Autoanticorpos na artrite reumatoide inicial: coorte Brasília - resultados de uma análise seriada de três anos

Resumos

The diagnostic and prognostic value of the serial measurement of antibodies, such as rheumatoid factor (RF), anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP), and anti-citrullinated vimentin (anti-Sa) antibodies, has not been defined in early rheumatoid arthritis (ERA). OBJECTIVES: To prospectively assess the presence of RF, anti-CCP, and anti-Sa in ERA patients. PATIENTS AND METHODS: Forty ERA (less than 12 months) patients of the Brasília cohort were evaluated and followed up for three years. Both clinical and demographic data were recorded, in addition to the results (ELISA) of RF (IgM, IgG, and IgA), anti-CCP (CCP2, CCP3, and CCP3.1), and anti-Sa at the baseline assessment and after 3, 6, 12, 18, 24 and 36 months of follow-up. The results were compared by use of Student t test and paired t test. RESULTS: The patients' mean age was 45 years, and 90% of them were female. At the time of diagnosis, RF was identified in 50% of the patients (RF IgA, 42%; RF IgG, 30%; and RF IgM, 50%), anti-CCP in 52.5% (no difference between CCP2, CCP3, and CCP3.1), and anti-Sa in 10%. After three years, no difference was observed in RF and anti-CCP prevalence, but anti-Sa increased to 17.5% (P = 0.001). CONCLUSION: Repeated RF and anti-CCP measurement, including different isotypes, during three years of follow-up showed no significant changes. The third generation of anti-CCP assays did not increase the diagnostic value of the second-generation assays.

rheumatoid arthritis; rheumatoid factor; citrulline; vimentin

ARTIGO ORIGINAL

Autoanticorpos na artrite reumatoide inicial - coorte Brasília - resultados de uma análise seriada de três anos

Licia Maria Henrique da Mota^I; Leopoldo Luiz dos Santos Neto^II; Ivânio Alves Pereira^III; Rufus Burlingame^IV; Henri A. Ménard^V; Ieda Maria Magalhães Laurindo^VI

^IProfessora-Colaboradora de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (FM/UnB); Doutora em Ciências Médicas pela FM/UnB

^IIDoutor em Patologia Clínica pela UnB; Professor-Associado de Clínica Médica e do Serviço de Reumatologia do Hospital Universitário de Brasília - HUB-UnB

^IIIDoutor em Reumatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP; Professor da disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC

^IVMD, PhD; Sênior da INOVA Diagnostics, Inc., San Diego, Califórnia, EUA

^VMD, PhD; Diretor da Divisão de Reumatologia, McGill University, Montreal, Quebec, Canadá

^VIMD, PhD; Professora-Colaboradora do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - HC/FMUSP

^{Correspondência para}

RESUMO

O valor diagnóstico e prognóstico da análise seriada dos anticorpos como fator reumatoide (FR), anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) e antivimentina citrulinada (anti-Sa) não está definido nos pacientes com artrite reumatoide inicial (ERA).

OBJETIVOS: Avaliar de forma prospectiva a presença de FR, anti-CCP e anti-Sa em pacientes com ERA.

PACIENTES E MÉTODOS: Quarenta pacientes da coorte Brasília de ERA (menos de 12 meses) foram avaliados e monitorados durante três anos. Os dados clínicos e demográficos foram registrados, além dos resultados (ELISA) para FR (IgM, IgG e IgA), anti-CCP (CCP2, CCP3 e CCP3.1) e anti-Sa na avaliação inicial e aos 3, 6, 12, 18, 24 e 36 meses de acompanhamento. Comparações pelos testes t de Student e t pareado.

RESULTADOS: A idade média foi de 45 anos, 90% dos pacientes do gênero feminino. No momento do diagnóstico, FR foi observado em 50% dos casos (FR IgA 42%, FR IgG 30% e FR IgM 50%), anti-CCP em 52,5% (não houve diferença entre CCP2, CCP3 e CCP3.1) e anti-Sa em 10%. Após três anos, não houve diferença na prevalência de FR e anti-CCP, mas a de anti-Sa aumentou para 17,5% (P = 0,001).

