. Alguns pacientes apresentam quadro de parestesias ou hiperestesias, caracterizado como mononeurite múltipla.¹⁰ Possivelmente, o envolvimento do sistema nervoso periférico ocorre devido a áreas de isquemia multifocal decorrentes da deposição de fibrina e trombina nos vasa nervorum.¹⁰

A presença de veias varicosas nos doentes com VL varia entre 20 a 75%, podendo haver púrpura pigmentosa crônica em cerca de 20% dos doentes, especialmente no início da doença.⁵

ETIOPATOGENIA

A VL é a manifestação cutânea de diversas doenças que levam à trombose não- inflamatória dos vasos dérmicos.⁹ Apesar de não ser consenso, a maioria dos autores que estuda esta doença, atualmente, considera esta trombose uma forma de tromboembolismo venoso localizado, ou seja, doença multigênica e multifatorial.⁹ No entanto, até o presente momento, a etiopatogênese não está completamente estabelecida, de forma que muitos casos permanecem idiopáticos. Distúrbios relacionados aos estados de hipercoagulabilidade (trombofilias) e/ou doenças autoimunes são as condições mais frequentemente associadas à VL.

De maneira geral, os 3 principais fatores que predispõem à trombose são: lesão endotelial, alterações do fluxo sanguíneo e alterações sanguíneas levando à hipercoagulabilidade.¹¹ De fato, na literatura, encontraram-se relatos associando a atrofia branca de Milian (ABM) a diversas condições clínicas que, à primeira vista, podem não parecer ter conexão alguma entre si, mas, analisadas mais atentamente, estão relacionadas direta ou indiretamente ao risco aumentado de trombose.

Como doenças que geram lesão endotelial e já relacionadas como causa de ABM estão: hiper-homocisteinemia e doenças autoimunes como LES, esclerodermia, doença mista do tecido conectivo, poliarterite nodosa (PAN) e artrite reumatoide.^9,12-16 As alterações do fluxo sanguíneo incluem não só insuficiência venosa, mas também doenças que levam à síndrome da hiperviscosidade, como leucemia mieloide crônica, crioglobulinemia , além da doença de cadeia pesada^.9,17

Os estados de hipercoagulabilidade são situações mais raras e ainda, em parte, desconhecidas. Atualmente são classificados em hereditários - os quais incluem defeitos genéticos da cascata da coagulação e da fibrinólise - e adquiridos. São exemplos de trombofilias hereditárias as deficiências dos anticoagulantes naturais (antitrombina, proteína C, proteína S e proteína Z), mutação da protrombina, mutação do fator V (Leiden), hiper-homocisteinemia (decorrente de defeito genético enzimático) e alterações dos níveis plasmáticos de fatores da coagulação (VIII, IX e XI), além de deficiências do sistema fibrinolítico (Figura 4).^8,18 Outras associações relacionadas à etiopatogenia da VL são a presença de níveis elevados do inibidor tipo 1 do ativador do plasminogênio tecidual (PAI-1) e o aumento nos níveis da lipoproteína (a).^19,20 No quadro 1, sintetizamos as possíveis associações etiopatogênicas na VL.

Independentemente da etiologia envolvida na VL, as alterações patogênicas ocorrem na derme, em contraste com as hipodermites, nas quais o substrato patogênico situa-se no tecido celular subcutâneo.²¹

Na VL, não há sinais de vasculite verdadeira na forma de infiltrado leucocitário na parede vascular.²¹ No entanto, nestas áreas, a pressão parcial de oxigênio é grandemente reduzida e ulcerações dolorosas e resistentes à terapêutica medicamentosa desenvolvem-se rapidamente.^21,22 Uma das possíveis causas da VL é a presença de uma atividade fibrinolítica reduzida no sangue destes doentes, com a menor liberação do ativador do plasminogênio tecidual da parede dos vasos (Figura 4).^19,23-25 As plaquetas destes doentes também demonstram uma atividade de agregação maior.²¹ Os níveis do fibrinopeptídeo A, envolvidos na formação dos polímeros de fibrina em atividade, caracterizando um estado trombogênico, também podem estar elevados (Figura 5).

Em alguns doentes com VL pode ser demonstrada a presença do anticoagulante lúpico e/ou de anticorpos anticardiolipina.^27,28 Há relato na literatura de VL associada a tromboses recorrentes em doente com LES, configurando possível síndrome antifosfolípide soronegativa.²⁹ Estes anticorpos antifosfolípides determinam um desequilíbrio da atividade fibrinolítica, favorecendo a trombose.²¹

Entre as diversas associações relatadas entre a VL e estados de hipercoagulabilidade registram-se a deficiência da proteína C, mutação do fator V de Leiden, mutação do gene da protrombina, hiperhomocisteinemia, níveis elevados da lipoproteína (a) e deficiência de antitrombina.^{8,9, 14, 20,30-36}

Desta maneira, dada a heterogeneidade dos fatores etiopatogênicos clinicamente envolvidos na VL, propomos classificá-la quanto à etiopatogenia em uma forma primária (idiopática) ou secundária a um evento ou condição conhecida, sendo esta última subdividida em quatro grupos: (i) lesão endotelial; (ii) alterações do fluxo sanguíneo; (iii) estados relacionados às trombofilias, e (iv) etiopatogenia mista.

