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Revista Brasileira de Reumatologia

versão impressa ISSN 0482-5004

Rev. Bras. Reumatol. v.46  supl.1 São Paulo jun. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0482-50042006000700010 

ARTIGO DE REVISÃO REVIEW ARTICLE

 

Artrite reumatóide e doenças cardiovasculares

 

Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease

 

 

Dawton Yukito TorigoeI; Iêda Maria Magalhães LaurindoII

IProfessor instrutor da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
IIProfessora colaboradora da FMUSP, Disciplina de Reumatologia

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A maior prevalência das doenças cardiovasculares, particularmente da doença coronária, está bem estabelecida na artrite reumatóide (AR). Este trabalho, envolvendo uma revisão extensa da literatura, analisa as evidências epidemiológicas apontando as doenças cardiovasculares como a maior causa de mortalidade prematura na AR, os fatores de risco para doença coronária, a relação entre aterosclerose e AR, os mecanismos fisiopatológicos desta associação, incluindo o papel direto e indireto do processo inflamatório sistêmico e as características da doença coronária na AR. Finalmente, é destacada a importância dos cuidados preventivos para este paciente reumatóide com alto risco de eventos cardiovasculares.

Palavras-chave: aterosclerose, artrite reumatóide, doença coronária, doença cardiovascular.


ABSTRACT

The increased prevalence of cardiovascular disease (CVD) in rheumatoid arthrtis (RA) patients is by now largely recognized. The purpose of this extensive literature review is to analyze the epidemiological evidences of CVD, particularly coronary heart disease (CHD), as the leading cause of early death in RA, the presence of coronary risk factors, the relationship between RA and atherosclerosis, the shared physiopathology mechanisms, including the systemic inflammatory process and the peculiarities of CHD in the rheumatoid population. Lastly, given the burden of cardiovascular disease in this population, it is emphasized the importance of preventive care in these high risk patients.

Keywords: atherosclerosis, rheumatoid arthritis, coronary disease, cardiovascular disease.


 

 

INTRODUÇÃO

A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica comum, com uma prevalência mundial de 0,4%(1) a 1,9%(2). No Brasil, os poucos estudos realizados mostram um valor entre 0,2 e 1%(3, 4). A doença evolui com graus variáveis de incapacidade funcional e está associada a taxas de morbidade e mortalidade aumentadas em comparação à população normal. Doenças cardiovasculares (DCV) são as principais responsáveis por estes dados preocupantes(5, 6, 7, 8). Esta associação, DCV e AR, é o tema desta revisão, que procura abranger os aspectos relevantes deste problema tão complexo.

 

MORTALIDADE NA ARTRITE REUMATÓIDE

ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS

O primeiro estudo comparando a mortalidade dos pacientes com AR em relação à população geral foi de Cobb et al(9), no início dos anos 50. Ao acompanhar 583 pacientes por um período médio de 9,6 anos, este trabalho demonstrou que a AR, ao contrário do consenso geral, era uma doença grave, associada a uma menor sobrevida. Neste estudo, houve um aumento de 30% na mortalidade dos pacientes com AR.

A partir de 1970, diversos estudos enfocaram a questão da sobrevida dos pacientes com AR e todos mostraram uma maior taxa de mortalidade (Tabela 1).

 

 

Nesses estudos, o standard mortality ratio (SMR), ou seja, a razão entre a mortalidade observada e a esperada, variou de 1,1 a 3,0, sendo que a média, na análise conjunta de todos os estudos de mortalidade, foi 1,70(29).

A análise dos estudos post mortem mostra que a AR levando ao óbito é incomum. De fato, complicações da AR, como por exemplo, pericardite, vasculite sistêmica ou compressão medular por subluxação atlanto-axial são raramente relatadas em laudos de necropsias(31).

MORTALIDADE CARDIOVASCULAR

Com poucas exceções(28, 32-34), a maioria dos estudos epidemiológicos demonstrou que a mortalidade cardiovascular está aumentada na AR(10, 13- 15, 17, 21, 26, 35, 36) (Tabela 2). A mortalidade nestes pacientes é devida ao infarto agudo do miocárdio (IAM) e à insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Estima-se ser duas vezes maior o risco de ICC e um aumento de 40%-60% no risco para IAM(36, 37, 38) nos pacientes reumatóides, enquanto que a incidência e/ou prevalência do acidente vascular cerebral não está aumentada(39,40).