CONCLUSÃO: A análise repetida do FR e anti-CCP, incluindo aqui diferentes isotipos, durante três anos de acompanhamento, não mostrou mudanças significativas. A terceira geração do anti-CCP não aumentou o valor diagnóstico dos testes de segunda geração.

Palavras-chave: artrite reumatoide, fator reumatoide, citrulina, vimentina.

INTRODUÇÃO

A artrite reumatoide (AR) permanece, ainda hoje, como uma doença crônica, com potencial de danos ósseo e cartilaginoso irreversíveis, acarretando altos custos para o indivíduo acometido e para a sociedade.

A generalização do conceito de "AR inicial ou precoce" (ERA) e da existência de uma "janela de oportunidade terapêutica" - período no qual a instituição de terapia adequada para a doença determinaria melhor evolução clínica - firmou a noção de que diagnóstico e tratamento precoces podem modificar o curso da doença.¹

Até o momento, os estudos não definiram o valor da análise seriada dos marcadores sorológicos como o fator reumatoide (FR), anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) e antivimentina citrulinada (anti-Sa) na avaliação seriada de pacientes com diagnóstico de ERA. Estabelecer o comportamento dos marcadores sorológicos ao longo do tempo, individualmente e em conjunto, é de grande importância, pois poderia validar ou não a necessidade da dosagem rotineira (e repetida durante o acompanhamento) desses marcadores.

O objetivo deste trabalho foi avaliar prospectivamente o comportamento dos marcadores sorológicos FR, anti-CCP e anti-Sa durante o acompanhamento prospectivo por três anos de uma coorte de pacientes com ERA (menos de 12 meses de sintomas), a coorte Brasília.

PACIENTES E MÉTODOS

Os dados apresentados fazem parte da coorte Brasília, um estudo prospectivo de coorte incidente em que foram avaliados 40 pacientes consecutivos com o diagnóstico de ERA, acompanhados de forma regular por 36 meses a partir do diagnóstico, realizado na Clínica de Artrite Reumatoide Inicial do Hospital Universitário de Brasília - Brasília, DF, Brasil.

Definiu-se AR inicial como a ocorrência de sintomas articulares compatíveis com a doença (dor e edema articulares de padrão inflamatório, acompanhados ou não de rigidez matinal ou de outras manifestações sugestivas de doença articular inflamatória, segundo avaliação por um observador único), com duração superior a seis semanas e inferior a 12 meses, independente do preenchimento dos critérios classificatórios do American College of Rheumatology (ACR)² - embora, como será apresentado nos resultados, todos os pacientes tenham preenchido os critérios classificatórios do ACR.

A titulação dos marcadores sorológicos foi realizada na avaliação inicial e seriadamente ao longo de 36 meses (avaliações aos 3, 6, 12, 18, 24 e 36 meses).

A pesquisa de FR (IgG, IgM e IgA) foi realizada utilizando os ensaios Quanta Lite^TM FR IgA ELISA, Quanta Lite^TM FR IgG ELISA e Quanta Lite^TM FR IgM ELISA (INOVA Diagnostics, CA, EUA), de acordo com o protocolo do fabricante. Foram considerados pontos de corte de positividade valores superiores a 15 UI/mL (FR IgM e IgA) e 20 UI/mL (FR IgG).

Anti-CCP foi pesquisado utilizando os ensaios Quanta Lite^TM CCP IgG ELISA, Quanta Lite^TM CCP3 IgG ELISA e Quanta Lite^TM CCP3.1 IgG/IgA ELISA (INOVA Diagnostics, CA, EUA), de acordo com o protocolo do fabricante. O soro de cada paciente foi diluído inicialmente a 1:100 em amostra de diluente. Se o resultado de uma amostra fosse superior a 2,5 densidade óptica (OD, do inglês, optical density), ela era retestada com diluições de 1:500 e 1:2.500, e a unidade de valor resultante era multiplicada pelo fator de diluição. Os resultados foram expressos em unidades (U), e foram negativos quando < 20 U, positivos fracos de 20-39 U, positivos moderados de 40-59 U e positivos fortes quando > 60 U, para todos os ensaios.

O ensaio para detecção de anti-Sa foi realizado nas placas originais desenvolvidas pelo McGill University Autoimmune Research Laboratory - ensaio proteína mielina básica (MBP) bovina ELISA.³ Os resultados, calculados e liberados em unidades, foram negativos quando < 20 U, duvidosos de 21-79 U e positivos quando > 80 U.

