Inibição seletiva da ciclo-oxigenase-2: riscos e benefícios

Resumos

The cyclooxygenase (COX) inhibitors are the most common drugs used worldwide. COX corresponds to an evolutionarily conserved class of enzymes and has two main isoforms: COX-1, which is largely associated with physiological functions, and COX-2, which is largely associated with pathological functions. Their subproducts have an important role in inflammation and pain perception. The COX-2 selective inhibition was designed to minimize gastrointestinal complications of non-selective inhibition. However, this exclusive COX-2 inhibition was associated with serious cardiovascular events, for causing an imbalance between prostacyclin and thromboxane production. The objective of this study is to discuss the mechanisms underlying the cardiovascular effects, pointing out the advantages and disadvantages of the selective or nonselective COX inhibitors.

cyclooxygenase 2 inhibitors; cardiovascular diseases; pharmacology

ARTIGO DE REVISÃO

Inibição seletiva da ciclo-oxigenase-2: riscos e benefícios

Reila Tainá Mendes^I; Cassiano Pereira Stanczyk^II; Regina Sordi^III; Michel Fleith Otuki^IV; Fábio André dos Santos^V; Daniel Fernandes^IV

^IMestranda em Odontologia, Universidade Estadual de Ponta Grossa - UEPG

^IIAluno do Curso de Graduação em Odontologia, UEPG

^IIIDoutoranda em Farmacologia, Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC

^IVDoutor em Farmacologia; Professor-Adjunto do Departamento de Ciências Farmacêuticas, UEPG

^VDoutor em Periodontia; Professor-Associado do Departamento de Odontologia, UEPG

^{Correspondência para}

RESUMO

Os anti-inflamatórios inibidores das ciclo-oxigenases (COX) representam a classe de fármacos mais comumente utilizada. A COX corresponde a uma classe de enzimas conservadas evolutivamente e tem duas isoformas principais: a COX-1 e a COX-2. Seus subprodutos têm papel fundamental na inflamação e na percepção da dor. Há uma grande discussão entre a inibição seletiva ou não da COX pelo fato de a mesma, além de participar dos eventos inflamatórios, ter papel fundamental na manutenção da homeostase do organismo. A inibição seletiva da COX-2 surgiu com o intuito de reduzir os efeitos deletérios gastrintestinais de uma inibição não seletiva; em contrapartida, a inibição exclusiva da COX-2 associou-se a sérios eventos cardiovasculares, por causar um desequilíbrio entre a produção de prostaciclina e tromboxano. O objetivo deste trabalho é revisar a literatura a esse respeito, apontando os prós e os contras da inibição seletiva ou não das enzimas ciclo-oxigenases.

Palavras-chave: inibidores de ciclo-oxigenase 2, doenças cardiovasculares, farmacologia.

INTRODUÇÃO

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) representam uma das classes de maior diversidade de fármacos clinicamente disponíveis no Brasil. Isso é reflexo da contínua necessidade de analgesia em uma população mundial com alta prevalência de dor crônica.¹ Em dados recentes, os anti-inflamatórios disponíveis no Brasil totalizam 66 diferentes compostos: 21 anti-inflamatórios esteroidais (glicocorticoides) e 45 AINES. Dos AINES, 42 correspondem aos inibidores não seletivos e três aos inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Além desses 45, há também quatro diferentes associações de compostos.^2,3

Embora a estrutura química desses fármacos seja bastante diversa, eles exercem seus efeitos terapêuticos pela propriedade comum de inibição da COX. Apesar da eficácia terapêutica, o uso dos AINES é limitado devido a seus efeitos colaterais comuns, principalmente pelo surgimento de úlceras gastroduodenais.^4,5 No início da década de 1990, duas isoformas de COX foram claramente identificadas: a COX-1, que parecia ser uma isoforma constitutiva, e a COX-2, uma forma induzida associada à inflamação.

Essa descoberta levou à teoria de que a inibição da COX-1 gera os efeitos gastrintestinais indesejados, enquanto a inibição da COX-2 responde pelos efeitos terapêuticos.⁶ Diante desse novo paradigma, houve um grande esforço tanto da indústria farmacêutica como da Academia pela busca de inibidores seletivos para COX-2. O esforço foi inicialmente premiado em 1999, com a entrada no mercado dos primeiros inibidores seletivos da COX-2, celecoxibe e rofecoxibe. Apesar do entusiasmo gerado inicialmente por esses fármacos, o decorrer da história não mostrou o desfecho esperado, e alguns desses fármacos foram retirados do mercado por gerar complicações cardiovasculares.

