Lúpus eritematoso sistêmico: tratamento do acometimento sistêmico

ARTIGO ESPECIAL

Lúpus eritematoso sistêmico: tratamento do acometimento sistêmico(^*)

Sato EI; Bonfá ED; Costallat LTL; Silva NA; Brenol JCT; Santiago MB; Szajubok JCM; Rachid-Filho A; Barros RT; Vasconcelos M

^{Correspondência para}

RESUMO

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIAS: Oito reumatologistas que trabalham em serviços que atendem grande número de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, alguns dos quais têm pesquisa e publicações científicas nesta área, foram convidados a participar do grupo de trabalho. Também foram convidados um nefrologista e uma dermatologista que atuam em grandes centros universitários, com grande experiência no atendimento destes pacientes. Todos se reuniram para discutir o tratamento das diferentes manifestações da doença, subdivididos em quatro grupos de trabalho, cada qual ficando responsável por buscar a melhor evidência para o tratamento de um ou mais comprometimentos da doença. A última edição de Dubois's lupus erythematosus, editado por Wallace D e Hahn B, em 2001, foi utilizada como base da discussão. Trabalhos publicados nos últimos cinco anos foram pesquisados no banco de dados do Medline. Devido à freqüência e à heterogeneidade de manifestações da doença, a maioria dos trabalhos terapêuticos não contempla grande casuística, e nem são randômicos e controlados. Como as manifestações e a gravidade da doença variam em diferentes grupos populacionais, devemos avaliar com cuidado os estudos realizados em grupos populacionais distintos.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:

A: Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais e observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVOS: Elaborar recomendação baseada na melhor evidência científica para o tratamento das diversas manifestações sistêmicas do lúpus eritematoso sistêmico.

CONFLITO DE INTERESSE: Nenhum conflito de interesse declarado.

COMPROMETIMENTO HEMATOLÓGICO

Não há estudos controlados avaliando o tratamento das anemias hemolíticas auto-imunes. O tratamento de escolha é feito com prednisona em dose alta, ou muito alta, por quatro a seis semanas com posterior redução, na dependência da resposta. Setenta e cinco por cento dos casos respondem satisfatoriamente a esta terapêutica⁽¹⁾(d). A pulsoterapia com metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, em que se requer uma resposta mais rápida e a manutenção é feita com prednisona por via oral em dose baixa⁽²⁾(d).

Nos casos refratários à corticoterapia, ou quando da necessidade de altas doses de manutenção, pode-se associar 1-3 mg/kg/dia de azatioprina a prednisona em baixas doses⁽³⁾(d) ou danazol associado à prednisona⁽⁴⁾(b). Imunoglobulina intravenosa mostrou ser eficaz em pacientes com anemia hemolítica auto-imune, podendo ser indicada em casos muito específicos como os que têm contra-indicação ou toxicidade com outras terapias⁽⁵⁾(c).

As plaquetopenias leves, contagem menor que 50.000, geralmente não requerem tratamento específico⁽¹⁾(d). Prednisona em dose alta é o tratamento de escolha para plaquetopenia sintomática. Pulsoterapia com metilprednisolona pode ser utilizada para plaquetopenia grave, quando se requer resposta mais rápida, embora sua superioridade em relação ao uso de glicocorticóides oral não tenha sido confirmada⁽¹⁾(d). Na falta de resposta aos glicocorticóides, danazol, um esteróide androgênico com poucos efeitos virilizantes utilizado na dose de manutenção de 200 a 400 mg/dia, após dose inicial mais elevada, se mostrou efetivo⁽⁶⁾(a). Outras drogas que têm mostrado alguma eficácia em pequeno número de casos com trombocitopenia refratária são: ciclofosfamida⁽⁷⁾(c), antimaláricos associados à prednisona⁽⁸⁾(c) e 1-3 mg/kg/dia de azatioprina⁽⁹⁾(c).

Imunoglobulina intravenosa - 400 mg/kg/dia - pode ser indicada⁽¹⁰⁾(c) associada à infusão de plaquetas⁽¹¹⁾(c) nas plaquetopenias graves, com risco de vida. Seu custo extremamente alto deve ser considerado.

A efetividade da esplenectomia em trombocitopenia refratária a glicocorticóides é controversa. Um relato de caso mostrou resposta favorável e persistente⁽⁸⁾(c), no entanto, a esplenectomia só deve ser indicada depois da tentativa de outras terapias medicamentosas⁽¹⁾(d).