 

 

A maior freqüência de aterosclerose nos pacientes com AR é confirmada em estudos recentes, nos quais os pacientes foram submetidos à ultra-sonografia de carótidas, exame que avalia a espessura da camada íntima-medial da carótida comum. Estudos indicam que o aumento da espessura da camada íntima-medial é um indicador de aterosclerose generalizada(41, 42) e na AR tem sido observado um aumento da espessura da camada íntima-medial da carótida comum, quando comparado aos pacientes controle(43, 44, 45). O número de indivíduos com placas ateroscleróticas na carótida também é maior no grupo com AR(46).

 

DOENÇA CORONÁRIA NA ARTRITE REUMATÓIDE

FATORES DE RISCO CORONARIANO E ARTRITE REUMATÓIDE

Diversos estudos na população geral identificaram fatores de risco para o desenvolvimento das doenças coronarianas desde os achados iniciais do Framingham Heart Study(47). Estes incluem o tabagismo, diabete melito, hipertensão, dislipidemia, obesidade, sedentarismo, idade e sexo. Dado a associação entre a AR e a aterosclerose, interroga-se qual a relação entre os fatores de risco coronário e a AR.

O tabagismo tem a propriedade de induzir o fator reumatóide(48). Outros estudos mostram que o tabagismo é um fator de risco para o desenvolvimento da AR e, particularmente, uma AR mais erosiva e com mais nódulos reumatóides(49,50). Como a mortalidade cardiovascular na AR é mais prevalente nas formas mais agressivas, ou seja, na artrite mais erosiva, com mais manifestações extra-articulares e com fator reumatóide positivo, pode-se especular se o tabagismo teria uma ação aterogênica exacerbando a AR.

A hipertensão arterial é comum na AR, ocorrendo numa freqüência de 28,1% a 56%(51, 52, 53). Por outro lado, não há evidências que a hipertensão seja mais freqüente que na população geral(54). Contudo, é bem estabelecida a relação entre os antiinflamatórios não hormonais (AINHs) e a hipertensão arterial. Duas meta-análises demonstraram que os AINHs elevam de maneira significativa a pressão arterial(55, 56). Este fato pode ser clinicamente importante uma vez que a elevação de 5-6 mmHg na pressão diastólica aumenta o risco cardiovascular em 15%(57).

Em relação à dislipidemia, os estudos disponíveis são contraditórios quanto aos níveis do colesterol total e da fração LDL na AR(58, 59, 60), havendo uma tendência a níveis mais baixos de colesterol total e LDL(61, 62, 63). Mais consistentes são os resultados a respeito do HDL colesterol, cujos níveis estão reduzidos na AR ativa ou sem tratamento(61, 64, 65). Por outro lado, os antimaláricos, fármacos comumente utilizados no tratamento da AR, diminuem os níveis de colesterol total e do LDL e aumentam o de HDL(66, 67, 68). Outros medicamentos usados na AR possuem efeito inverso, como a ciclosporina e a leflunomida(69,70). Em relação aos corticosteróides e dislipidemia, não há estudos randomizados, sem a utilização associada de outros fármacos. Apesar de que reconhecidamente os corticosteróides aumentem os níveis de colesterol total, LDL e triglicérides e reduzam o nível do HDL(71, 72), outros estudos também não observaram associação entre a dose cumulativa de corticosteróides e ateroclerose na AR(16, 39, 43).

Quanto às medicações introduzidas mais recentemente como os agentes anti-TNF, ainda permanece em aberto a sua capacidade de interferir no perfil lipídico aumentando(73-75) ou reduzindo os níveis de HDL(76, 77). Dados recentes, sugerindo redução do risco de IAM, parecem indicar que estes agentes possam interferir na incidência de doenças coronarianas(78). Entretanto, é importante ressaltar que esta é uma área com um número pequeno de estudos, não sendo possível quaisquer conclusões. É recomendação dos fabricantes evitar o uso destes agentes em pacientes com ICC, pois há relatos de piora clínica e aumento da mortalidade(79).

A maioria dos estudos demonstra que a prevalência do diabete melito não está aumentada na AR(80), observando-se uma freqüência de 1%(81), 2,5%(82), 5%(83) e 16%(84), semelhante a dos grupos controles. Porém, há relatos de resistência à insulina na AR e em outras doenças inflamatórias sistêmicas e esta resistência correlaciona-se com o grau da atividade inflamatória(85, 86).

O sedentarismo e a obesidade podem estar inter-relacionados na AR, pois a limitação funcional imposta pela doença resulta em diminuição da atividade física. Esta, por sua vez, pode contribuir para a obesidade. Nesse sentido, são intrigantes os dados relatados, em 2004(87), demonstrando maior risco de morte por doença cardiovascular (RR=3,34, IC 95% 2.23-4,99) nos pacientes com índices de massa corpórea baixos (IMC<20 kg/m2) quando comparados com indivíduos com IMC normal. Pode-se especular que IMC baixos estejam relacionados a uma doença mais grave, um estado de caquexia relacionado a níveis elvados de TNF.