Esta revisão teve por objetivo recontar essa história, tentando reconciliar a farmacologia da inibição da enzima COX com os diferentes fenótipos cardiovasculares observados a partir de ensaios clínicos.

SÍNTESE DE PROSTANOIDES

O ácido araquidônico é um ácido graxo essencial obtido a partir da dieta, ou indiretamente, pela conversão do ácido linoleico.⁷ Esse ácido graxo é o precursor de uma larga família de compostos bioativos conhecidos como eicosanoides. Em razão da potência biológica desses compostos, o ácido araquidônico é mantido em níveis muito baixos na célula através de sua esterificação com fosfolipídios de membrana. Dessa forma, a disponibilidade de ácido araquidônico livre é descrita como a etapa limitante na produção de eicosanoides.⁸ O ácido araquidônico é liberado da membrana plasmática por ação da enzima fosfolipase A₂, ativando uma cascata metabólica que inicia pela ação da prostaglandina G/H sintase, comumente chamada COX.

As COX são enzimas altamente conservadas evolutivamente, e existem em duas formas distintas, COX-1 e COX-2, que são codificadas por dois diferentes genes.⁹ Tanto a COX-1 como a COX-2 formam um endoperóxido de prostaglandina instável, a PGH_2, a partir do ácido araquidônico. A PGH₂ é transformada por várias enzimas e também por mecanismos não enzimáticos em tromboxano e nas séries de prostaglandinas D, E, F e I (Figura 1), que são compostos coletivamente conhecidos como prostanoides. A COX é, portanto, responsável pelos dois primeiros passos na síntese de prostanoides, e as etapas posteriores são dependentes de enzimas tecido-específicas.

Os prostanoides são importantes mediadores inflamatórios. Destacam-se as prostaglandinas PGE₂ e a PGI₂, por se apresentarem como potentes agentes vasodilatadores além de potencializarem o aumento de permeabilidade induzido por mediadores como bradicinina e histamina.¹⁰ Além disso, por essa potencialização do efeito da bradicinina e da histamina, essas PGs também estão envolvidas na hiperalgesia.¹¹ Os prostanoides exercem seus efeitos por meio de receptores acoplados a proteína G,¹² ativando diferentes vias de sinalização intracelular.

No início da década de 1970, Flower e Vane¹³ demonstraram que o paracetamol era capaz de inibir a atividade da COX no cérebro com muito mais eficiência que em outros tecidos. Esse trabalho suportou a tese de que há no cérebro uma variante da enzima COX, e que o paracetamol é um inibidor seletivo de tal enzima, identificada em córtex cerebral de cães e chamada de COX-3; trata-se, entretanto, de um splice alternativo da COX-1.¹⁴

Os AINES aliviam a dor, a febre e a inflamação pela inibição da enzima COX.¹⁵ Por sua vez, os AINES são divididos em inibidores tradicionais e inibidores seletivos. Estes últimos inibem seletivamente a COX-2 e surgiram com a finalidade de reduzir os efeitos gastrintestinais dos inibidores tradicionais. Todavia, essa seletividade acarreta um desequilíbrio entre os fatores anti- e pró-trombóticos, com predomínio de tromboxano (TXA₂) em detrimento de prostaciclina (PGI₂), o que desencadeia uma série de complicações cardiovasculares.

INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2: ASCENSÃO E QUEDA

As complicações gastrintestinais são reconhecidas como a principal limitação do uso crônico de AINES. Essas complicações ocorrem principalmente em decorrência da inibição de prostanoides produzidos pela COX-1 e que são responsáveis pela citoproteção epitelial gástrica.^16,17 Assim, a demonstração da existência de uma segunda enzima, que diferente da COX-1 não parecia ser expressa constitutivamente nos tecidos, e cuja expressão era induzida por mediadores inflamatórios, gerou grande entusiasmo.¹⁸

Diante dos novos fatos, sugeriu-se que a COX-2 seria a principal, senão a única, fonte de produção de prostaglandinas durante o processo inflamatório.¹⁸ Enquanto isso, a COX-1, que é constitutivamente expressa em diversos tecidos, foi considerada a principal responsável por funções homeostáticas e a única isoforma envolvida na proteção da mucosa gastroduodenal.¹⁶ Isso levou à hipótese de que a inibição seletiva da COX-2 apresentaria efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos, sem a toxicidade gastrintestinal dos anti-inflamatórios tradicionais. Tal hipótese direcionou a busca e o desenvolvimento de fármacos seletivos para COX-2.¹⁹

