Efeitos do exercício físico sobre os níveis séricos de serotonina e seu metabólito na fibromialgia: um estudo piloto randomizado

Resumos

To evaluate the effects of aerobic training and stretching on serum levels of serotonin (5HT) and its main metabolite 5-hydroxindolacetic acid (5HIAA). Twenty-two women with FM were randomized into one of two exercise modalities (aerobic walking exercise or stretching exercise) to be accomplished three times a week for 20 weeks. The serum levels of 5HT and 5HIAA were evaluated before and after the exercise program by high performance liquid chromatography (HPLC) with colorimetric detection. Within group analysis (pre-post) showed that serum levels of both 5HT and 5HIAA changed signifi cantly in the aerobic group during the 20-week course of therapy (5HT: P = 0,03; 5HIAA: P = 0,003). In the stretching group, however, no statistically signifi cant change was observed (5HT: P=0,491; 5HIAA: P=0,549). Between group statistical comparisons of laboratory measures disclosed that aerobic training was superior to stretching in that it signifi - cantly increased the levels of 5HIAA (F test = 6.61; P = 0.01), but the average difference between groups on the levels of 5HT did not meet signifi cance criteria (F test = 3.42; P = 0.08). Aerobic training increases the 5HIAA and 5HT levels and it could explain why aerobic exercise can improve symptoms in fi bromyalgia syndrome patient more than stretching exercise

Fibromyalgia; Exercise; Serotonin; 5HIAA; 5HT

COMUNICAÇÃO BREVE

Efeitos do exercício físico sobre os níveis séricos de serotonina e seu metabólito na fibromialgia: um estudo piloto randomizado

Valéria Valim^I,*; Jamil Natour^II; Yangming Xiao^III; Abraão Ferraz Alves Pereira^IV; Beatriz Baptista da Cunha Lopes^II; Daniel Feldman Pollak^II; Eliana Zandonade^V; Irwin Jon Russell^III

^IDepartamento de Reumatologia, Universidade Federal do Espírito Santo (UFES), Vitória, ES, Brasil

^IIUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brasil

^IIIUniversity of Texas Health Science Center at San Antonio, Texas, EUA

^IVDepartamento de Dermatologia, UFES, Vitória, ES, Brasil

^VDepartamento de Estatística, UFES, Vitória, ES, Brasil

RESUMO

Avaliar os efeitos do treinamento aeróbico e do alongamento sobre os níveis séricos de serotonina (5-HT) e seu principal metabólito ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).

Foram randomizadas 22 mulheres com fibromialgia (FM) em uma de duas modalidades de exercício (exercício aeróbico de caminhada ou exercício de alongamento) a serem realizadas três vezes por semana, por 20 semanas. Os níveis séricos de 5-HT e 5-HIAA foram avaliados antes e após o programa de exercícios por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção colorimétrica.

A análise de grupo (pré-pós) mostrou que os níveis séricos de 5-HT e 5-HIAA mudaram significativamente no grupo aeróbico durante o período de 20 semanas de terapia (5-HT: p = 0,03; 5-HIAA: p = 0,003). No grupo alongamento, contudo, não foi observada qualquer alteração estatisticamente significativa (5-HT: p = 0,491; 5-HIAA: p = 0,549). Comparações estatísticas das medidas de laboratório entre os grupos constataram que o treinamento aeróbico foi superior ao alongamento, aumentando significativamente os níveis de 5-HIAA (teste F - 6,61; p = 0,01); porém, a diferença média entre os grupos a respeito dos níveis de 5-HT não atendeu aos critérios de relevância (teste F = 3,42; p = 0,08).

O treinamento aeróbico aumenta os níveis de 5-HIAA e 5-HT e poderia explicar porque o exercício aeróbico pode melhorar os sintomas de pacientes com síndrome de fibromialgia mais que o exercício de alongamento.

Palavras-chave: Fibromialgia; Exercício; Serotonina; 5HIAA; 5HT

O exercício físico é uma intervenção de baixo custo, segura e eficiente para o tratamento da síndrome de fibromialgia (FM). Há evidências de sua eficácia não apenas na redução da dor e no número de pontos dolorosos, mas também na melhora da qualidade de vida, humor e outros aspectos psicológicos.^1,2

Acredita-se que todos os tipos de exercícios físicos sejam benéficos, porém uma maior evidência sustenta os benefícios do treinamento aeróbico.^2,3 Apesar de ter sido estabelecido, nas últimas duas décadas, que o exercício é fundamental para o tratamento da FM, os mecanismos envolvidos continuam desconhecidos.