A literatura indexada no Medline (PubMed) entre 1980 e outubro de 2010 coleciona 35 artigos onde se incluem relatos de casos ou séries de doentes com VL associada a condições de hipercoagulabilidade (trombofilias adquiridas ou herdadas) (Quadro 2).^{8,12-14,19-20,28-33,35-57}

ACHADOS HISTOPATOLÓGICOS

Alguns autores sugerem que o quadro clínico da VL é tão característico que não haveria necessidade do estudo histopatológico para o diagnóstico da afecção e o ato da biópsia poderia originar ulceração de difícil cicatrização.¹⁷ No entanto, discordamos deste ponto de vista, em decorrência da vasta diagnose diferencial envolvida nesta doença, bem como pelo fato de que, em poucas ocasiões, a biópsia ocasionou ulcerações de difícil cicatrização entre os nossos doentes.^{8,9, 58}

O desafio inicial na diagnose histopatológica da VL é a obtenção de amostra de pele adequada, que represente desde a epiderme até a junção dermohipodérmica. Em essência, o acometimento vascular na VL ocorre na derme superficial e média e, por vezes, na derme profunda. No entanto, a representação da junção dermo-hipodérmica faz-se necessária, uma vez que há situações em que, clinicamente, as lesões apresentam-se como VL, porém, representam uma manifestação morfológica da poliarterite nodosa cutânea.

Mimouri et al relataram 29 casos diagnosticados como VL, porém, 6 deles representavam uma poliarterite nodosa cutânea subjacente, sendo que 4 destes tinham mononeurite múltipla.⁵⁹ Na reavaliação histopatológica de biópsias profundas, estes autores observaram a presença de vasculite necrotizante de vasos de médio calibre na derme reticular e hipoderme, enquanto na derme superficial havia apenas vasos trombosados, sem processo inflamatório, com características típicas de VL.

De forma geral, os achados histopatológicos da VL são caracterizados pela oclusão dos vasos da derme pela deposição de fibrina intravascular e trombose, hialinização segmentar e proliferação endotelial. Há infiltrado linfocitário perivascular, geralmente em grau mínimo.³⁴ Sendo assim, são achados histopatológicos cardinais da VL os seguintes aspectos: deposição de material fibrinoide na luz vascular, hialinização da parede do vaso, infartos teciduais e ausência de vasculite verdadeira (Figura 6).²¹ A imunofluorescência direta, geralmente, demonstra deposição de imunoglobulina, fibrina e componentes do complemento.³⁴ Khenifer et al sugerem que os achados na IFD não são específicos da VL.³⁴

Segundo Hesse & Kutzner, a histopatologia da VL pode ser observada em vários estágios evolutivos: ²¹

(i) Estágio inicial. Nesta ocasião, forma-se trombo hialino na luz dos pequenos vasos da derme superficial e, por vezes, nos vasos do plexo da derme média.³⁷ Somente em casos esporádicos, os vasos do plexo vascular da derme profunda são envolvidos.^60,61 Além da presença de trombo fibrinoide na luz vascular e, por vezes, também de fibrina na parede vascular, podemos, em alguns casos, observar este material fibrinoide depositado no estroma perivascular, o que resulta no quadro clássico de "trombo fibrinoide e anéis fibrinoides" na região do plexo vascular dérmico superficial.²¹ Este material fibrinoide pode ser claramente visualizado pela técnica histoquímica do PAS.²¹

Além destes achados angiocêntricos, a maioria dos casos apresenta-se com ulceração suprajacente (infarto de coagulação) da epiderme e derme superficial adjacente, mesmo nos estágios iniciais, às vezes acompanhada por paraqueratose e marcada atrofia da epiderme circunjacente.²¹ A única alteração inflamatória é representada pela presença de um discreto infiltrado linfocitário perivascular e ausência de sinais de vasculite leucocitoclástica.²¹ Os critérios para a diagno-se de vasculite linfocitária não são preenchidos.^21,62

Neutrófilos são, ocasionalmente, encontrados na área da ulceração (infarto), aparentemente como expressão do processo ulcerativo necrótico (fenômeno secundário).²¹ O extravasamento de hemácias na derme superficial completa o quadro histopatológico da VL.²¹

(ii) Estágio intermediário. Esta fase é caracterizada pela presença de vasos de parede espessada e hialinizada na derme superficial e média, por vezes com proliferação endotelial secundária.²¹ Além disso, o material fibrinoide também está presente no lúmen e na parede vascular, o qual já era observado no estágio inicial da doença.²¹ Deve-se ressaltar que estes depósitos fibrinoides (luminal e mural) são significativos para a diagnose da VL e ocorrem em todos os estágios.²¹ Importante é notar também que estes depósitos fibrinoides não devem ser confundidos com o fenômeno secundário análogo que ocorre sob quase toda ulceração comum.²¹ Este detalhe ressalta a necessidade de se biopsiar lesões fora da área ulcerada, dandose preferência às lesões papulosas ou maculosas eritêmato-purpúricas, ainda não-ulceradas.