Em 1999, menos de uma década após a descoberta da COX-2,²⁰ os primeiros inibidores seletivos da COX-2 (Coxibs), celecoxibe e rofecoxibe, entraram no mercado. Já em 2001 o volume de vendas de rofecoxibe atingiu US$ 2,5 bilhões no mercado de 80 países, graças à vigorosa campanha de marketing.^4,21,22 Lumiracoxibe e etoricoxibe surgiram como a segunda geração dos Coxibs²³ (Tabela 1).^24,25

Apesar do grande e rápido sucesso dos Coxibs, logo se tornou aparente que a inibição seletiva da COX-2 era muito mais complexa que o sugerido pela simplista hipótese inicial. A realização de ensaios clínicos controlados mostrou que os Coxibs aumentam o risco de complicações cardiovasculares,^15,26-28 afetando aproximadamente de 1%-2% de pacientes por ano incluídos em ensaios controlados e randomizados. Esses dados levaram à retirada do rofecoxibe em 2004, seguido pelo valdecoxibe em 2005.²⁹ Estima-se que o rofecoxibe tenha causado quase 28 mil infartos do miocárdio e mortes súbitas nos Estados Unidos entre 1999 e 2003.³⁰ Alguns estudos ainda indicam que, juntos, o rofecoxibe e o celecoxibe tenham causado mais de 26 mil mortes nos cincos primeiros anos de sua liberação no mercado americano.³¹

Desde a retirada do rofecoxibe do mercado pela Merck em 2004, seguiu-se um caloroso debate na imprensa científica e popular sobre a utilização e a segurança dos Coxibs.^29,30,32 Esse caso trouxe à tona a deficiência que pode preceder a aprovação de um fármaco. A aprovação dos três primeiros Coxibs (celecoxibe, refecoxibe e valdecoxibe) baseou-se em estudos clínicos de curta duração e com apenas algumas centenas de voluntários.^33-36 Interessante notar que a possibilidade de riscos cardiovasculares causada por essas drogas já tinha sido antecipada antes mesmo da aprovação dos primeiros representantes da classe.^37,38 Além disso, o aumento de risco cardiovascular com rofecoxibe já foi visível no estudo clínico inicial,³⁹ e ainda assim houve estudos posteriores que expuseram os pacientes a esse risco por tempo prolongado.

Vale salientar, ainda, que apesar de os Coxibs se associarem em menor grau a efeitos adversos sobre o sistema digestório, dados da literatura sugerem que inibidores seletivos da COX-2 não estão desprovidos de tais efeitos. Esses fármacos relacionam-se com a perda da atividade cicatrizante em pacientes que já apresentam úlceras, bem como diminuição da atividade protetora contra a invasão de microrganismos para a corrente sanguínea, como o Helicobacter pylori.⁴⁰ Em estudo observacional, demonstrou-se que pacientes com história prévia de úlceras e complicações gastrintestinais associadas ao uso de anti-inflamatórios tradicionais podem apresentar os mesmos efeitos adversos quando do uso de inibidores seletivos da COX-2.⁴¹ O risco de úlceras gástricas foi reduzido, porém não eliminado.⁴²

Atualmente, no Brasil, apenas o celecoxibe e o etoricoxibe são comercializados, ambos com retenção de receita médica e com clara indicação dos riscos de complicações cardiovasculares.⁴³

BASE BIOLÓGICA PARA COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES

Como descrito inicialmente, os prostanoides são uma família de mediadores lipídicos bioativos produzidos pela COX a partir do ácido araquidônico. A PGI₂, um dos prostanoides mais importantes no controle da homeostasia do sistema cardiovascular, é um potente vasodilatador e, além disso, inibe a agregação plaquetária, a adesão de leucócitos e a proliferação de células de músculo liso vascular. Portanto, a PGI₂ apresenta efeito protetor no processo aterogênico. Os efeitos da PGI₂ contrastam com os efeitos do TXA₂, que causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação vascular (Figura 2).²⁷ Assim, o balanço entre o TXA₂ produzido pelas plaquetas e a PGI₂ produzida pelas células endoteliais é fundamental para a saúde cardiovascular.^44,45