COMPROMETIMENTO CARDIOPULMONAR

O envolvimento das túnicas cardíacas geralmente apresenta boa resposta à corticoterapia, em doses moderadas, com exceção das miocardiopatias, que em alguns casos podem ter resposta inadequada⁽¹²⁾(d). Nos raros casos de tampo-namento cardíaco, é indicada a pericardiocentese. Há evidências fisiopatológicas de risco de aterosclerose em virtude do aumento da sobrevida, do uso crônico de corti-costeróides, além do papel da inflamação na gênese da placa aterosclerótica. O paciente deve ser orientado a controlar fatores de risco associados à doença coronária como dieta, tabagismo, obesidade, sedentarismo e níveis lipídicos sangüíneos. Os antimaláricos têm efeito benéfico no controle da dislipidemia desses pacientes⁽¹³⁾(b).

A pleurite geralmente é responsiva a corticosteróides em doses moderadas. O comprometimento parenquimatoso, embora mais raro, é muito grave, principalmente a pneumonite aguda e a hemorragia pulmonar⁽¹⁴⁾(c). Nestes casos está indicada a imunossupressão vigorosa com corticosteróides⁽¹⁵⁾(c). O tratamento da hipertensão pulmonar também requer o uso de imunossupressores, a ciclofosfamida é efetiva quando iniciada precocemente⁽¹⁶⁾(c). Resultados modestos podem ser obtidos com anticoagulantes, prostaciclinas e agentes vasodilatadores, como a nifedipina.

MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS

O diagnóstico envolve a exclusão rigorosa de eventos secundários a outras situações clínicas que podem ocorrer, como distúrbios metabólicos, infecções ou uso de medicamentos. O espectro das manifestações neuropsiquiátricas é muito variável, podendo acometer os sistemas nervosos central e periférico. Em 1999, o subcomitê do Colégio Americano de Reumatologia classificou 19 síndromes neuropsiquiátricas relacionadas à doença lúpica⁽¹⁷⁾(d). (Tabela 1).

O tratamento das manifestações neuropsiquiátricas deverá ser dirigido ao tipo de manifestação apresentada. Embora não haja estudos terapêuticos controlados, podem ser tratadas com glicocorticóides e/ou imunossupressores, preferencialmente a ciclofosfamida⁽¹⁸⁾(b), em doses que variam de acordo com a gravidade.

Nos casos de doenças cerebrovasculares, em decorrência de fenômenos tromboembólicos, muitas vezes relacionados aos anticorpos antifosfolípides, o uso de anticoagulantes está indicado⁽¹⁸⁾(d). A tomografia computadorizada cerebral e, principalmente, a ressonância nuclear magnética com gadolínio auxiliam na detecção do envolvimento do sistema nervoso central e da medula espinhal. Estudos comparando os dois métodos em pacientes com manifestações neuropsiquiátricas têm comprovado a superioridade da ressonância⁽²⁰⁾(c). Para o tratamento das convulsões podem ser prescritos anticonvulsivantes, assim como na psicose os antipsi-cóticos podem ser bons coadjuvantes⁽¹⁹⁾(d).

A psicose é, de modo geral, fruto do dano imunológico da doença, embora possa, mais raramente, ser secundária à corticoterapia. O paciente também pode apresentar desordens do humor, de ansiedade e distúrbios cognitivos, como déficit de memória e de atenção, dificuldade no aprendizado e no raciocínio, dentre outros que devem ser adequadamente avaliados e tratados pelo especialista.

Mononeuropatia e polineuropatia periférica geralmente respondem ao esquema de corticosteróides e/ou imunossupressores⁽¹⁹⁾(d). Neuropatia craniana ocorre, em geral, em doença ativa, é transitória e responde ao tratamento convencional com glicocorticóides em altas doses⁽¹⁹⁾(d). A mielopatia, que pode ser transversa e cujo diagnóstico é melhor realizado pela ressonância, deve ser tratada com pulsoterapia de corticosteróides associada à ciclofosfamida endovenosa 1 g/m² superfície corpórea⁽²¹⁾(b).

A cefaléia é um sintoma muito freqüente e pode ser decorrente de outras causas, independente do lúpus eritematoso sistêmico, e, portanto, a terapêutica específica nestes casos deve ser bem avaliada.

