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Anais Brasileiros de Dermatologia

Print version ISSN 0365-0596

An. Bras. Dermatol. vol.86 no.6 Rio de Janeiro Nov./Dec. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962011000600014 

REVISÃO

 

Imunopatogênese da psoríase: revisando conceitos*

 

 

Emerson de Andrade LimaI; Mariana de Andrade LimaII

IDoutor pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP); Coordenador do Ambulatório de Pesquisa em Psoríase e Artrite Psoriásica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco; Professor da Pós-graduação em Dermatologia da Santa Casa de Misericórdia do Recife - Recife (PE), Brasil
IICoordenadora do Ambulatório de Pesquisa em Psoríase e Artrite Psoriásica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE) - Recife (PE), Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

O conhecimento sobre a fisiopatogenia da psoríase possibilitou o desenvolvimento de ferramentas terapêuticas que visam ao bloqueio do seu gatilho imunológico. Paralelamente, citocinas como o TNF têm sido reconhecidas como integrantes da etiopatogenia da psoríase e comorbidades a ela relacionadas. Estudos genéticos e epidemiológicos contribuíram efetivamente para as conclusões a que se tem chegado atualmente sobre esta complexa patologia.

Palavras-chave: Antígenos CD4; Células Th1; Fator gênico 3 estimulado por Interferon; Fator de necrose tumoral alfa; Interleucina-4; Psoríase


 

 

INTRODUÇÃO

Há muitos anos, a psoríase é reconhecida pelas alterações histológicas que lhe são características. No entanto, mais recentemente, as pesquisas imunológicas têm permitido uma nova definição da doença, baseada nas funções genômicas e na análise da expressão gênica. Esses dados trouxeram uma compreensão singular dos processos de regulação da inflamação na psoríase. Desta forma, há a certeza de que a gama de quimiocinas que se expressam na pele lesionada é muito maior do que se admitiu no passado. E, ainda, pode-se afirmar, categoricamente, que as quimiocinas, cuja expressão estaria restrita a linfonodos e tecidos linfoides, estão presentes em alta concentração na lesão psoriásica.1

Por esses motivos, a psoríase passou a ser considerada uma inflamação crônica, resultante da estimulação persistente de células T (linfócitos CD4+ e CD8+) por imunógenos de origem epidérmica, envolvendo a imunidade inata e a adquirida.2,3

 

FISIOPATOGENIA

Os modelos atuais de explicação da fisiopatogenia da psoríase, ao compararem a pele doente com a não-lesionada, demonstram diferenças na composição celular e de mediadores inflamatórios. Quanto à composição celular, enquanto na pele normal há muitas células imaturas de Langerhans e dendríticas, poucos linfócitos CD4+ e raros linfócitos CD8+, na pele lesionada há abundância de outros tipos celulares, conforme expresso no quadro 1.1

Expostas as populações celulares envolvidas nas lesões psoriásicas, cumpre explicar as relações moleculares expressas por mediadores inflamatórios e coestimulatórios. Em linhas gerais, tanto na instalação da doença quanto nos episódios de exacerbação, células dendríticas maduras, mieloides e plasmocitoides, são ativadas na epiderme e derme, produzindo mensageiros que promovem o desenvolvimento de subclasses de células T helper e T citotóxicas (Th1, Tc1). Estas células T secretam mediadores (IFN-γ), indutores da produção de HLA-DR nos queratinócitos, reativando o processo, que contribui para as alterações epidérmicas e vasculares observadas na psoríase.2

O processo inicial de ativação das células T ocorre via células apresentadoras de antígeno, maturadas por peptídeos antigênicos oferecidos pela HLA-I ou HLA-II na superfície destas células, com a participação de moléculas como o fator de ativação de linfócitos (LFA-1 - integrina composta de CD11a e CD18) e molécula de adesão intracelular (ICAM-1), as quais favorecem a manutenção desta adesão. Esta ligação conta com a participação de sinalizadores bioquímicos e coparticipação de outros agentes, particularmente a glicoproteína CD28, localizada na superfície dos linfócitos T, e os CD80 e CD86, situados na superfície das células dendríticas, resultando no aumento de mRNA e transcrição de citocinas como a IL-2, IFN-γ, TNF-α e fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), cruciais à ativação do linfócito T. Caso a coestimulação promovida pelo CD28 não ocorra, a ativação dos linfócitos T é parcial (Figura 1).4