As úlceras de estase sem VL exibem capilares dilatados, alongados e retorcidos e apenas perda localizada e circunscrita de capilares.²¹ Nesta situação, os capilares ao redor da úlcera estão proliferados.²¹

A imunofluorescência direta, geralmente, demonstra deposição de imunoglobulina, fibrina e componentes do complemento.³⁴ Nos estágios iniciais, há depósitos de fibrina na parede dos vasos e, nas fases tardias, os depósitos de imunoglobulinas e complemento são detectados.^1,58,63,64 No quadro 3, podemos observar a casuística da literatura, revisando série de casos de VL onde a IFD foi realizada.^34,63-67 Maessen-Visch et al e Khenifer et al sugerem que os achados da VL observados na IFD não são específicos.^{17, 34} Alguns autores têm interpretado o achado frequente da IgM nos estudos de IFD na VL como consequência do sequestro dos grandes complexos de imunoglobulina M, que tem peso molecular muito alto, pelos depósitos de fibrina nos vasos danificados.⁶⁵

Portanto, os achados histopatológicos na VL permitem melhor classificá-la como vasculopatia e não vasculite necrotizante mediada por imunocomplexos devido a: (i) ausência de leucócitos polimorfonucleares neutrófilos e fragmentação nuclear na vizinhança dos vasos dérmicos no início do processo; (ii) ausência de permeação da parede vascular por leucócitos; (iii) deposição de fibrina e hialinização da parede vascular; (iv) níveis séricos normais do complemento na maioria dos doentes e ausência de imunocomplexos circulantes detectáveis.²⁶

Entretanto, o termo "vasculopatia livedoide" ainda permanece, aparentemente, não completamente adequado, segundo alguns autores.⁶⁷ Winkelmann et al, em 1974, e, posteriormente, Su & Winkelmann, em 1980, propuseram que a hemossiderose tecidual nos doentes com VL produziria a mancha descrita como "pseudolivedo".^{7, 68} Desta forma, há doentes que se apresentam com hemossiderose e livedo racemoso e outros, não, tornando a porção "livedoide" da designação dada à afecção ainda objeto de controvérsia e discussão semântica.⁴⁵ No nosso ponto de vista, o termo livedoide faz alusão à semelhança com o livedo, o que o habilita a ser utilizado, uma vez que, em sua maioria, os casos de VL apresentam-se ou com livedo racemoso, ou com pigmentação residual similar ao livedo.

DIAGNOSE

O diagnóstico acurado da VL requer dados precisos da anamnese, exame físico, parâmetros laboratoriais e histopatologia.³² A diagnose diferencial é feita especialmente com a vasculite cutânea dos pequenos vasos (vasculite leucocitoclástica) e com a poliarterite nodosa cutânea (especialmente quando há quadro de mononeurite múltipla), além da síndrome antifosfolípide, estase venosa crônica, pioderma gangrenoso, dermatite factícia, pseudo-Kaposi e doença de Degos.⁹ Callen propôs que sejam excluídas todas as afecções que possam determinar ulcerações reticuladas, em saca-bocado e difíceis de cicatrizar nas pernas, as quais podem originar cicatrizes esbranquiçadas de aspecto estrelar (Quadro 4).⁶⁹

Devemos ressaltar que a presença de cicatrizes do tipo atrofia branca de Milian (atrophie blanche) não é exclusiva da fase final da VL, estando presentes em outras condições como no LES, esclerodermia, doença de Degos e, ainda mais frequentemente, na insuficiência venosa crônica (9% a 38% dos doentes), com ou sem ulceração, representando, assim, mera morfologia cicatricial resultante de vários tipos de injúria e não-indicativa de uma entidade nosológica.¹⁷

Uma vez que se afastaram as dermatoses cuja diagnose diferencial se impõe, e definiu-se a presença da VL, uma acurada avaliação laboratorial, direcionada à presença de alterações sugestivas de doenças autoimunes do tecido conectivo, trombofilias adquiridas e congênitas, paraproteinemia e sorologia para hepatite B e C, além do HIV, deve ser executada. Atenção particular deve ser dada à qualidade da biópsia cutânea, uma vez que a VL é definida em bases clínicas e histopatológicas.³² Deve-se evitar obter amostra tecidual da base da ulceração, preferindo-se as margens imediatas às bordas, uma vez que, não obedecendo a este preceito, pode-se representar apenas tecido de granulação e/ou processo inflamatório secundário à reparação tecidual.³² Dada a natureza focal e segmentar das alterações vasculares da VL, múltiplas biópsias podem ser necessárias para representá-la adequadamente.³² Os exames mais adequados na investigação diagnóstica da

VL encontram-se sumarizados no quadro 5. Com a evolução contínua da propedêutica laboratorial das desordens da coagulação, parece-nos que as formas de VL, consideradas outrora "idiopáticas", serão cada vez menos comuns.³²

TRATAMENTO

A abordagem terapêutica da VL é variada.²¹ Seu caráter recorrente dificulta até mesmo a avaliação da eficácia de determinado fármaco ou medida, uma vez que a melhora da condição pode ser resultante da história natural da doença. No entanto, um parâmetro que pode auxiliar na avaliação terapêutica destes doentes é o sintoma da dor.