As primeiras evidências da importância do equilíbrio entre TXA₂ e PGI₂ surgiram de estudos com a aspirina. A aspirina inibe a COX-1 de forma irreversível, por meio da acetilação do sítio ativo da enzima. Diferente das células endoteliais que podem sintetizar uma nova enzima COX-1 em poucas horas, a plaqueta é desprovida de núcleo, tornando-se incapaz de repor as enzimas inibidas. Assim, a aspirina inibe permanentemente a metabolização do ácido araquidônico pela COX-1 plaquetária. É importante lembrar ainda que a plaqueta não apresenta COX-2. Dessa forma, doses regulares de aspirina causam inibição cumulativa e quase completa da COX-1 plaquetária, afetando pouco a COX endotelial. Dito de outra forma, a aspirina reduz a formação de TXA₂ pela plaqueta com mínimo efeito na produção de PGI₂ pelas células endoteliais. Esse deslocamento da produção em favor da PGI₂ gera um ambiente antitrombótico, já bem-documentado. A utilização diária de baixas doses de aspirina em pacientes de risco reduz a ocorrência de eventos trombóticos.⁴⁶

De acordo com a hipótese inicial de que a COX-2 não está presente nos tecidos de forma constitutiva, sendo expressa somente durante o desenvolvimento de uma resposta inflamatória, é lógico imaginar que em indivíduos que não apresentam inflamação vascular os inibidores seletivos desta enzima não afetariam o equilíbrio entre TXA₂ e PGI₂.

Entretanto, logo ficou evidente que a COX-2 não era expressa somente durante a inflamação, mas poderia estar presente em vários tecidos durante condições fisiológicas,⁴⁷ inclusive em células vasculares.⁴⁸ Estudos em voluntários saudáveis mostram que os inibidores seletivos da COX-2 reduzem a formação da PGI₂.^37,38 Em conjunto com outros estudos,^49,50 esses dados indicam que 60%-70% da produção da PGI₂ em humanos saudáveis é derivada da COX-2. Assim, a COX-2 seria a isoforma da COX predominante no endotélio vascular, e diretamente relacionada com a produção de prostaciclina na circulação normal. Essa visão é diferente da hipótese inicial, em que a COX-2 seria expressa somente durante a inflamação. Corroborando tal ideia, alguns trabalhos têm mostrado que o estresse de cisalhamento (shear stress), que é constantemente criado pela pressão e pelo movimento do sangue dentro do lúmen vascular, pode gerar a expressão de COX-2 (Figura 3).^51,52 Isso explicaria a ausência de COX-2 em células endoteliais em cultura,⁶ já que essas células não estão expostas a esse estresse mecânico.

Mas apesar das evidências expostas, indicando que a COX-2 possa ser uma enzima expressa constitutivamente nas células endoteliais, esses achados não são uniformes. Inúmeros estudos utilizando imuno-histoquímica têm mostrado que vasos de pessoas saudáveis expressam COX-1, com mínima evidência de COX-2 constitutivamente expressa.^53-55

Mas se por um lado não há evidências consistentes da expressão constitutiva da COX-2 em vasos saudáveis, em lesões ateroscleróticas parece não haver dúvida de que haja uma indução na expressão de COX-2. Interessante notar que a excreção urinária de metabólitos da PGI₂ aumenta em pacientes com síndrome coronária aguda⁵⁶ ou logo após uma intervenção vascular,⁵⁷ o que pode ser interpretado como um mecanismo de defesa vascular para prevenir eventos trombóticos. Corroborando essa ideia, seguidos trabalhos mostraram a expressão de COX-2 em lesões ateroscleróticas.^54,55,58 As plaquetas não expressam COX-2 - então, como previsto, os inibidores de COX-2 não inibem a produção de TXA₂ pelas plaquetas. A conclusão a partir dessas observações é que a inibição da produção de PGI₂ a partir da COX-2 pode gerar um desequilíbrio na relação entre TXA₂ e PGI₂, aumentando assim a probabilidade de um evento trombótico (Figura 4).