 

 

Outra interação importante manifesta-se entre as moléculas B7 e o antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA4). A interação B7-CD28 é ativadora, enquanto a ligação B7-CTLA4 emite um sinal de supressão da ativação dos linfócitos T. Colaborando com a ativação, estão algumas proteínas na superfície da célula apresentadora de antígeno, que, quando ligadas ao linfócito T, liberam outros sinais acessórios (Figura 1).1

Ainda, a liberação de IL-2 e IL-12 pelas células dendríticas maduras contribuem, respectivamente, para a ativação mitótica e a diferenciação dos linfócitos T. As células dendríticas maduras, importantes para o processo de ativação linfocitário, atingem essa condição depois da captura do antígeno, mediada por citocinas como GM-CSF, IL-4 e TNF-α. Porém, os estágios tardios de sua diferenciação são regulados pelo contato com os linfócitos T.1,2

A comunicação entre CD40 e CD40L autorregula a expressão de CD40 na célula dendrítica. Esta interação também estimula a síntese de B7 nas células apresentadoras de antígenos e favorece a síntese de altos níveis de IL-2, o que contribui para a ativação e diferenciação dos linfócitos T (Figura 1).1,5

O tumor necrosis factor-related activationinduced (TRANCE), da família do TNF, é sintetizado pelas células T que, ao se ligarem à célula dendrítica (TRANCE-R), inibem seu processo de apoptose. Diante de todas estas mediações, pode-se considerar que a relação dos linfócitos T com as células dendríticas é um diálogo contínuo e não um breve monólogo.

Após a ativação das células dendríticas maduras (mieloides e plasmocitoides), inicia-se a cascata inflamatória, com a diferenciação dos linfócitos nas linhagens Th1 e Tc1, por coestimulação, que consiste na interação entre células não-antígeno-específicas. Se esta coestimulação não ocorrer, os linfócitos T sofrem apoptose ou se tornam anérgicos. Todavia, em ocorrendo, desenvolve-se a placa psoriásica.6

As células apresentadoras de antígeno, nos linfonodos, desencadeiam a especialização de linfócitos T CD4 e CD8 pelo MHC classe I e MHC classe II, respectivamente, por meio da síntese e liberação da interleucina-12 (IL-12). Esta estimulação promove a transformação dos T CD4+ em Th1 e os T CD8+ em Tc1, células capazes de sintetizar e liberar outras citocinas, dentre as quais estão: interleucina-2 (IL-2), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α sigla em inglês), interferon gama (IFN-γ), além de fator estimulador de colônias de granulócitos e leucócitos (GM-GSF) e fator de crescimento epidérmico (EGF) (Figura 2).2

 

 

Durante seu processo de maturação, as células T produzem novas proteínas de superfície que habilitam sua passagem dos vasos para a pele. Provavelmente, a mais importante é o antígeno associado ao linfócito cutâneo (CLA), uma molécula de adesão que, auxiliada por citocinas, exerce ação de maturação e quimiotaxia linfocitária, além das moléculas Intracellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) e Vascular Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), as quais contribuem para a criação de um gradiente de avidez, favorecendo a quimiotaxia de linfócitos T e B, assim como de neutrófilos e macrófagos para a lesão, por ativação do endotélio vascular. Atuam também o antígeno funcional linfocitário -1 (LFA-1) e a CD2 no linfócito T, além do antígeno funcional linfocitário - 3 (LAF-3) na célula apresentadora de antígeno ativada.1