Durante todo o acompanhamento os pacientes receberam o esquema padrão de tratamento utilizado no serviço, incluindo drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) tradicionais e/ou terapia modificadora da resposta biológica, de acordo com a necessidade, mas sempre conforme uma sequência padronizada.

Para a detecção de diferenças entre duas médias, utilizou-se o teste t de Student ou o teste t pareado para as amostras de distribuição normal, considerando-se os valores de média e desvio-padrão. Para as variáveis não paramétricas, aplicou-se o teste de Wilcoxon ou o de Mann-Whitney, levando-se em conta o valor de mediana e a amplitude interquartil. Considerou-se o nível de significância de 5%.

O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília.

RESULTADOS

Características da população estudada

As características demográficas e clínicas da coorte Brasília foram publicadas anteriormente.⁴

Nesse subgrupo de 40 pacientes acompanhados na coorte Brasília com o diagnóstico de ERA predominaram o gênero feminino (36 pacientes, 90%), o grupo étnico branco (14 pacientes, 35%), e a idade média foi de 45,3 anos (21-71). O período médio de duração dos sintomas articulares no momento do diagnóstico foi de 27 semanas (± 15,6), e 13 pacientes (32,5%) tinham menos de 12 semanas de sintomas ao diagnóstico. A maioria dos pacientes (34, representando 85%) não havia recebido tratamento prévio para AR até o momento da avaliação inicial. Todos os pacientes preencheram os critérios classificatórios do American College of Rheumatology na avaliação inicial. As características gerais estão resumidas na Tabela 1.

Os pacientes da coorte Brasília foram acompanhados em um hospital público, com todas as medicações oferecidas gratuitamente. Não houve perda de seguimento de nenhum paciente nos três anos de duração do estudo.

Autoanticorpos

As características laboratoriais basais da coorte Brasília foram publicadas anteriormente.⁵ As Tabelas 2 e 3 resumem a frequência dos autoanticorpos testados no período basal e ao longo de três anos de acompanhamento da coorte.

Fator reumatoide

Na primeira avaliação, dos 40 pacientes, 21 (52,5%) foram positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR; desse total, 17 pacientes (42,5%) foram positivos para FR IgA, 12 (30%) para FR IgG, e 20 (50%) para FR IgM, respectivamente.

Entre aqueles com sorologia positiva para FR, a média dos títulos de FR IgA na avaliação inicial foi de 70 UI/dL (± 54,81), a de FR IgG foi de 69,1 UI/mL (± 41,09), e a de FR IgM foi de 95 UI/mL (± 73,22).

Dezesseis pacientes (40% do total da amostra e 76,19% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos para mais de um sorotipo. Dez pacientes (25% do total da amostra e 47,61% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos para os três sorotipos de FR. Dois pacientes (5% do total da amostra e 9,52% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos apenas para FR IgA. Nenhum paciente apresentou resultados positivos exclusivamente para FR IgG.

Após três anos de acompanhamento, não houve mudanças significativas no perfil de positividade para o FR entre os 40 pacientes analisados prospectivamente. Vinte indivíduos (50%) continuavam positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR, 15 pacientes (37,5%) foram positivos para FR IgA, 12 (30%) para FR IgG e 17 (42,5%) para FR IgM, respectivamente (P > 0,05 para todos, teste t, em relação à avaliação inicial).

Entre aqueles com sorologia positiva para FR, a média dos títulos de FR IgA na avaliação após três anos de acompanhamento foi de 108,86 UI/dL (± 78,54), a de FR IgG foi de 62,91 UI/mL (± 55,09), e a de FR IgM foi de 114,29 UI/mL (± 67,93). Os títulos de FR IgA e FR IgM foram significativamente mais elevados após três anos de acompanhamento em relação à avaliação basal (P = 0,002 para FR IgA e P = 0,003 para FR IgM, teste t pareado). Não houve mudança significativa em relação aos títulos de FR IgG (P > 0,05, teste t pareado).

