Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade a artrite reumatoide e gravidade da doença na Síria

Resumos

INTRODUCTION: Rheumatoid arthritis (RA) is a complex multifactorial chronic disease. The importance of human leukocyte antigen as a major genetic risk factor for RA was studied worldwide. Although it is widely distributed in different Syrian areas, studies of human leukocyte antigen (HLA) alleles' role are absent. OBJECTIVE: The aim of our study was to determine the association of HLA-DRB1 alleles with the susceptibility and severity of RA in Syria. PATIENTS AND METHODS: Eightysix RA patients and 200 healthy controls from Syria were genotyped using polymerase chain reaction with sequencespecific primer (PCR-SSP). Anti-CCP antibodies were measured by ELISA. Rheumatoid factor (RF), C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), and disease activity score 28 (DAS-28) values were obtained from patients' medical records. DAS-28 was used to assess the clinical severity of the patients. RESULTS: The HLA-DRB1*01, *04, and *10 frequencies showed a strong association with the disease susceptibility (OR = 2.29, 95% CI = 1.11-4.75, P = 0.022; OR = 3.16, 95% CI = 2.0 -4.8, P < 0.0001; OR = 2.43, 95% CI = 1.07-5.51, P = 0.029 respectively), while the frequencies of HLA-DRB1*11, and *13 were signifi cantly lower in RA patients than in controls (OR = 0.49, 95% CI = 0.3-0.8, P = 0.004; OR = 0.32, 95% CI = 0.15-0.69, P = 0.002, respectively). The other HLA-DRB1 alleles showed no signifi cant difference. The frequency of anti-CCP antibodies was higher in shared epitope (SE) positive patients compared with SE-negative patients (OR = 5.5, 95% CI = 2-15.1, P = 0.00054). DAS-28 of RA patients didn't show signifi cant difference between the SE negative and the SE positive groups. CONCLUSION: Our results indicate that HLA-DRB1*01, *04, and *10 alleles are related with RA, while HLA-DRB1*11 and *13 protect against RA in the Syrian population.

HLA-DR4 antigen; rheumatoid arthritis; disease susceptibility; Syria

ARTIGO ORIGINAL

Associação do alelo HLA-DRB1 com suscetibilidade a artrite reumatoide e gravidade da doença na Síria

Jamil Mourad^I; Fawza Monem^II

^IBioquímico, Mestre em Diagnóstico Clínico-laboratorial, University of Damascus

^IIProfessor, Faculdade de Farmácia, Universidade de Damasco

^{Correspondência para}

RESUMO

INTRODUÇÃO: A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica multifatorial complexa. A importância do sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) como fator significativo de risco genético para AR foi estudada no mundo. Embora amplamente distribuídos em diferentes áreas na Síria, faltam estudos sobre o papel dos HLA.

OBJETIVO: O objetivo de nosso estudo foi determinar a associação dos alelos HLA-DRB1 com a suscetibilidade a AR e sua gravidade na Síria.

PACIENTES E MÉTODOS: Foram genotipados 86 pacientes com AR e 200 controles normais, usando-se reação em cadeia da polimerase com sequência de primer específico (PCR-SSP). Anticorpos anti-CCP foram determinados por ELISA. Fator reumatoide (FR), proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e o índice de atividade da doença (DAS-28) foram obtidos nos registros médicos e utilizados para avaliar a gravidade clínica dos pacientes.

RESULTADOS: Os alelos HLA-DRB1 *01, *04 e *10 mostraram forte associação com suscetibilidade à doença (OR = 2,29, IC 95% = 1,11-4,75, P = 0,022; OR = 3,16, IC 95% = 2,08-4,8, P < 0,0001; e OR = 2,43, IC 95% = 1,07-5,51, P = 0,029, respectivamente), enquanto a frequência dos alelos HLA-DRB1 *11 e *13 foi significativamente mais baixa nos pacientes com AR do que nos controles (OR = 0,49, IC 95% = 0,3-0,8, P = 0,004; OR = 0,32, IC 95% = 0,15-0,69, P = 0,002, respectivamente). Os outros alelos HLA-DRB1 mostraram diferença significativa. A frequência dos anticorpos anti-CCP foi maior em pacientes epítopo compartilhado (EC) positivos do que em pacientes EC-negativos (OR = 5,5, IC 95% = 2-15,1, P = 0,00054). O índice DAS-28 de pacientes com AR não mostrou diferença significativa entre os grupos EC-negativo e EC-positivo.

CONCLUSÃO: Nossos resultados indicam que os alelos HLA-DRB1 *01, *04 e *10 estão relacionados com AR, enquanto os alelos HLA-DRB1 *11 e *13 protegem a população síria contra a AR.

Palavras-chave: antígeno HLA-DR4, artrite reumatoide, suscetibilidade a doenças, Síria.