Nos casos com comprometimento neurológico grave, não responsivos à corticoterapia, uso de ciclofosfamida e/ ou da anticoagulação nos casos de trombose, pode-se indicar plasmaferese ou imunoglobulina endovenosa, mas, na literatura, os resultados são controversos⁽¹⁹⁾(d). Outros imunossupressores como a azatioprina e metotrexato não têm mostrado efeito similar ao da ciclofosfamida nestes casos⁽²¹⁾(b).

COMPROMETIMENTO RENAL

Os principais objetivos do tratamento da nefropatia são: controlar a atividade inflamatória e prevenir a evolução para a insuficiência renal crônica. Os parâmetros utilizados para avaliar o envolvimento renal e o monitoramento da terapêutica são⁽²²⁾(d):

Clínico: edema, oliguria e hipertensão arterial, em número significativo de casos pode estar assintomática;

Laboratorial: exame do sedimento urinário, proteinuria de 24 horas, creatinina e albumina séricas, depuração de creatinina, C3 e anti-DNAds;

Biópsia Renal: É desejável sua realização em pacientes com envolvimento renal, caracterizado por: sedimento urinário anormal (hematuria e cilindrúria) e/ou proteimiria maior que 1 g/24h e/ou alteração da função renal, excluindo-se sua indicação na nefropatia crônica terminal. Este procedimento deverá ser realizado em centros de referência, com profissionais experientes e habilitados⁽²³⁾(d).

MEDIDAS GERAIS NA NEFROPATIA

1. Controle rigoroso da hipertensão arterial, estando também indicados os agentes inibidores da angiotensina, tendo em vista seus efeitos antiproteinúricos e renopro-tetores, exceto quando ocorrer disfunção renal aguda⁽²⁴⁾(a);

2. Outras: controle da obesidade e da dislipidemia, interrupção do tabagismo, restrição ao uso de antiinflamatórios não esteróides e outras drogas potencialmente nefrotóxicas⁽²⁵⁾(d).

MEDIDAS MEDICAMENTOSAS

1. Para os pacientes com glomerulonefrite proliferativa, classes III e IV da OMS, o glicocorticóide é a droga de escolha para a doença ativa, na dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia de prednisona, por um período de seis a oito semanas, seguindo-se sua redução progressiva até 0,25 mg/kg/ dia⁽²⁶⁾(c). A pulsoterapia com metilprednisolona está indicada para os casos mais graves, com disfunção renal aguda. A dose recomendada é de 500 a 1.000 mg/dia por três dias consecutivos, por via endovenosa⁽²⁷⁾(b);

2. Nas nefrites proliferativas está indicada a associação de glicocorticóides com agentes imunossupressores citostáticos, particularmente a ciclofosfamida por via oral ou endovenosa, sob a forma de pulsos inicialmente mensais, e posteriormente bimestrais ou trimestrais⁽²⁸⁾(a). Alternativamente, drogas eficazes e menos tóxicas poderão ser indicadas nos casos sem disfunção renal importante tais como: micofenolato de mofetil⁽²⁹⁾(a), esquema seqüencial de dose baixa de ciclofosfamida e azatioprina⁽³⁰⁾(a) e imunoglobulina endovenosa⁽³¹⁾(d). A despeito de algumas controvérsias, até o momento, a ciclofosfamida é considerada a terapia mais efetiva para o tratamento inicial de nefrite lúpica grave, entretanto, como esta não é capaz de controlar todos os casos e em razão de sua toxicidade, novos esquemas terapêuticos devem ser avaliados⁽³²⁾(d). Estudos de meta-análise evidenciaram a superioridade do uso associado de imunossupressores na preservação da função renal e na sobrevida dos pacientes com nefrite lúpica, quando comparado ao uso isolado de glicocorticosteróides⁽³³⁾(a), sem que se comprovasse superioridade de um imunossupressor sobre outro⁽³⁴⁾(a). Mais recentemente, na tentativa de diminuir os efeitos colaterais decorrentes do uso prolongado de ciclofosfamida, um estudo mostrou melhores resultados com uso de azatioprina ou de micofenolato mofetil como drogas de manutenção, após a indução da remissão da nefrite lúpica proliferativa com o esquema clássico de ciclofosfamida intravenosa por seis meses⁽³⁵⁾(a);