O TNF-α exerce, dentre outras ações, as de: a) aumento da liberação de citocinas, pelos linfócitos, e quimiocinas, pelos macrófagos; b) aumento da expressão da ICAM-1 dos queratinócitos e da molécula de adesão vascular endotelial 1 (VCAM-1) das células endoteliais, com consequente aprisionamento e maior ativação de linfócitos T, por ficarem expostos por mais tempo a citocinas e quimiocinas circulantes. Além disso, o TNF-α promove aumento da proliferação dos queratinócitos e de células endoteliais com formação de neocapilares e aumento da recirculação linfocitária, favorecendo e mantendo a diapedese linfocitária, que perpetua o processo inflamatório.7

Outros fatores importantes para a formação da lesão psoriásica são: a) IFN-γ que promove hiperproliferação de queratinócitos por inibição da apoptose, além de aumento da expressão de ICAM-1 nas células endoteliais, facilitando a circulação linfocitária; b) IL17, que interage com o IFN-γ para aumentar a síntese de citocinas pró-inflamatórias pelos queratinócitos, como IL-6 e IL-8, aumentando o influxo de células T na pele, o que contribui para a manutenção da placa psoriásica.1,4

Os queratinócitos, ativados pelas citocinas sintetizadas pelos linfócitos CD4+ e CD8+, também liberam citocinas inflamatórias, dentre as quais já foram identificadas: a) TNF-α; b) IL-6, que estimula a proliferação de queratinócitos; c) IL-8, que, além de estimular a proliferação de queratinócitos, aumenta a quimiotaxia de neutrófilos que promovem ruptura dos desmossomos de queratinócitos e formação do microabcesso de Munro, além de manter a diferenciação dos linfócitos T para Th1; d) Fator de transformação de crescimento, responsável pela angiogênese e hiperpermeabilidade vascular. 7, 8

A participação de citocinas estimuladoras, como IL-1, IL-6, IFN-γ e a presença de células T entre os queratinócitos, provocando injúria da membrana plasmática, são alguns dos mecanismos provocadores da hiperproliferação epidérmica observada na psoríase. Ainda, a liberação de citocinas pelas células T estimula a diferenciação e liberação de IL-8 pelos queratinócitos e consequente recrutamento de neutrófilos, desencadeando mais injúria entre os queratinócitos (Figura 3).4

 

 

Este processo imunológico associa-se a uma hiperproliferação epidérmica caracterizada pelo aumento em duas vezes do número de mitoses, pela redução do ciclo dos queratinócitos em torno de oito vezes e, consequentemente, uma maturação incom-pleta. Isso reduz a síntese de lipídios para formação dos desmossomos pelos queratinócitos. Por outro lado, os linfócitos Tc1 (CD8+) agridem o local das lesões psoriásicas pela liberação de citocinas e conseguem penetrar nos espaços intercelulares dos queratinócitos, facilitando o processo inflamatório.9

Dos estudos da fisiopatogenia da psoríase, semelhante ao que havia sido identificado na artrite reumatoide e na doença de Crohn, dada a característica inflamatória imunomediada dessas doenças, ficou evidente que se caracterizava por altas concentrações de TNF-α e de interleucina 1 no local das lesões. Dessa constatação, nasceu a hipótese de que drogas capazes de bloquear a ação do TNF-α poderiam ser úteis no tratamento, embora não se pudesse, à época, avaliar os riscos de tal terapêutica.10 Para tanto, era necessário conhecer melhor as funções dessa citocina e das linfotoxinas, às quais também era imputada uma ação importante na pele normal e naquela com psoríase.

Papel do TNF-α e das linfotoxinas nas reações inflamatórias

O TNF-α é uma citocina inflamatória pleiotrópica, produzida por diversas células, como células T e B ativadas, células NK e, na vigência de inflamação, primariamente sintetizada por macrófagos em resposta a vários estímulos pró-inflamatórios. É encontrada em níveis elevados na pele, articulações e plasma de pacientes com psoríase, relacionados à atividade da doença. 11

O TNF-α é denominado citocina sentinela, porque inicia a defesa em resposta a uma injúria local.12 Em baixas concentrações, nos tecidos, exerce efeitos benéficos, como o aumento dos mecanismos de defesa do hospedeiro contra infecções. Em altas concentrações, pode acarretar excesso de inflamação e injúria aos órgãos, como, por exemplo, ocorre na septicemia, quando uma liberação maciça de TNF-α resulta em choque séptico.13