A dor na VL tem caráter isquêmico (por infarto cutâneo focal), conforme demonstrado por Hairston et al, por meio da aferição da tensão cutânea do oxigênio (TcPO₂), que se mostrou reduzida em seus doentes. Assim, a dor costuma estar presente em todos os indivíduos, afetando profundamente suas atividades sociais e laborais, afastando-os, por vezes, até do convívio familiar.³² Goerge et al utilizaram a escala visual de avaliação da dor em uma criança para quantificar de forma menos subjetiva a melhora da VL, sob tratamento de anticoagulação com heparina de baixo peso molecular.²⁰ O método foi relevante e teve o curso paralelo à cicatrização das lesões.²⁰

Não é infrequente assistirmos doentes em que a VL apresenta-se refratária ao tratamento, especialmente em casos com ulcerações extensas e numerosas, intensamente dolorosas e de difícil cicatrização.⁴²

Várias modalidades terapêuticas têm sido empregadas, com variado grau de sucesso.¹⁷ O uso de corticosteroide tópico, sistêmico e intralesional é de pouca ou nenhuma eficácia.¹⁷ No entanto, todas as modalidades de tratamento propostas para a VL são embasadas no relato de casos isolados ou série de casos, estando, infelizmente, ausentes estudos clínicos de boa qualidade (prospectivos, randomizados e placebo-controlados), que preencham os critérios da Cochrane.⁷⁰ Provavelmente, isto se deve em parte à relativa raridade da afecção, somado ao fato de ser doença debilitante e de grande morbidade, dificultando tais estudos do ponto de vista ético, especialmente o uso de placebo.

Uma vez que há um potencial envolvimento de mecanismos trombogênicos ou deficiência do processo fibrinolítico, as várias terapias objetivam modular ou interferir nos distúrbios hemostáticos microcirculatórios.^17,21,32,42 Os principais grupos de drogas utilizadas na VL são:

(i) Drogas estimuladoras da atividade fibrinolítica endógena:

Inicialmente, utilizou-se a associação da fenformina (antidiabético) e etilestrenol, que aumentava a atividade fibrinolítica endógena pela ação no aumento da atividade das enzimas do plasminogênio.¹⁷ A fenformina foi retirada do mercado norte-americano pelos efeitos adversos e o etilestrenol é um esteroide anabolizante com alguma atividade progestágena e androgênica, cujo uso no Brasil é sujeito a controle especial.⁷¹ Ambas as drogas, quando utilizadas de forma isolada, não são efetivas. Outra droga esteroide androgênica, com atividade fibrinolítica utilizada na VL, é o danazol, 200mg, VO, ao dia.^38,72-74

O inibidor do ativador do plasminogênio tecidual (PAI-1) é um importante inibidor do sistema fibrinolítico.¹⁹ Ele é constituído por uma glicoproteína de cadeia única, sintetizada no fígado, no tecido adiposo e nas células endoteliais.¹⁹ O PAI-1 é o inibidor primário tanto do t-PA quanto do ativador do plasminogênio tipo uroquinase.¹⁹ A síntese do PAI-1 é induzida sob a regulação de mediadores, como a endotoxina, IL-1, TNF-α, TGF-2 e lípides.⁷² A descoberta de polimorfismos genéticos do promotor do PAI-1 esclareceu mais informações sobre sua função.¹⁹ O gene do PAI-1 tem vários loci polimórficos.¹⁹ O polimorfismo mais importante é a inserção-deleção 4G/5G dos pares de base 675 no início do promotor, o que afeta a ligação com proteínas nucleares envolvidas na regulação da transcrição gênica.¹⁹ O alelo 4G parece ligar-se apenas ao estimulador; sendo assim, o genótipo 4G/4G determina uma maior síntese do PAI-1, enquanto o alelo 5G liga-se tanto ao estimulador quanto ao supressor, resultando em baixo nível de transcrição.¹⁹ A presença do genótipo 4G/4G do PAI-1 confere um aumento de cerca de 25% dos seus níveis séricos em relação ao genótipo 5G/5G, contribuindo, assim, para a redução da fibrinólise.¹⁹

Assim, atualmente, tem-se recorrido ao uso do fator ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rt-PA) (Alteplase - ACTILYSE ^©) em baixa dose.^19,23 Klein & Pittelkow utilizaram o rt-PA na dose de 10mg, EV, a cada 4 horas, durante 14 dias.³⁷ Deng et al utilizaram o rt-PA na dose de 10mg, EV, ao dia, durante 2 semanas, porém, associado à heparina SC 5000 UI, a cada 12 horas, e AAS 81mg/dia.¹⁹

(ii) Drogas inibidoras da formação do trombo (antiplaquetas):