3. Nos pacientes com nefrite membranosa, classe V da OMS, o tratamento é controverso. Podem ser utilizados glicocorticóides e/ou agentes imunossupressores, na dependência do quadro de síndrome nefrótica⁽³⁶⁾(d). Entre os imunossupressores podem ser indicados: ciclofosfamida oral⁽³⁷⁾(b), ciclosporina⁽³⁸⁾(c) e azatioprina⁽³⁹⁾(b);

4. Na situação de evolução para a perda cronicamente evolutiva da função renal, com depuração de creatinina menor que 30 ml/min, não estará indicada a terapia imunossupressora, com glicocorticóides ou citostáticos, exceto para o tratamento de manifestações extra-renais;

5. A terapêutica substitutiva renal poderá incluir a utilização de métodos dialíticos e o transplante renal. A indicação deste último procedimento deverá obedecer a prazo não inferior a um ano de remissão da atividade da doença⁽⁴⁰⁾(d).

GRAVIDEZ , ANTICONCEPÇÃO E REPOSIÇÃO HORMONAL

FERTILIDADE E CONCEPÇÃO

A fertilidade no lúpus é normal e a gravidez, embora não contra-indicada, deve ser planejada. Considerar atividade e gravidade da doença e toxicidade das drogas. A gravidez é contra-indicada em casos de nefropatia lúpica em atividade⁽⁴¹⁾(c).

MONITORAMENTO

A gravidez nas pacientes com lúpus eritematoso sistêmico deve ser considerada de alto risco, necessitando acompanhamento multidisciplinar, até o puerpério, devido à possibilidade de reagudização. Na gravidez, podem ocorrer eritemas palmar e facial, artralgias e elevação da VHS, dificultando a caracterização da atividade da doença. A presença do anti-DNAds e/ou elevação dos seus títulos e consumo do complemento podem auxiliar na diferenciação entre atividade de doença e pré-eclâmpsia⁽⁴²⁾(d).

E importante a pesquisa dos anticorpos antifosfolípides, anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B devido à possibilidade da ocorrência da síndrome antifosfolípide⁽⁴³⁾(d) e do lúpus neonatal⁽⁴⁴⁾(d), respectivamente.

COMPLICAÇÕES

Existe uma maior incidência de retardo de crescimento intra-uterino, prematuridade, hipertensão induzida pela gravidez e diabetes⁽⁴⁵⁾(d).

Deve-se estar atento à possibilidade de insuficiência supra-renal na mãe e no feto no pós-parto imediato.

ALEITAMENTO

Doses de glicocorticóides superiores a 20 mg/dia de prednisona podem determinar riscos para a criança, sendo recomendado um intervalo de 4 horas entre a tomada da medicação e a amamentação⁽⁴⁶⁾(C). Quando inevitável o uso de imunossupressores, a opção é a azatioprina em baixas doses⁽⁴⁷⁾(d). O controle da atividade da doença deve ser feito com glicocorticóides (prednisona). Outras drogas que podem ser utilizadas nos casos refratários são: azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosporina e imunoglobulina endovenosa⁽⁴⁸⁾(d).

Na síndrome antifosfolípide com história de perda fetal, está indicado o uso de heparina e aspirina. Recomenda-se o uso de aspirina em baixas doses na presença do anticorpo antifosfolípide, em títulos moderados ou elevados⁽⁴⁹⁾(d).

ANTICONCEPÇÃO E TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL

A anticoncepção pode ser feita com progesterona e métodos de barreira ou com associação de ambos.

A utilização de estrógenos em baixas doses na anticoncepção e na reposição permanece controversa⁽⁵⁰⁾(d). Na síndrome antifosfolípide, seu uso é contra-indicado⁽⁵¹⁾(d).

VACINAÇÃO

As vacinas contra o pneumococo⁽⁵²⁾(a) e influenza⁽⁵³⁾(b) são seguras e têm uma eficácia quase semelhante à da população normal. Entretanto, não devem ser administradas nos períodos de atividade da doença. As vacinas com vírus vivos não devem ser prescritas a pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Não estão determinadas a segurança e a eficácia da vacina contra hepatite B nestes pacientes.

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Trabalho realizado por representantes da Sociedade Brasileira de Reumatologia. Elaboração final: 8 de junho de 2004.

O Projeto Diretrizes, iniciativa conjunta da Associação Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Abr 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2004