Em linhas gerais, o TNF-α aumenta nos processos patogênicos, promovendo a produção de outros mediadores de inflamação e de destruição tecidual, assumindo o papel principal na cascata inflamatória na imunidade inata e na adquirida, mas deve também ser considerado como uma importante citocina próinflamatória participante de uma intrincada rede, mais do que um membro da cascata inflamatória.14

A nomenclatura do TNF tem mudado com o tempo. As moléculas anteriormente conhecidas como TNF-α e TNF-γ, desde o Congresso sobre TNF, em 1998, são denominadas TNF e linfotoxina-alfa (LTα), respectivamente, embora o termo TNF-α ainda seja largamente empregado. Sob a denominação TNF, estão incluídos: o TNF solúvel (sTNF) e o TNF transmembrana (tmTNF), enquanto que, sob a denominação LT, são considerados os membros de uma família de linfotoxinas compostas por hélices monoméricas alfa e beta, sendo a L3 a mais importante para o contexto que aqui está sendo abordado.14

O mecanismo de ação do TNF consiste em diversas modificações, conforme demonstrado na figura 4. O TNF é liberado das células sintetizadoras (macrófagos, células T, mastócitos, granulócitos, células NK, fibroblastos, neurônios, queratinócitos e células de músculo liso) sob a forma solúvel (formada por três monômeros de 17 kDa), sendo então convertido em tmTNF, o precursor da forma ligada à membrana celular, sob a ação da enzima de conversão do TNF (TACE). As formas sTNF e tmTNF são biologicamente ativas e sua concentração depende do estímulo tecidual, do tipo e do estado de ativação das células envolvidas na reação de defesa, da concentração de TACE ativa e dos inibidores de TACE, como as metaloproteinases-3.15

 

 

A síntese de TNF pelas células pode ser induzida por uma variedade de estímulos. Macrófagos sintetizam TNF na presença de bactérias, vírus, complexos imunológicos e citocinas (como IL-1, IL-7, GM-CSF, IFN-γ, complemento, células tumorais, irradiação, isquemia, hipóxia e trauma). Estes estímulos desencadeiam a transcrição do mRNA, síntese da proteína pró-TNF, que é incorporada à membrana celular como tmTNF. Uma vez presente na membrana, o tmTNF induz à síntese de outras citocinas como IL-1, IFN-γ, IL-2, as quais, por sua vez, realimentam a produção de TNF. No entanto, o TNF pode induzir à síntese de fatores reguladores, como IL-10, prostaglandinas e corticosteroides, que inibem sua transcrição e bloqueiam nova liberação desta citocina (Figura 4). 14

As duas formas do TNF ligam-se aos receptores de membrana, denominados TNFR e expressos como TNFR1 e TNFR2, que se constituem em glicoproteínas de membrana, que mediam reações distintas. No entanto, há uma especificidade nesta ligação, de tal forma que o sTNF liga-se preferencialmente ao TNFR1 e o tmTNF, ao TNFR2, o que desencadeia reações diferentes, a depender do estado metabólico da célula. O TNFR1 expressa-se em quase todas as células, exceto eritrócitos, enquanto o TNFR2 é mais frequente nas células endoteliais e hematopoiéticas. 11

O mecanismo primário da ação do TNF (solúvel ou transmembrana), uma vez internalizado ao citoplasma celular pelos receptores de membrana, é a síntese do fator kappa B1 nuclear (NF-κB1), uma família de fatores de transcrição que controla um grande número de genes inflamatórios, promovendo apoptose programada, dependente da ação da caspase-8 e da caspase-3. Esta apoptose, em condições normais, é bloqueada pela enzima de conversão da Fas-associated death domain-like interleucina-1 beta (FADD-IL1) (FLICE). No entanto, em uma célula infectada por patógeno, a apoptose não é inibida e o caminho de ativação TNF-TNFR1 é mantido (Figura 4).16