RISCOS CARDIOVASCULARES COM AINES TRADICIONAIS

A seletividade para as isoformas da COX pode ser vista como uma contínua variável dentre os fármacos inibidores dessas enzimas;¹⁵ não há seletividade absoluta por uma ou outra isoforma. Até mesmo um inibidor seletivo para COX-2 também inibirá a COX-1 quando em concentrações suficientemente altas.²¹ Além disso, alguns fármacos ditos não seletivos em baixas concentrações, como o diclofenaco, inibem seletivamente a COX-2.²¹ Ainda, apesar de ser classificado como um AINE tradicional, esse fármaco apresenta uma seletividade para a COX-2 semelhante à do celecoxibe.⁵⁹ Portanto, todos os anti-inflamatórios, inibidores seletivos da COX-2 ou não, podem associar-se, ainda que em graus diferentes, a um risco aumentado de eventos adversos cardiovasculares.⁶⁰

O FDA (Food and Drug Administration) chama a atenção para o fato de que tanto os inibidores seletivos quanto os não seletivos podem aumentar o risco de desordens cardiovasculares.⁶¹ Dados epidemiológicos sugerem que tanto os Coxibs como os AINES tradicionais têm potencial para desencadear problemas cardíacos, especialmente quando usados em altas doses e por longo período de tempo. Assim, os riscos (cardiovasculares) e os benefícios (gastrintestinais) dos Coxibs devem ser levados em consideração, e sua indicação deve ser individualizada a cada paciente.²⁸

Em uma metanálise na qual se avaliou o risco de ocorrência de eventos cardiovasculares com o uso crônico de anti-inflamatórios, tanto diclofenaco e ibuprofeno (fármacos tradicionais não seletivos) como etoricoxibe e lumiracoxibe (fármacos seletivos para COX-2) aumentaram a chance de eventos cardiovasculares em mais de 30%. Fizeram parte desse estudo 31 ensaios clínicos randomizados, nos quais se avaliou o risco cardiovascular de sete AINES: ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxibe, rofecoxibe, naproxeno, celecoxibe e lumiracoxibe.⁶⁰

Em relação ao risco para desordens cerebrovasculares, inibidores não seletivos mostraram-se mais deletérios que os seletivos. O ibuprofeno (pertencente à classe dos anti-inflamatórios tradicionais) apresentou chance 3,36 vezes maior para a ocorrência do evento, contra 2,86 do diclofenaco, 2,67 do etoricoxibe e 1,76 do naproxeno.

Para o risco de morte cardiovascular, o etoricoxibe apresentou maior chance para a ocorrência do evento (4,07 vezes mais), seguido do diclofenaco (3,98), do ibuprofeno (2,39), do celecoxibe (2,07), do lumiracoxibe (1,89) e do rofecoxibe (1,58). Tais dados mostram que o risco cardiovascular não se restringe apenas aos anti-inflamatórios seletivos para COX-2.⁶⁰

McGettigan e Henry,⁶² em sua metanálise, concordam com o fato de que há risco cardiovascular com inibidores tradicionais. Os autores mostram, inclusive, que alguns AINES podem ser mais deletérios que os Coxibs. Nesse estudo, o diclofenaco apresentou risco relativo para a ocorrência de eventos cardiovasculares de 1,40 (considerando-se os estudos observacionais), risco este mais elevado que o apresentado pelo celecoxibe, cujo risco foi de 1,01.⁶² Em convergência com esse efeito deletério cardiovascular associado também aos inibidores tradicionais, pacientes com artrite e tratados com diclofenaco apresentaram idênticas taxas de eventos cardiovasculares trombóticos quando comparados a pacientes que receberam etoricoxibe.⁶³

É importante lembrar também que tanto os AINES tradicionais quanto os Coxibs, ainda que em proporções diferentes, aumentam de forma dose-dependente a pressão arterial.^26,64 Esse efeito é consequência de alterações no equilíbrio hidroeletrolítico e na reatividade vascular.⁶⁵ De qualquer forma, o aumento de pressão arterial, independente do risco de trombose, pode contribuir para o aumento do risco de complicações cardiovasculares desses fármacos.

Entretanto, há ainda uma carência de ensaios clínicos controlados, randomizados, de larga escala para vários dos AINES tradicionais, dificultando a obtenção de conclusões contundentes a respeito do risco de complicações cardiovasculares com a utilização desses fármacos.

Não podemos esquecer também que os AINES representam um grupo de compostos químicos bastante heterogêneo; portanto, não surpreende que cada composto individual apresente características distintas com potencial de afetar sua relação riscobenefício, tais como meia-vida, potência e seletividade para COX-2. Todos esses fatores inerentes ao fármaco integram-se com o risco cardiovascular basal para determinar a probabilidade de complicações cardiovasculares no paciente.²¹ Dessa forma, resultados obtidos com um fármaco em particular não podem ser prontamente compartilhados com toda a classe de AINES.