Treze pacientes (32,5% do total da amostra e 65% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos para mais de um sorotipo. Onze pacientes (27,5% do total da amostra e 55% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos para os três sorotipos de FR. Três pacientes (7,5% do total da amostra e 15% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos apenas para FR IgA, e quatro pacientes (10% do total da amostra e 20% daqueles positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR) foram positivos apenas para FR IgM e negativos para os demais sorotipos. Nenhum paciente apresentou resultado positivo exclusivamente para FR IgG.

Um indivíduo (2,5% da amostra total e 5% daqueles positivos para pelo menos um sorotipo de FR) foi positivo para FR IgG e IgM, mas negativo para FR IgA, e outro indivíduo foi positivo para FR IgA e IgM e negativo para FR IgG. Nenhum paciente foi positivo para FR IgA e IgG e negativo para IgM.

Em relação às mudanças ocorridas no perfil de positividade para os diferentes sorotipos durante os três anos de acompanhamento, quatro pacientes que eram positivos para FR IgA tornaram-se negativos, enquanto dois que eram negativos positivaram a sorologia. Um indivíduo que era positivo para FR IgG tornou-se negativo, e três que eram negativos apresentaram resultados positivos após três anos de seguimento. Três pacientes que eram positivos para FR IgM tornaram-se negativos, enquanto um que era negativo positivou a sorologia.

Anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP)

Quanto aos anticorpos anti-CCP, na avaliação basal dos 40 pacientes, 21 (52,5% do total) foram positivos para pelo menos uma das técnicas utilizadas na averiguação (CCP2, CCP3 ou CCP3.1). Utilizando-se a técnica ELISA 2 (CCP2), 21 pacientes (52,5% da população total avaliada) foram negativos, quatro (10%) foram positivos fracos e 15 (37,5%) foram positivos fortes. Quando se utilizou a técnica ELISA 3 (CCP3), 19 pacientes (47,5%) foram negativos, dois (5%) foram positivos fracos, três (7,5%) foram positivos moderados e 16 (40%) foram positivos fortes. Pela técnica ELISA 3.1 (CCP 3.1), 19 pacientes (47,5%) foram negativos, dois (5%) foram positivos fracos, dois (5%) foram positivos moderados e 17 (42,5%) foram positivos fortes.

Entre aqueles com sorologia positiva para anti-CCP, a média dos valores obtidos pela técnica CCP2 na avaliação inicial foi de 533 UI/dL (± 1.014,67), por CCP3 foi de 1.065 UI/mL (± 1.769,73) e por CCP3.1 foi de 1.209 UI/mL (± 1.991,28) (P > 0,05).

Os 20 pacientes positivos para anti-CCP o foram por mais de uma técnica, e 18 pacientes (45% do total e 90% daqueles positivos) foram positivos para as três técnicas utilizadas. Dois pacientes (5% do total e 10% dentre os positivos) foram positivos para anti-CCP3 e anti-CCP3.1 e negativos para CCP2 (resultado positivo fraco para CCP3 e CCP3.1). Após três anos de acompanhamento, não houve mudanças significativas no perfil de positividade para o anti-CCP. Vinte e um indivíduos (52,5%) continuavam positivos por pelo menos uma das técnicas utilizadas. Utilizando-se a técnica CCP2, 22 pacientes (55% da população total avaliada) apresentaram resultados negativos, dois (5%) foram positivos fracos, um (2,5%) foi positivo moderado e 15 (37,5%) foram positivos fortes. Quando se utilizou a técnica CCP3, 20 pacientes (50%) foram negativos, um (2,5%) foi positivo fraco, três (7,5%) foram positivos moderados e 16 (40%) foram positivos fortes. Pela técnica CCP3.1, 20 pacientes (50%) foram negativos, um (2,5%) foi positivo fraco, dois (5%) foram positivos moderados e 17 (42,5%) foram positivos fortes.

Entre aqueles com sorologia positiva para anti-CCP, a média dos valores obtidos pela técnica CCP2 na avaliação após três anos foi de 583,72 UI/dL (± 717,68), por CCP3 foi de 1.207,63 UI/mL (± 1.768,31), e por CCP3.1 foi de 1.413,2 UI/mL (± 2.156,69). Não houve diferença significativa em relação aos títulos de anti-CCP pelas três técnicas utilizadas (P > 0,05; teste t pareado).