No processo inflamatório, também estão envolvidas linfotoxinas (LT), as quais são membros da família TNF, com a qual mantêm grandes semelhanças, embora apresentem diferenças moleculares e biológicas.16

Na figura 5, pode-se observar que o mecanismo de ação das linfotoxinas é bastante semelhante ao do TNF. A linfotoxina alfa-3 (LTα3), antigamente denominada TNF-α, é estruturalmente semelhante ao sTNF (um trímero de monômeros de 17 kDa) e se liga aos receptores de membrana TNFR1 e TNFR2, indiscriminadamente, no que difere do sTNF. A segunda linfotoxina é a que contém heterotrímeros alfa e beta, por isso denominada LTαβ (apresentando duas variantes LTα2β1 e LTα1β2, esta em menor concentração). A LTαβ liga-se aos receptores de membrana LTβR, embora possa fazê-los aos receptores TNFR1 ou TNFR2, porém, com menor avidez (Figura 5). 16

 

 

A síntese de linfotoxinas pode ser induzida por células CD4+ esplênicas ou por outras células do baço, desde que estimuladas por IL-4 e IL-7, ou ainda, por ligantes de quimiocinas 19 e 21 (CCL-19 e CCL-21).17

Os receptores LTbR estão presentes em fibroblastos estromais, células epiteliais e células mieloides, como monócitos, macrófagos, células dendríticas e mastócitos, mas estão ausentes em linfócitos T, B e natural killers. Sua ligação com LTαβ depende do contato célula-célula de linfócitos com células estromais circunjacentes.16

Deve-se notar na figura 5 que as LT induzem à apoptose e à síntese de NF-κB, mas, diferente da via de interação do TNF, promovem neogênese linfoide, de grande importância clínica pela exacerbação dos processos inflamatórios que promovem.

Mesmo considerando que TNF e LT não são necessárias na imunidade adaptativa, diversos estudos analisaram essa ação, ou seja, na imunidade que envolve a resposta a um antígeno estranho, o qual deve ser processado por células dendríticas, macrófagos, células B ou células apresentadoras de antígeno, para exposição a células T e B, desencadeando respostas imunológicas celular e humoral ao antígeno.18,19

Foi determinado que o TNF pode direcionar a diferenciação de monócitos a células dendríticas, ao invés de macrófagos, ou pode induzir à produção de uma série de quimiocinas que facilitam a migração de células dendríticas e o início da resposta imune durante a maturação das células dendríticas. Na resposta das células T aos antígenos, o TNFR2 liga-se funcionalmente ao CD28 e exerce um papel crítico na indução da IL-2 e na sobrevivência dos linfócitos T.20

Além disso, o TNF pode estimular a proliferação das células T, mas pode também promover sua apoptose e o término da resposta imune pela morte destas células. Ainda é possível ao TNF aumentar a quimiotaxia de células T para o local da lesão, com a mediação de CXCL-10 pela regulação das moléculas de adesão nas células endoteliais.21

Nos processos autoimunes, o TNF pode sequestrar precursores de células T autorreativas no timo ou mesmo tornar anérgicas células T circulantes. Este achado sugere que o TNF pode exercer tanto um papel imunossupressor quanto imunoestimulador, dependendo da composição genética do indivíduo, do tempo de doença ou da concentração de TNF circulante. 22

Na psoríase, o TNF é sintetizado em macrófagos, queratinócitos e células de Langerhans intraepidérmicas e se distribui por toda a epiderme, preferencialmente junto aos vasos sanguíneos da parte superior da derme. Na pele lesionada, o TNFR1 predomina nos queratinócitos, nas células de Langerhans intraepidérmicas e nas paredes dos vasos sanguíneos, enquanto o TNFR2 tem maior expressão nos vasos sanguíneos dérmicos e nas células infiltrantes perivasculares.14