Quanto ao sexo, alguns estudos demonstraram que as mulheres com AR perdem sua proteção contra a doença arterial coronária. Gonzalez-Juanatey et al(46), por exemplo, observaram que placas ateroscleróticas nas carótidas eram igualmente presentes em homens e mulheres com AR (p= 0,852). Fischer et al(88), em 2004, num estudo caso-controle, analisou 8.688 casos de infarto agudo do miocárdio. Deste total, 208 pacientes tinham o diagnóstico de AR. Comparado ao grupo controle, o odds ratio (OR) dos pacientes com AR do sexo masculino para IAM foi de 1,22 enquanto que nas mulheres com AR o OR foi de 1,72.

A despeito da importância dos fatores de risco tradicionais, outros elementos estão envolvidos na gênese da doença coronária nos pacientes com AR. Isto se torna nítido com o estudo de Del Rincón et al(84), em 2001, no qual foi analisado o risco de eventos isquêmicos cardiovasculares em pacientes com AR com ajuste para os fatores de risco. O risco de eventos, comparados à população geral, foi de 3,91. Após o ajuste para os fatores de risco coronário tradicionais, o risco foi de 3,17. Portanto, a maior incidência de eventos cardiovasculares na AR ocorre, em parte, independentemente dos fatores de risco coronário. Atualmente, considera-se a AR como fator de risco independente para a doença cardiovascular, destacando-se que simplesmente a avaliação dos fatores de risco tradicionais não é suficiente para a avaliação do risco de um evento cardiovascular no paciente reumatóide(89).

 

A INFLAMAÇÃO NA ARTRITE REUMATÓIDE E NA ATEROSCLEROSE

Nos últimos anos, há um crescente interesse no papel dos fenômenos inflamatórios e imunológicos na aterosclerose. Cada vez mais se reconhece a aterosclerose como um processo inflamatório compartilhando mediadores e mecanismos de ativação celular com a AR(7). De fato, a mais precoce das lesões que levam à aterosclerose, a chamada estria lipídica, caracteriza-se pelo infiltrado de macrófagos e linfócitos T(90). Os macrófagos e linfócitos ativados liberam uma variedade de mediadores inflamatórios como as citocinas, moléculas de adesão e metaloproteinases(91). Disto resulta um maior recrutamento de células inflamatórias, migração e proliferação de células endoteliais, agregação plaquetária e liberação de radicais livres. Este processo culmina na formação da placa aterosclerótica, cujo ponto e mecanismo de ruptura guardariam semelhanças com a sinovite reumatóide e a destruição das estruturas articulares(7).

Outras evidências do componente inflamatório na aterosclerose vêm de estudos epidemiológicos demonstrando a relação entre o nível de proteína C reativa e o risco de IAM(92, 93). Da mesma forma, outra proteína de fase aguda, a proteína amilóide A, apresenta a capacidade de predizer eventos coronários agudos(94).

O trabalho de Liuzzo et al(95) ilustra as similaridades entre a AR e a aterosclerose com a demonstração da presença de células T CD4+CD28- no sangue periférico em 65% dos pacientes com angina instável, mas não em pacientes com angina estável. Este subgrupo de células T foi originariamente descrito em pacientes com AR e está associado a uma doença mais agressiva e a manifestações extra-articulares(96).

A trombose, ocorrendo após a ruptura da placa vulnerável e a exposição de superfície trombogênica, é fator crucial na maioria dos eventos agudos como o IAM(97, 98). Em estudos prospectivos, níveis elevados de fibrinogênio, fator de von Willebrand e inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1) estão associados ao maior risco de ocorrência de IAM na população geral(99, 100). Em dois estudos recentes, os pacientes com AR apresentavam níveis significativamente elevados de fibrinogênio(81), PAI 1(82) e do fator de von Willebrand(81, 82).

Disfunção endotelial, caracterizada pela redução da resposta vasodilatora, é um outro fenômeno observado nas fases iniciais das duas doenças e provavelmente mediado por citocinas pró-inflamatórias. Na AR, diferentes estudos comprovaram a disfunção vascular endotelial ao observar a redução da complacência arterial nestes pacientes e também a sua relação com a atividade inflamatória(101, 102).