Drogas inibidoras da síntese de prostaglandinas, que modulam a agregação plaquetária, inibindoa, são utilizadas no tratamento da VL: ácido acetilsalicílico, dipiridamol, cilostazol ou o grupo das tienopiridinas (clopidogrel, hidrocloreto de ticlopidina, associados ou não ao AAS).¹⁷ Osada et al utilizaram o sarpogrelato (Sarpogrelate hydrochloride), uma droga antagonista do receptor 5-hidroxitriptamina_2A (5HT_2A) e, consequentemente, da serotonina.⁵⁶ O sarpogrelato tem ação antiplaquetária e antivasoconstritora, tendo sido usado na dose diária de 300mg, via oral. No entanto o doente apresentou neuropatia periférica durante o tratamento, que só regrediu com a introdução da varfarina.⁵⁶

(iii) Drogas vasodilatadoras:

A nifedipina, cilostazol (inibidor da fosfodiesterase III) e ácido nicotínico já foram empregados.¹⁷

(iv) Drogas hemorreológicas:

São medicamentos que têm como objetivo diminuir a viscosidade do sangue, aumentar a flexibilidade das hemácias e aumentar, assim, o aporte circulatório. São empregados com esta finalidade a pentoxifilina, 400mg, a cada 8 horas, via oral, e o cloridrato de buflomedil.⁷⁵ O buflomedil apresenta um efeito inibitório na agregação plaquetária e melhora a deformabilidade dos eritrócitos com fluibilidade anormal. Embora o mecanismo pelo qual o buflomedil induza a estes efeitos ainda não tenha sido definido, dados iniciais sugerem que estão envolvidos, em parte, fraco efeito antagonista não- específico do íon cálcio (somente in vitro) e efeito de bloqueio dos receptores alfa, nãoespecíficos. A dose oral recomendada é de 150 mg, 3 a 4 vezes ao dia, ou 300 mg, 2 vezes ao dia.

(v) Terapia moduladora da resposta linfocitária:

A fototerapia sistêmica com PUVA (UVA+8metoxipsoraleno oral) tem sido empregada por alguns autores.^76-78 O PUVA foi iniciado com dose da UVA de 4J/cm², aplicado 2 a 3 vezes por semana, e com incrementos de 0,5 a 1J/cm² a cada tratamento, conforme tolerância.⁷⁷

(vi) Terapias de mecanismos ainda pouco esclarecidos:

Outros fármacos utilizados em relatos de casos foram imunoglobulina intravenosa, ciclosporina, oxigenioterapia hiperbárica e iloprost endovenoso.^{8,40,44,79-83}

A imunoglobulina endovenosa (IgEV) parecenos uma alternativa terapêutica de exceção, dado o seu alto custo. Foi usada na dose de 0,5g/Kg/dia durante 3 dias consecutivos.⁸¹ Na Dermatologia, a IgEV tem sido usada em várias doenças autoimunes, predominantemente doenças bolhosas, como pênfigo vulgar e penfigoide bolhoso, e também nas colagenoses, como nas vasculites.^81,84 O modo de ação não está completamente entendido. A IgEV é, geralmente, bem tolerada. Efeitos adversos, como cefaleia, calafrios, febre, náuseas, vômitos, dispneia e taquicardia, ocorrem em menos de 5% dos pacientes tratados.⁸¹ São raros os episódios de reação anafilática, falência renal e anemia hemolítica.⁸¹

A ciclosporina A (CsA) foi utilizada por Leclerc et al no tratamento da VL em 5 doentes, com bons resultados. O mecanismo de ação ainda é desconhecido.⁸² Sabe-se que a CsA atua como imunossupressora da atividade linfocitária. No entanto, parece, a princípio, que o linfócito não exerce papel relevante na fisiopatogenia da VL. O fator tecidual (FT) é um componente vital no desencadeamento da cascata de coagulação; estudos demonstraram que a CsA inibe a expressão do FT em monócitos, por meio da inibição da transcrição gênica do FT, o que poderia contribuir para seu efeito benéfico na VL.^85-87 Na Clínica Dermatológica do HC-FMUSP também se tem obtido bons resultados com o uso de CsA em doses similares àquelas utilizadas na psoríase (3 a 5mg/kg/dia). Entretanto, observa-se que, com a suspensão da droga, a recidiva da doença é frequente. A toxicidade renal e os efeitos imunossupressores da droga impedem o seu uso de forma contínua no tratamento da VL, prestando-se, porém, a tratamentos de resgate na falência de outras modalidades terapêuticas.