Essa relação dinâmica entre as propriedades farmacológicas de um fármaco com o risco cardiovascular é bem ilustrado pelo diclofenaco. O diclofenaco possui meia-vida curta (1-2 horas) e, portanto, é prescrito em altas doses para produzir a concentração do fármaco considerada necessária para um efeito anti-inflamatório e analgésico efetivo durante todo o intervalo de administração. Como o diclofenaco é um dos mais potentes inibidores de COX e apresenta uma seletividade para COX-2 razoável, inclusive semelhante à do celecoxibe, sua concentração plasmática excede em várias vezes a concentração necessária para inibir apenas a COX-2, inibindo também a COX-1.¹⁹ Com a eliminação do fármaco e a consequente redução da concentração plasmática, a inibição da COX-2 permanece, ao passo que a inibição da COX-1 desaparece.⁶⁶As taxas discordantes da inibição das isoformas da COX in vivo resultam em uma pequena janela de seletividade para COX-2, denominada de janela de risco.¹⁵ Fármacos como ibuprofeno e naproxeno não apresentam essa janela, uma vez que sua inibição da COX-1 excede a da COX-2 durante todo o tempo de intervalo das doses.²¹

O risco cardiovascular de inibidores seletivos da COX-2 ainda não está bem elucidado; portanto, nenhuma predição de risco cardiovascular pode ser baseada nesta seletividade⁶⁰ nem tampouco afirmar que o uso de um inibidor tradicional é seguro no que tange a este efeito adverso.

Sheinberg⁶⁷ critica o fato de haver um controle maior apenas para os inibidores seletivos. É válido lembrar que os riscos gastrintestinais dos anti-inflamatórios não seletivos são tão graves quanto os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos; ambos podem, potencialmente, levar o paciente a óbito. Medidas como reter a receita de Coxibs e vender livremente inibidores não seletivos sugerem erroneamente que estes últimos não apresentam riscos e, ainda, tornam seu uso indiscriminado.⁶⁷

PERSPECTIVAS PARA USO DE INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2

A COX é o alvo mais comum de fármacos e analgésicos anti-inflamatórios.⁶⁸ Na prática clínica, optar por um AINE tradicional ou por um Coxib sempre foi um desafio.⁴² Para casos de dor aguda em pacientes com histórico de complicações gastrintestinais, os Coxibs tornam-se uma excelente opção, uma vez que a utilização desses fármacos por um curto período de tempo não representa risco de complicações cardiovasculares nem gastrintestinais.¹⁵ Como exemplo, nos casos de dismenorreia primária, cirurgias ortopédicas e procedimentos odontológicos, em que a utilização de anti-inflamatórios geralmente não ultrapassa uma semana, os Coxibs podem ser uma opção segura e eficaz para muitos pacientes.

Vale salientar que o risco cardiovascular dos Coxibs (presente quando do uso crônico dos mesmos) não os torna menos indicados que os inibidores não seletivos, uma vez que esses últimos também se associam a eventos cardiovasculares⁶⁰ e que seus riscos gastrintestinais são tão graves quanto os possíveis riscos cardíacos dos Coxibs.⁶⁷

CONCLUSÃO

Tendo em vista o crescente consumo de anti-inflamatórios, é válido salientar que a inibição seletiva da COX-2 surgiu a fim de se eliminarem os efeitos indesejáveis da inibição não seletiva da COX, como os eventos adversos gastrintestinais. Em contrapartida, a redução (e não a eliminação) dos efeitos colaterais gastrintestinais culminou com o aparecimento de eventos cardiovasculares. Considerando-se os prós e os contras de ambas as classes de inibidores da COX, as duas são opções válidas como fármacos anti-inflamatórios. No entanto, deve-se analisar cada caso, bem como a particularidade e a necessidade de cada paciente, almejando a correta indicação de cada classe dos inibidores da COX.

Recebido em 03/10/2011.

Aprovado, após revisão, em 27/06/2012.

Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.

Suporte Financeiro: Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq; Fundação Araucária.

Universidade Estadual de Ponta Grossa - UEPG.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Out 2012
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  03 Out 2011
• Aceito
  27 Jun 2012