Os 21 pacientes positivos para anti-CCP o foram por mais de uma técnica, e 17 pacientes (42,5% do total e 80,95% daqueles positivos) foram positivos para as três técnicas utilizadas. Três pacientes (7,5% do total e 14,28% dentre os positivos) foram positivos para anti-CCP3 e anti-CCP3.1 e negativos para CCP2 (resultado positivo fraco para CCP3 e CCP3.1), e um indivíduo (2,5% do total e 4,76% dentre os positivos) foi positivo para CCP2 e CCP3.1 (em baixos títulos) e negativo para CCP3.

Em relação às mudanças ocorridas no perfil de positividade para os diferentes sorotipos durante os três anos de acompanhamento, para a técnica CCP2, um paciente com sorologia negativa tornou-se positivo fraco, dois pacientes positivos (um positivo fraco e um positivo forte) negativaram seus resultados, um indivíduo com resultado positivo fraco passou a positivo moderado, e outro passou a positivo forte. Pela técnica CCP3, dois pacientes com títulos positivos fracos negativaram seus resultados, um indivíduo com resultado positivo fraco e outro positivo moderado passaram a positivo forte, enquanto dois indivíduos com resultado positivo forte passaram a positivo moderado e fraco. Utilizando-se a técnica CCP3.1, um paciente inicialmente negativo tornou-se positivo moderado, dois pacientes (um positivo fraco e um positivo moderado) negativaram seus resultados, um indivíduo com resultado inicialmente positivo fraco tornou-se positivo forte, e outro com sorologia positivo forte na avaliação basal passou a positivo fraco após três anos de acompanhamento.

Antivimentina citrulinada (anti-Sa)

Quanto aos anticorpos anti-Sa, na avaliação basal dos 40 pacientes acompanhados prospectivamente na coorte Brasília, 34 (85%) eram negativos para anti-Sa, dois (5%) apresentaram resultado duvidoso e quatro (10%) foram positivos.

Entre aqueles com sorologia positiva, a média dos títulos obtidos na avaliação basal foi de 209,16 UI/dL (± 206,54).

Após três anos de acompanhamento, 32 indivíduos (80%) eram negativos para anti-Sa, um (2,5%) teve resultado duvidoso e sete (17,5%) eram positivos. A positividade para anti-Sa após três anos foi significantemente superior em relação à avaliação basal (P = 0,01; teste t pareado).

Entre aqueles com sorologia positiva após três anos de acompanhamento, a média dos valores de anti-Sa obtidos foi de 274,14 UI/dL (± 215,57). Não houve diferença significativa em relação à avaliação basal (P > 0,05; teste t pareado).

Em relação às mudanças ocorridas no perfil de positividade para o anti-Sa durante os três anos de acompanhamento, três pacientes com sorologia negativa tornaram-se positivos, um paciente positivo negativou seus resultados, e um indivíduo com sorologia duvidosa passou a positivo.

Todos os pacientes positivos para anti-Sa também o eram para anti-CCP ou FR.

DISCUSSÃO

Este é um importante estudo que demonstra que a pesquisa simultânea e seriada de diversos autoanticorpos e seus diferentes isotipos em artrite inicial não se altera de forma significativa em um seguimento de três anos em uma população com considerável diversidade étnica e com baixos índices de tabagismo.

Na primeira avaliação, cerca de 50% dos pacientes de nossa coorte foram positivos para pelo menos um dos sorotipos de FR, semelhante a outros trabalhos que utilizaram ELISA,^6,7 incluindo os resultados da metanálise de Nishimura et al.⁸

Embora haja controvérsia, tem sido sugerido que tanto FR IgM quanto FR IgA e IgG estão significativamente associados ao diagnóstico de AR.⁹ Em nosso estudo, encontramos FR IgM em cerca de 50%, IgA em 42% e IgG em 30% dos pacientes com diagnóstico de AR e menos de 12 meses de duração de sintomas. Essas taxas são similares às referidas em outros trabalhos, como o de Vittecoq et al.,¹⁰ que descreveram a presença de FR IgM em 51%, FR IgA em 36% e FR IgG em 32% de pacientes com diagnóstico de AR de menos de dois anos de duração. A positividade dos isotipos parece ser variável de acordo com a população estudada.^10,11

O FR IgM é um marcador útil para discriminar pacientes com poliartrite que evoluirão ou não para AR.^10,12-17 Já as propriedades diagnósticas do FR IgA e IgG são questionáveis.^10,17,18 Em nosso estudo, a pesquisa dos sorotipos FR IgA e FR IgG não aumentou a frequência de positividade do FR, e, portanto, não contribui para o diagnóstico de AR.