O processo inflamatório na AR pode, portanto, contribuir tanto para o processo de formação e ruptura da placa aterosclerótica quanto para o componente trombótico dos eventos agudos coronários.

 

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA DA CORONÁRIA NA ARTRITE REUMATÓIDE

A manifestação clínica mais comum nos pacientes com doença arterial coronária é a angina do peito, caracterizada pela presença de dor precordial, opressiva ou em queimação, geralmente relacionada ao esforço físico(103). Na AR, entretanto, algumas evidências apontam para uma maior freqüência de isquemia assintomática. Wislowska et al(104), usando holter de 24 horas, estudou 100 pacientes com AR, excluindo indivíduos com diabete melito, IAM e hipertensão. Do total, 23 pacientes apresentaram depressão do segmento ST maior que 2 mm, com duração de mais de um minuto. Destes 23, 18 pacientes (78%) apresentaram a alteração eletrocardiográfica sem dor precordial. No grupo controle, composto por 100 pacientes com osteoartrite (OA) ou ombro doloroso, a alteração do segmento ST ocorreu em 10 pacientes. Em quatro destes pacientes (40%), as alterações sugestivas de isquemia não foram acompanhadas de dor precordial (p<0,05). Em outro estudo, constatou-se que 20% dos pacientes com AR que apresentaram síndrome coronária aguda não tiveram dor precordial, comparados com nenhum do grupo controle(105). Em um trabalho recente, foi observado que pacientes com AR apresentam maior risco de IAM não reconhecido (OR=2,1; IC 95% 1,1-4,0) e morte súbita (OR= 1,9; IC 95% 1,1-3,6) do que a população geral, mesmo após se considerar a presença de fatores de risco tradicionais. Este risco aumentado já estaria presente mesmo antes do diagnóstico formal da AR(106).

Além das evidências epidemiológicas da maior freqüência de doença coronária, a gravidade do comprometimento coronário parece também ser maior na AR. Em um estudo caso-controle retrospectivo, compararam-se dados angiográficos de 75 pacientes com doença coronária e AR e 130 pacientes com doença coronária sem AR. Os fatores de risco coronário foram semelhantes nos dois grupos. Como resultado, observou-se que os pacientes com AR apresentavam comprometimento de múltiplos vasos com maior freqüência que os pacientes do grupo controle (p=0,006)(107). Solomon et al(39), em 2003, avaliaram a morbidade e a mortalidade cardiovascular em mulheres com AR. Foram analisadas 114.342 mulheres participantes do Nurses Health Study. Deste total, 527 tinham o diagnóstico confirmado de AR. Neste estudo prospectivo, observou-se que, comparadas às mulheres sem AR, as pacientes com AR apresentaram risco relativo de IAM de 2,07, enquanto o risco relativo de IAM fatal foi de 1,82, indicando uma maior letalidade decorrente do IAM na AR. Similarmente, Banks et al(105), em 2001, constataram que os pacientes com AR com síndrome coronária aguda apresentavam maior risco de óbito quando comparados aos pacientes com síndrome coronária aguda sem AR.

 

CONCLUSÕES

A constatação da maior mortalidade cardiovascular dos pacientes com AR, a maior freqüência de isquemia assintomática e a maior letalidade pós-infarto, impõem ao médico a necessidade de uma avaliação atenta do risco cardiovascular destes pacientes.

É sabido que pacientes com alguma doença crônica não raras vezes são tratados de maneira inadequada de uma segunda doença associada(108). Tal situação não é diferente em pacientes com AR que apresentam uma outra doença(109). Portanto, um paciente com AR tem uma menor probabilidade de receber tratamento para a hipertensão, diabete ou terapia de reposição hormonal, por exemplo.

A maioria dos reumatologistas já reconhecem a associação da AR e a doença coronária, entretanto, o sub-tratamento desta condição associada é um risco real. Desta forma, é importante reforçar a adoção de estratégias preventivas como a utilização de antiagregantes plaquetários, estatinas ou beta-bloqueadores e promover junto ao paciente com AR, a maior adesão ao tratamento e ao maior comprometimento com as medidas de redução dos fatores de risco coronário.

 

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Endereço para correspondência:
Dawton Y. Torigoe
Santa Casa de São Paulo, Departamento de Clínica Médica
Rua Dr. Cesário Mota Jr, 112, Santa Cecília
São Paulo, CEP 01277-900, SP, Brasil

Recebido em 01/08/2005. Aprovado, após revisão, em 26/04/06.

 

 

Departamento de Clínica Médica e Serviço de Reumatologia da Santa Casa de Misericódia de São Paulo e da Faculdade e Medicina da Universidade de São Paulo (USP).