Todas essas evidências fizeram com que houvesse o desenvolvimento de uma terapêutica biológica com o objetivo de bloquear a ação do TNF e de seus receptores, reduzindo o processo inflamatório de doenças como a psoríase, a artrite reumatoide e a doença de Crohn. No entanto, a partir da instituição dessas drogas, houve uma recrudescência da tuberculose latente, o que incitou os pesquisadores a analisar também a ação do TNF na tuberculose.23,24

O TNFR1, essencial na formação do granuloma do M. tuberculosis, liga-se predominantemente na forma solúvel, enquanto o TNFR2 liga-se à forma transmembrana, com papel modesto no combate às infecções bacterianas. O TNF-α regula a expressão da adesão molecular em células endoteliais, estimulando a migração de macrófagos, além de exercer um papel importante na apoptose de células infectadas por essa bactéria.11 Este conhecimento torna-se relevante ao analisarmos o maior risco de reativação de tuberculose latente em indivíduos expostos a tratamentos com ação anti-TNF.

Psoríase e comorbidades

Evidências clínicas permitiram confirmar que a psoríase não é uma doença com manifestação restrita à pele. A associação genética de psoríase a outras enfermidades, como doença de Crohn e diabetes tipo II (CDKAL1), tem também sido relatada mais recentemente, em primeiro lugar, a partir de estudos epidemiológicos que demonstraram alta frequência de pacientes psoriásicos com essas doenças e, posteriormente, pela melhor compreensão dos processos imunológicos envolvidos.25,26

A semelhança entre os fatores imunológicos responsabilizados no processo de formação da placa de ateroma e aqueles envolvidos na instalação e na progressão de doenças inflamatórias crônicas como psoríase permitiu estabelecer uma relação com a incidência de doenças cardiovasculares. Corroborando estes achados, pacientes portadores de psoríase grave apresentam alta frequência de artrite psoriásica, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, diabetes e risco aumentado para infarto agudo do miocárdio. 24,26-36

Gisondi et al., estudando um grupo de pacientes com psoríase, identificaram maior prevalência de síndrome metabólica nesses doentes quando comparados ao grupo- controle. Cohen et al. estudaram 340 pacientes com psoríase e 6.643 controles, identificando associação entre a doença e infarto agudo do miocárdio, diabetes, hipertensão, obesidade e dislipidemia, especialmente em homens entre 35 e 50 anos de idade, sugerindo nesses pacientes a presença de síndrome metabólica. Uma avaliação de 16.851 pacientes com psoríase detectou aumento da concentração de colesterol total e de triglicerídeos, associado à diminuição da concentração sérica de HDL, quando comparados com controles.37, 38

Endossando esses achados, mais de 20 loci gênicos foram detectados interferindo na susceptibilidade à psoríase, relacionados à síndrome metabólica, diabetes tipo II, hiperlipidemia familiar e doença cardiovascular.39-42

 

CONCLUSÃO

O conhecimento apurado dos mecanismos imunológicos de instalação da psoríase, caracterizando o papel de cada citocina envolvida no desencadeamento da inflamação, possibilitou reconhecê-la como uma doença sistêmica. Essa nova visão estimulou o desenvolvimento de pesquisas, o aprimoramento do diagnóstico, contemplando outras especialidades médicas, e o aparecimento de novas drogas para o controle da doença. Ao agir bloqueando etapas cruciais na progressão da inflamação, estes tratamentos coíbem a progressão da doença e atenuam os sintomas resultantes da sua cronicidade, tornando-se, assim, uma promessa de peso em casos graves e resistentes a terapêuticas convencionais. Cabe ao dermatologista conhecer em profundidade a imunopatogênese da psoríase, o que facilitará a compreensão de novas e atuais descobertas sobre o seu desencadeamento, evolução e controle.

 

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Endereço para correspondência:
Emerson de Andrade Lima
Praça Fleming, 35 Jaqueira
CEP 52050.180 - Recife - PE
E-mail: emersonderma@terra.com.br

Recebido em 28.06.2010.
Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 08.02.2011.
Conflito de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: nenhum

 

 

* Trabalho realizado na Santa Casa de Misericórdia do Recife - Recife (PE), Brasil.