Após três anos de acompanhamento, a positividade para os três sorotipos pesquisados de FR, bem como seus títulos, manteve-se semelhante aos valores iniciais, o que é condizente com outros trabalhos,^8,19 confirmando o pouco valor da repetição desses testes.

Metade dos pacientes de nossa coorte foram positivos para pelo menos uma das técnicas utilizadas na averiguação (CCP2, CCP3 ou CCP3.1), e a maioria foi positiva forte pelas três técnicas. A porcentagem de positividade para anti-CCP em nosso estudo foi semelhante à relatada por diversos outros estudos envolvendo pacientes com ERA. Em uma revisão sistemática da literatura, a análise combinada de publicações referentes a mais de 2.000 pacientes com artrite indiferenciada inicial mostrou uma prevalência de 23% de anticorpos anti-CCP (ELISA segunda geração). Essa prevalência aumentou para 51% em mais de 1.000 pacientes que preencheram critérios de classificação para AR, após um período médio de acompanhamento de 18 meses.²⁰

Em nossa coorte, a prevalência de anti-CCP foi aproximadamente a mesma (considerando-se CCP positivo por qualquer uma das três técnicas analisadas) do FR, o que foi semelhante a outros estudos publicados sobre o tema.^21,22 Conforme relatado por diversos autores, o CCP2 parece ser tão sensível quanto o FR IgM, e mais específico. Sua vantagem estaria na detecção de anticorpos em aproximadamente 15% dos pacientes com AR que são negativos para FR.^23-31 Já Nishimura et al.,⁸ em sua metanálise de estudos publicados sobre a acurácia de anti-CCP e FR para AR, concluíram que a positividade para o anti-CCP isoladamente é mais específica que a positividade isolada para FR IgM no diagnóstico de AR.

É importante ressaltar, no entanto, que quando testamos isoladamente cada uma das técnicas, a prevalência de anti-CCP foi aproximadamente a mesma pelas três técnicas (40%, aumentando para 50% quando utilizamos as três técnicas conjugadas). Isoladamente, portanto, CCP2, CCP3 e CCP3.1 apresentaram, em nosso estudo, uma prevalência inferior à de FR IgM e similar à de FR IgA, o que difere dos diversos estudos relatados anteriormente.^23-31 A diferença de sensibilidade, especificidade e custo-benefício entre as três técnicas para detecção de anti-CCP é ainda assunto controverso na literatura, e são necessários trabalhos em diferentes populações.³²

Em 2005, uma terceira geração de anti-CCP (CCP3) tornou-se disponível para o diagnóstico laboratorial de AR. Relatou-se que esses ensaios reconheceriam epítopos citrulinados adicionais, que não seriam identificados pelos ensaios de segunda geração (CCP2), com sensibilidade 5% maior que CCP2, mantendo a especificidade.³³ O teste CCP3 foi avaliado por Santiago et al.³⁴ e Wu et al.³⁵ e considerado mais sensível que o CCP2, mantendo a especificidade. Anjos et al.³² relataram em uma população de 70 pacientes com AR do Sul do Brasil que tanto CCP2 quanto CCP3 apresentaram boa performance diagnóstica, em que o CCP3 foi 4,3% mais sensível que o CCP2, mantendo a especificidade. No entanto, outros autores relataram performance diagnóstica muito similar entre os ensaios CCP2 e CCP3.^36,37

O CCP3.1 avaliado em nosso estudo (INOVA) utiliza um conjugado que detecta anticorpos IgA, além dos anticorpos IgG habituais, o que teoricamente melhoraria a sensibilidade do método, já que alguns pacientes com AR apresentam anticorpos IgA contra o CCP3, na ausência de anticorpos IgG.³⁸ Bizzaro et al.,³⁹ no entanto, comparando 11 técnicas laboratoriais diversas para a detecção de CCP, observaram uma discreta diferença de resultados entre CCP2 e CCP3 da INOVA (sensibilidade de 64% e 67%, respectivamente) e nenhuma diferença entre CCP3 e CCP3.1, sugerindo que a combinação de anticorpos IgA e IgG não melhoraria a performance do teste, semelhante ao que foi observado em nossa coorte.