INTRODUÇÃO

Artrite reumatoide (AR) é uma complexa doença imunomediada, de etiologia desconhecida e prevalência estimada em 1%.¹ Caracteriza-se por inflamação crônica, sinovite, dor e destruição progressiva tanto da cartilagem articular quanto do osso, levando à incapacidade funcional.² Mulheres têm duas a três vezes mais chance de desenvolver a doença do que homens. A AR costuma aparecer a partir dos 50 anos, embora possa ocorrer em qualquer idade.³ Fatores de risco genéticos e ambientais desempenham papel importante na patogênese da doença.^1,4 Estima-se a probabilidade de herança da AR em torno de 60%.^4,5

O antígeno leucocitário humano (HLA) é o fator de risco genético mais importante para AR, responsável por 30%^1,5 a 50% da suscetibilidade genética global para a AR.⁶ A hipótese do epítopo compartilhado (EC) descreve a relação entre o HLA-DRB1 e a AR.^7,8 Os alelos HLA-DRB1 que codificam o EC (DRB1*01, *04, *10 e *14) estão associados à gravidade da AR, tendo sido mais recentemente relacionados à produção dos autoanticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).^5,6 Por outro lado, os genótipos negativos para o EC (principalmente DRB1*11 e *13) conferem proteção contra suscetibilidade à AR.^6,9

A principal relação de certos alelos HLA com AR não é constante em todas as populações humanas, nem em diferentes áreas geográficas, nem em diferentes grupos étnicos.¹ A despeito da ampla distribuição da AR na Síria, faltam estudos sobre o HLA-DRB1. Assim, este estudo teve por objetivo determinar a associação dos alelos HLA-DRB1 com a suscetibilidade à doença e sua gravidade na Síria.

PACIENTES E MÉTODOS

Este estudo foi desenhado como caso-controle. Amostras de sangue foram coletadas de 86 pacientes (idade média, 41,41 ± 10,57 anos; 69 mulheres, 17 homens) admitidos no Departamento de Reumatologia, de Ibn Nafis Hospital, Almowasat e Al-Assad Hospitals, da Universidade de Damasco, entre janeiro de 2010 e setembro de 2011. Todos os pacientes preencheram os critérios do American College of Rheumatology (ACR) para diagnóstico de AR.¹⁰ O grupo - controle foi composto por 200 voluntários saudáveis e não aparentados (idade média, 40,21 ± 10,11 anos; 160 mulheres e 40 homens) pareados por idade, sexo e etnia. Todos os pacientes e controles assinaram o termo de consentimento livre e informado. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Damasco.

A detecção de anticorpos IgG anti-CCP foi realizada através de kit ELISA de segunda geração (Euroimmun, Lübeck, Alemanha). Valores > 5 UR/mL foram considerados positivos para os anticorpos anti-CCP. Os valores de fator reumatoide (FR), proteína C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e o escore 28 de atividade da doença (DAS-28) foram obtidos nos prontuários dos pacientes. O DAS-28 foi usado para avaliar a gravidade clínica dos pacientes.¹¹ O DNA genômico dos pacientes com AR (n = 86) e dos controles (n = 200) foi isolado de alíquotas de 300 µL de sangue venoso periférico anticoagulado, usando-se o High Pure PCR Template Preparation Kit (Roche, Mannheim, Alemanha). A genotipagem do HLA-DRB1 foi realizada por reação em cadeia da polimerase com sequência de primer específico (PCR-SSP), usando-se Micro SSPT Generic HLA Class II (DRB) (One Lambda Inc., CA, EUA).

A razão de chance (OR) e o intervalo de confiança a 95% (IC 95%) foram calculados para estimar as forças das associações. Os testes do qui-quadrado e t de Student foram usados na análise estatística. O nível de significância adotado foi P < 0,05.

RESULTADOS

Os dados demográficos e achados clínicos dos 86 pacientes diagnosticados com AR, de acordo com os critérios da ACR modificados, estão na Tabela 1. As frequências dos alelos HLA-DRB1 dos pacientes com AR e dos controles são apresentadas na Tabela 2. Nos pacientes com AR, as frequências dos alelos HLA-DRB1 *01, *04 e *10 foram mais altas do que nos controles (OR = 2,29, IC 95% = 1,11-4,75, P = 0,022; OR = 3,16, IC 95% = 2,08-4,8, P < 0,0001; e OR = 2,43, IC 95% = 1,07-5,51, P = 0,029, respectivamente). Por outro lado, os alelos DRB1 *11 e *13 foram mais frequentes nos controles (OR = 0,49, IC 95% = 0,3-0,8, P = 0,004; OR = 0,32, IC 95% = 0,15-0,69, P = 0,002, respectivamente). As diferenças das frequências dos alelos DRB1*03, *07, *08, *09, *12, *14, *15 e *16 não foram estatisticamente significativas (IC 95% do *16 sobreposto a 1). Em comparação aos controles, as frequências dos alelos EC-positivos (a soma de DRB1*01, *04, *10, *14) foram mais elevadas nos pacientes com AR (OR = 3,41, IC 95% = 2,35-4,95, P < 0,0001).