A oxigenioterapia hiperbárica (OTH) consiste na administração de uma fração inspirada de oxigênio próxima de 1 (oxigênio puro ou a 100%) em ambiente com uma pressão superior (geralmente 2 a 3 vezes) à pressão atmosférica ao nível do mar.⁸⁸ Este aumento de pressão irá resultar em um aumento da pressão arterial e tecidual de oxigênio muito significativo (perto de 2000 mmHg e 400 mmHg, respectivamente), o que fundamenta a maioria dos efeitos fisiológicos e terapêuticos do oxigênio hiperbárico.⁸⁸ Em consequência da lei de Henry, ao respirar oxigênio puro em meio hiperbárico verifica-se um aumento da pressão arterial de oxigênio que pode superar os 2000 mmHg a um valor ambiental de 3 atmosferas absolutas (ATA). O volume de oxigênio dissolvido e transportado pelo plasma, que é mínimo à pressão atmosférica, aumenta mais de 22 vezes.⁸⁸ Assim, se calcularmos o conteúdo plasmático de oxigênio (oxigênio dissolvido no plasma), verificamos que, ao nível do mar, a quantidade de oxigênio que o plasma transporta é em torno de 0,3 ml/dl enquanto a 3 ATA, o oxigênio dissolvido é aproximadamente 6 ml/dl.⁸⁸ Este último valor é suficiente para os consumos celulares em repouso, sem necessidade de qualquer contribuição do oxigênio ligado à hemoglobina.⁸⁸

Nos tecidos lesionados hipóxicos, a OHB, ao contribuir para a reversão desta hipóxia, estimula também a formação da matriz de colágeno, essencial para a angiogênese e cicatrização.⁸⁸ Sabe-se que a alternância hiperóxia/normóxia constitui um estímulo angiogênico significativo.⁸⁸ Outro dos efeitos já bem estabelecidos da OTH é o da melhoria da perfusão microvascular.⁸⁸ Este efeito estará, provavelmente, relacionado a um estímulo da síntese de Óxido Nítrico (NO) pelo oxigênio hiperbárico.⁸⁸ Em média, realizam-se sessões diárias de 90 a 120 minutos.

No HC-FMUSP, observamos 4 doentes portadores de VL para os quais se indicou a OTH (dados ainda não publicados). Estes doentes submeteram-se, durante o tratamento, entre 20 e 25 sessões até a cicatrização completa das lesões (Figura 7). A dor obteve alívio completo entre a 7ª e 12ª sessões. Atualmente, no Brasil, a OTH teve sua cobertura pelos planos de saúde privados regulamentada pela Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), por meio da Resolução Normativa 211 de 2010.⁸⁹ Entretanto, ainda são necessários estudos de boa qualidade científica para confirmar a eficácia da OTH na VL.

Tsutsui et al demonstraram marcada redução da expressão da trombomodulina (TM) nas células endoteliais de 4 doentes com VL.⁹⁰ Outro mecanismo que aumenta a agregação plaquetária é a expressão deficiente da trombomodulina, que também ativa a proteína C do sistema de anticoagulação. Sabendo-se que a prostaglandina I₂ (PGI₂) estimula a expressão da TM no endotélio, estes autores utilizaram o beraprost sódico, análogo da PGI₂, no tratamento da VL, na dose de 120 microgramas/dia, EV, inicialmente, e, posteriormente, na dose de 60 microgramas/dia, EV, associado ao AAS em baixa dose, como manutenção, obtendo melhora clínica nos 4 doentes.

(vii) Drogas anticoagulantes:

Devido aos mecanismos trombogênicos potencialmente envolvidos na VL, tratamentos baseados em medicamentos anticoagulantes têm sido frequentemente utilizados.^8,42 Os anticoagulantes orais antagonistas da vitamina K, especialmente a varfarina, têm sido empregados por vários autores.^{8,12,19,50,51,53,56,69} O INR (International Normalized Ratio), geralmente, é mantido entre 1,5 a 2,0.^8,12 No entanto, o uso de anticoagulantes orais é, por vezes, de difícil manejo, dadas as interações medicamentosas frequentes e a interferência da dieta do paciente (oferta de vitamina K nos alimentos). Isto torna a manutenção dos níveis do INR trabalhosa, fazendo com que o uso destes agentes seja reservado a situações especiais, tais como indivíduos com VL e episódios de trombose recorrentes, devido a mutações genéticas relacionadas a trombofilias ou síndrome antifosfolípide.

Quando opta pelo uso da varfarina, o clínico deve utilizar doses baixas no início do tratamento, não excedendo a 1 a 2mg ao dia, com incrementos diários lentos de 1 a 2mg até alcançar a dose necessária para atingir o INR desejado, ou associá-la, nos primeiros 3 a 5 dias, com heparina subcutânea.⁹¹ Esta prática tem sido utilizada para se evitar o consumo rápido das proteínas de anticoagulação vitamina Kdependentes (proteína C, S e antitrombina), o que pode determinar o quadro de "necrose cutânea induzida por cumarínicos", efeito adverso raro que ocorre em 0,01 a 1% dos doentes que utilizam estas drogas.⁹¹ A varfarina tem sido mantida pelo nosso grupo até cerca de 1 a 2 meses após a cicatrização das lesões, quando então é cessada e reintroduzida, se necessário, evitando-se, assim, os riscos de sangramento inerentes à anticoagulação prolongada.⁸

Outra modalidade de anticoagulação, à qual nós temos dado preferência, é o uso de heparina via subcutânea.⁸ Vários autores têm utilizado minidoses de heparina ou mesmo doses plenas de anticoagulação.^{8,19-21,32,43,45,48,67,92-95}