Chibnik et al.⁴⁰ relataram que os títulos de anti-CCP e sua flutuação são importantes na fase pré-desenvolvimento da AR - quanto maiores os títulos, menor o intervalo para o surgimento da doença. Os títulos de anti-CCP aumentaram gradualmente até a abertura dos sintomas típicos de AR, e então se estabilizaram. Rantapää-Dahlqvist et al.⁴¹ já haviam sugerido que os títulos de anti-CCP sofrem um aumento antes do início da doença. Bos et al.,⁴² em sua coorte de 188 pacientes consecutivos com diagnóstico de AR tratados com adalimumabe, estudaram as mudanças relativas nos níveis de anti-CCP e não observaram modificações substanciais entre a positividade do anti-CCP nas avaliações inicial e final, de forma semelhante ao observado em nossa coorte. Como esses autores, nosso dados apontam para a possibilidade de que anticorpos anti-CCP são marcadores de AR qualitativamente estáveis, não associados à atividade da doença.⁴²

Na coorte Brasília, menos de 15% dos pacientes apresentaram anticorpos anti-Sa na avaliação inicial, valor inferior ao relatado por Boire³ - 28% de sua coorte de 165 pacientes com poliartrite inicial - e por Vossenaar et al.⁴³ - 40% de 87 soros de pacientes com AR estabelecida. Entretanto, a porcentagem de positividade para anti-Sa passou de 10% para 18% ao final do seguimento, diferença estatisticamente significante e talvez associada à doença mais estabelecida.

Os títulos médios de anti-Sa encontrados em nossa coorte variaram de 200 a 300 UI/dL, valor semelhante ao encontrado por outros autores,^3,44 embora existam poucas publicações sobre o tema. Variações dos títulos de anti-Sa foram demonstradas nos trabalhos de Innala et al.⁴⁴ e Ménard⁴⁵ de acordo com a atividade da doença e a resposta ao tratamento, enquanto em nossa coorte elas mantiveram-se estáveis ao longo do seguimento de três anos.

CONCLUSÕES

É possível concluir que a pesquisa de diferentes isotipos de FR não aumenta a frequência de positividade do FR em artrite inicial, e, assim, sua pesquisa não contribui para o diagnóstico.

A estabilidade observada do FR ao longo do tempo não justifica solicitações repetidas do FR durante a evolução da ERA. A porcentagem de pacientes que apresentam anti-CCP positivo, bem como seus títulos, manteve-se estável ao longo do tempo, o que também não justifica a solicitação de dosagens seriadas de anti-CCP. Não houve diferença entre as técnicas analisadas para a detecção do anti-CCP (CCP2, CCP3 e CCP3.1), sugerindo que os ensaios de terceira geração não trouxeram contribuição para o diagnóstico e o acompanhamento da ERA. A pesquisa de anti-Sa não foi útil para o diagnóstico da ERA em relação ao FR e ao anti-CCP.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos aos Drs. Francisco Aires Corrêa Lima, Rodrigo Aires Corrêa Lima e Ana Patrícia de Paula, ao Professor Cezar Kozak Simaan, aos Drs. José Antonio Braga da Silva, Hermes Matos Filho, Regina Alice von Kirschheim, Luciana Alves Almeida, Talita Yokoy Souza, Jamille Nascimento Carneiro e Francieli Sousa Rabelo, pelo encaminhamento dos pacientes avaliados, e ao Dr. Paulo Sérgio Mendlovitz, pela realização dos exames radiológicos.

Recebido em 21/01/2011.

Aprovado, após revisão, em 30/08/2011.

O autor RB trabalha para a INOVA Diagnostics, Inc., onde foram realizados os testes sorológicos. RB não teve acesso aos dados clínicos dos pacientes previamente aos resultados dos exames. Os demais autores declaram a inexistência de conflito de interesses. Comitê de Ética: CEP-FM 028/2007.

Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília - HUB-UnB.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Nov 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2011

Histórico

• Recebido
  21 Jan 2011
• Aceito
  30 Ago 2011