O anticorpo anti-CCP esteve presente em 60,46%, e o FR, em 63,95% dos pacientes com AR. As frequências de anticorpos anti-CCP e FR foram mais elevadas em pacientes EC-positivos do que naqueles EC-negativos (OR = 5,5, IC 95% = 2-15,1, P < 0,001; OR = 5,45, IC 95% = 2-14,87, P < 0,001, respectivamente) (Tabela 3).

Não houve diferença significativa quanto à gravidade da doença, representada pelos valores de DAS-28, entre pacientes com AR EC-negativos e EC-positivos (Figura 1).

DISCUSSÃO

Diferentes estudos investigaram a distribuição biogeográfica dos alelos RA-DRB1 em várias etnias e raças por todo o mundo.^1,5,12 Há relatos da associação entre alelo HLA-DRB1*04 e AR em muitas populações.^13-25 O alelo DRB1*04 foi frequente em pacientes com AR no Marrocos²⁶ e em Zahedan, sudeste do Irã,²⁷ mas, surpreendentemente, sem significância. Por outro lado, populações peruanas²⁸ e méxico-americanas²⁹ não apresentaram correlação significativa entre HLA-DRB1*04 e suscetibilidade à AR. Outros alelos foram associados com tendência à AR, como se seguem: DRB*01 em brasileiros,³⁰ mexicanos,³¹ espanhóis,¹⁴ italianos,²⁰ franceses,²⁴ turcos,^25,32 finlandeses¹⁷ e japoneses;³³ DRB1*09 em turcos,²⁵ malaios³⁴ e coreanos;³⁵ DRB1*10 em brasileiros,³⁰ iranianos,²⁷ sauditas,¹⁶ taiwaneses,³⁶ asiáticos³⁷ e afro-americanos;²² e DRB1*14 em peruanos,²⁸ equatorianos³⁸ e méxico-americanos.²⁹ Houve raros relatos da associação de AR com HLA-DRB1*08 em sauditas¹⁶ e com HLA-DRB1*15 em japoneses.³³ À semelhança das populações vizinhas (Oriente Médio e Mediterrâneo), nossos resultados mostraram que a suscetibilidade à AR está predominantemente associada aos alelos DRB1*01, *04 e *10. Embora de maneira não significativa, os alelos DRB1*09, *14 e *16 foram mais frequentes em pacientes com AR do que em controles.

O efeito protetor de certos alelos HLA-DRB1 contra AR foi relatado em várias revisões^5,12,39,40 e mostrado em diferentes populações. As seguintes relações de proteção contra AR foram relatadas: alelo HLA-DRB1*03 em iranianos²⁷ e asiáticos;¹⁹ DRB1*06 em sauditas;¹⁶ DRB1*07 em eslovacos,²³ finlandeses¹⁷ e tunisianos;¹³ DRB1*08 em méxico-americanos;²⁹ DRB1*11 em peruanos²⁸ e afro-americanos;²² e DRB1*13 em turcos,^25,32 finlandeses,¹⁷ asiáticos¹⁹ e eslovacos.²³ Neste estudo, os alelos HLA-DRB1*11 e *13 associaram-se negativamente com AR, refletindo provável efeito protetor na população síria estudada.

A relação entre os ECs e a gravidade da AR ainda não foi esclarecida.⁴¹ Há relatos de que o alelo DRB1*0401 aumente a gravidade da AR no norte da Europa,⁴² na Holanda,⁴³ no norte da Itália⁴⁴ e em caucasianos,^45,46 enquanto o alelo DRB1*0405 é específico da Coreia do Sul.⁴⁷ Por outro lado, nosso estudo mostrou não haver correlação significativa da gravidade da doença, avaliada pelo DAS-28, com pacientes EC-positivos e EC-negativos. Tais resultados concordam com estudos conduzidos na Turquia³² e na Grécia.⁴⁸ Nosso estudo confirmou o relato anterior de relação entre alelos EC-positivos e a produção de anti-CCP e soropositividade para FR.^5,6,30,43 No entanto, os resultados deste estudo podem não refletir a relação entre os alelos HLA-DRB1 e a gravidade da doença devido ao número limitado de pacientes.

Nosso estudo foi limitado pela impossibilidade de realizar subtipagem de 4 dígitos de todos os alelos DRB1. Entretanto, encontrou-se relação significativa entre os principais alelos contendo EC (a soma de DRB1*01, *04, *10 e *14) em pacientes com AR (OR = 3,41, IC 95% = 2,35-4,95, P < 0,0001).

Concluindo, identificou-se uma relação dos alelos HLA-DRB1*01, *04 e *10 com AR, tendo os alelos HLA-DRB1*11 e *13 sido identificados como protetores na população síria estudada. Não se observou significância entre os alelos com ECs e gravidade da AR.

Recebido em 08/12/2011.

Aprovado, após revisão, em 13/12/2012.

Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.

Departamento de Bioquímica e Microbiologia, Faculdade de Farmácia, Universidade de Damasco.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Abr 2013
• Data do Fascículo
  Fev 2013

Histórico

• Recebido
  08 Dez 2011
• Aceito
  13 Dez 2012