Tanto a heparina não-fracionada (UFH, unfractionated heparin) quanto as heparinas de baixo peso molecular (LMWHs, low-molecular weight heparins) têm emprego estabelecido na prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso (TEV) e como terapia adjuvante nas síndromes ateroembólicas.⁹⁶ As LMWHs estão substituindo as UFH na terapêutica anticoagulante devido a um grande número de vantagens, que incluem um perfil farmacocinético mais previsível e facilidade de uso.⁹⁶ Entre as LMWHs, há diferenças, uma vez que são compostos heterogêneos produzidos por processos distintos e, portanto, com propriedades bioquímicas e farmacológicas diferentes. Entre as LMWHs utilizadas mais frequentemente, encontram-se a enoxiparina e a dalteparina.

A enoxiparina apresenta peso molecular de 4.500 daltons, com bioavaliabilidade de 90-92% e meia-vida de eliminação de 4,5 horas.⁹⁶ As doses profiláticas preconizadas da enoxiparina variam de: (i) 30 mg, 2 vezes ao dia, via SC, ou 40mg ao dia, nos casos de cirurgia de quadril; (ii) 30 mg, 2 vezes ao dia, via SC, iniciando-se entre 12-42 horas após cirurgia de joelho; (iii) 40mg, 1 vez ao dia, via SC, nos doentes agudamente doentes, e (iv) 40mg, 1 vez ao dia, 2 horas antes de cirurgia abdominal.⁹⁶ Nos doentes ambulatoriais com trombose venosa profunda, com ou sem embolia pulmonar, a dose preconizada é de 1mg/kg, via SC, 2 vezes ao dia, com varfarina associada.⁹⁶

A dalteparina tem peso molecular de 6.000 dal-tons, com bioavaliabilidade de 87% e meia-vida de eliminação de 3 a 5 horas.^96,97 As doses profiláticas preconizadas da dalteparina variam de: (i) 5.000UI, 1 vez ao dia, via SC, no pós-operatório, nos casos de cirurgia de quadril; (ii) 2.500UI ou 5.000UI, 1 vez ao dia, via SC, 1 a 2 horas antes de cirurgia abdominal e, (iii) 5.000UI, 1 vez ao dia, via SC, nos doentes agudamente doentes, e (iv) 200UI/kg (máx. de 18.000UI), 1 vez ao dia, via SC, por 1 mês, e, então, 150UI/Kg (máx. de 18.000UI), 1 vez ao dia, via SC, por 5 meses, para profilaxia secundária em doentes com câncer em tratamento.⁹⁶ Nos doentes ambulatoriais com trombose venosa profunda, com ou sem embolia pulmonar, a dose preconizada é de 1mg/kg, via SC, 2 vezes ao dia, com varfarina associada.^96,97

As doses indicadas das UFHs e das LWMHs mais adequadas ao tratamento da VL ainda não estão estabelecidas.^8,42 Hairston et al utilizaram enoxiparina em 2 doentes na dose de 2mg/kg/dia, e, posteriormente, 1mg/kg/dia.⁴² Di Giacomo et al utilizaram doses de enoxiparina 40mg/dia (5 doentes), dalteparina (3 doentes) 5.000UI/dia e heparina não-fracionada (3 doentes) 5.000UI, a cada 12 horas (Figura 8).⁸ Em 1991, Yang et al trataram 27 pacientes portadores de atrofia branca de Milian, durante um estudo observacional de 7 anos, com heparina não-fracionada 5.000 UI ao dia, em 70% destes doentes.⁶⁶ Os autores observaram significante alívio da dor nestes doentes.⁶⁶

Hesse & Kutzner, em 2008, relataram sua experiência no tratamento de 22 doentes com atrofia branca de Milian ulcerada: 16 doentes receberam dalteparina (2.500UI), 1 vez ao dia, durante 14 dias, e, então, a cada 2 dias até a cicatrização das ulcerações; 4 doentes foram tratados com nadroparina (2.850UI; 0,3ml), em esquema de dose similar à dalteparina; 2 casos receberam enoxiparina.²¹ Todas estas doses foram abaixo da dose para profilaxia de trombose.²¹ O tempo médio de uso das LWMHs neste estudo foi de cerca de 7 semanas, sendo que, após 3 meses, as úlceras de 19 dos 22 doentes tinham cicatrizado e eles estavam assintomáticos.²¹

Goerge et al descreveram um doente pediátrico portador de VL, em que a única condição predisponente à trombose era a presença de níveis elevados da lipoproteína (a) [Lp(a)].²¹ A criança foi tratada com LWMH (enoxiparina), tendo regressão do quadro ulceroso e álgico. A Lp(a) compete com o plasminogênio por se ligar aos seus resíduos lisina e, assim, bloquear sua capacidade fibrinolítica e a proteólise pericelular. Assim, altas concentrações da Lp(a) no plasma podem representar uma fonte potencial de atividade antifibrinolítica.⁹⁸

As heparinas, especialmente as LMWHs, apresentam efeitos antitrombóticos: (i) via efeito anti-Fator Xa da cascata de coagulação; (ii) aumentando também a atividade fibrinolítica por elevar a atividade do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) e (iii) liberar o inibidor da via do fator tecidual (TFPI).²¹ As LMWHs também demonstram efeito anti-inflamatório, que é detectado mesmo com níveis teciduais 12 a 50 vezes menores.^21,98 A enoxiparina apresenta ação inibidora sobre a expressão da P-selectina (CD-62P), reduz a expressão do ICAM-1 nas células endoteliais, diminui de maneira dose-dependente a expressão de metaloproteinases da matriz, exercendo, assim, suas funções anti-inflamatórias.^21,99,100

Os efeitos adversos do uso da enoxiparina são similares àqueles das heparinas não-fracionadas.⁴³ Estes paraefeitos incluem episódios hemorrágicos de grau menor e maior (incluindo sangramento intracraniano ou retroperitoneal) e plaquetopenia.⁴³ A monitorização do tempo de tromboplastina parcialmente ativada (TTPA) com as LWMHs não é necessária.⁴³ Tampouco é necessária a monitorização do INR, como é preciso com a varfarina.⁴³ No entanto, os doentes devem ser orientados quanto à possibilidade de eventos hemorrágicos ao receber tratamento anticoagulante, bem como serem observadas rigidamente as contraindicações de anticoagulação antes de se iniciar o tratamento.⁴³ Além disso, o risco de osteoporose deve ser avaliado ao se utilizar o tratamento com heparina, em decorrência de este efeito ser a principal complicação do tratamento, orientando-se, assim, a suplementação da dieta com cálcio.⁴³

As recomendações do "The Thrombosis Task Force", do Comitê Britânico de Padronizações em Hematologia, são para que, ao se reintroduzir o uso de heparina dentro de um período de 100 dias, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada cuidadosamente no primeiro dia de uso.¹⁰¹ Embora o uso concomitante das heparinas com antiagregantes plaquetários (AAS) seja evitado, dada a possibilidade de maior risco de sangramento, a gravidade do quadro de VL pode indicar seu uso conjunto.⁴³

Em relação ao custo do tratamento com as heparinas, especialmente as LWMHs, ele geralmente é elevado, se comparado a outras abordagens como o uso do AAS combinado à pentoxifilina, varfarina, vasodilatadores, entre outros. No entanto, para doentes com doença resistente a outras abordagens, os benefícios do tratamento da VL com as LWMHs superam os custos por propiciar a possibilidade de um retorno às atividades sociais e laborais, diminuição da necessidade de internação ou cuidados de curativos e melhora na qualidade de vida.^21,43 No entanto, trata-se de um tratamento de autorização comercial ainda não liberada e com ausência de estudos baseados em evidência.²¹ Pode ser, contudo, uma alternativa terapêutica viável no tratamento da VL, especialmente com a vantagem de tratar doentes com trombofilia documentada.⁴³

Os antagonistas da vitamina K (fenprocoumon, varfarina e acenocoumarol) são amplamente utilizados na prevenção de desordens tromboembólicas. Estes agentes determinam a inibição dos fatores de coagulação vitamina K-dependentes (FII,FVII,FIX e FX).¹⁰² São administrados via oral, metabolizados por enzimas hepáticas do citocromo P450 (especialmente da subfamília CYP2C9) e excretados como metabólitos inativos na bile. Apesar do custo relativamente baixo, têm desvantagens que incluem o início de ação mais lento, índice terapêutico estreito (complicações hemorrágicas), bem como numerosas interações com drogas e alimentos.¹⁰²

No quadro 6, podemos consultar as diferentes terapias anticoagulantes empregadas no tratamento da VL, que aparecem em artigos já publicados e indexados no Medline (PubMed).

CONCLUSÕES

A vasculopatia livedoide permanece como uma afecção ainda enigmática do ponto de vista de sua etiopatogenia, porém, cada vez mais, as formas outrora designadas como idiopáticas têm se tornado aparentemente menos comuns. O caráter oclusivo da microcirculação cutânea está bem definido. A participação de condições trombofílicas congênitas e adquiridas, associadas aos casos de VL, quer como determinantes da trombose, quer como da deficiência da fibrinólise, ganha corpo a cada nova publicação referente a esta afecção. No futuro, a disponibilização de todo um perfil laboratorial de trombofilia provavelmente aumentará os achados desta associação.

O desafio permanece na condução clínica destes doentes, os quais, inequivocamente, sofrem com a dor, além da incapacidade laboral e afastamento social. Tal prejuízo da qualidade de vida destes indivíduos e o sofrimento físico e moral justificam, a nosso ver, várias das abordagens terapêuticas aqui referidas, mesmo que ainda não haja um corpo de evidências científicas estruturadas, segundo o conceito da Medicina baseada em evidências.

Recebido em 04.10.2010.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 27.12.2010.

Conflito de interesse: Nenhum

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Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) - São Paulo (SP), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Dez 2011
• Data do Fascículo
  Out 2011

Histórico

• Recebido
  04 Out 2010
• Aceito
  27 Dez 2010