Com base em estudos com animais, com humanos saudáveis e em uma variedade de doenças humanas, afigura-se que o exercício atua em várias áreas de modulação da dor e, portanto, pode influenciar vários mecanismos fisiopatológicos. Por exemplo, sabe-se que o exercício aeróbico aumenta os níveis periféricos de beta-endorfinas,^4,5 influencia o sistema serotoninérgico,⁶ aumenta a atividade simpática,⁷melhora o sono⁸e promove um sentimento de bem-estar psicológico.^9,10

Ensaios clínicos publicados demonstraram que o condicionamento aeróbico é superior ao alongamento como uma intervenção para melhorar a dor causada pela fibromialgia, a capacidade funcional e a qualidade de vida.^1-3 Também foi observado que o condicionamento aeróbico se mostrou eficiente na melhora de aspectos emocionais da doença, ao passo que o alongamento aparentemente não ofereceu benefício clínico.¹ Uma hipótese para explicar esses resultados postula que o exercício aeróbico pode aumentar a disponibilidade de aminas biogênicas, como serotonina e noradrenalina, para melhorar ansiedade/depressão por meio de seus efeitos sobre os mecanismos neuroendocrinológicos.^1,11

O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do treinamento aeróbico e do alongamento sobre os níveis séricos de serotonina (5-HT) e seu principal metabólito ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).

Foram selecionadas 22 mulheres sedentárias, sequencialmente, por ordem de chegada, encaminhadas pelo ambulatório de reumatologia da Universidade Federal de São Paulo. Elas tinham entre 18 e 60 anos de idade e atendiam aos critérios de classificação de 1990 do Colégio Americano de Reumatologia (ACR1990).

Todas foram randomizadas em uma de duas modalidades de exercício (exercício aeróbico de caminhada ou exercício de alongamento) a ser realizada três vezes por semana, por 20 semanas. A razão de randomização foi de dois pacientes para o grupo exercício aeróbico de cada pessoa para o grupo de controle (2:1). Foram excluídas as pacientes com doenças cardiorrespiratórias que limitavam sua atividade física, doenças neurológicas, índice de massa corporal > 35, hipotireoidismo ou qualquer doença reumática. Todas as pacientes foram recém-diagnosticadas e nunca foram submetidas a qualquer tratamento anterior de seus sintomas da FM. Apenas acetaminofeno foi permitido como medicamento de alívio durante o estudo. O projeto de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade. Todas as possíveis participantes do estudo receberam informações por escrito sobre cada aspecto do estudo e nenhuma atividade do estudo foi praticada antes da obtenção do consentimento informado.

Os indivíduos do estudo foram avaliados por um investigador-cego no início e no término de 20 semanas (final do programa de exercícios). Os benefícios clínicos e a melhora de seu condicionamento com o grupo de intervenção ativa foram publicados anteriormente.¹ Amostras de sangue foram coletadas de uma veia do braço antes do exercício, no início e no final do estudo. Os soros foram armazenados a -70ºC até serem analisados. Os tubos contendo as amostras de soro foram codificados por número para cegar o pessoal do laboratório com relação ao grupo de tratamento e à sequência da coleta de amostras. Foram feitas medições analíticas da 5-HT e 5-HIAA por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), com detecção colorimétrica.

O programa utilizado para análise foi o Pacote Estatístico para as Ciências Sociais (Statistical Package for Social Sciences - SPSS), versão 12.0. Foram utilizados o teste t de Student e o teste T pareado para comparar as concentrações médias dos metabólitos (5-HT e 5-HIAA) de cada grupo (aeróbico e alongamento), antes e após a intervenção. Foi realizada a análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) para comparar os níveis de metabólitos em ambos os grupos. As diferenças médias foram consideradas estatisticamente significativas quando p < 0,05.

A tabela 1 mostra que 14 das 22 mulheres participantes do estudo foram randomizadas para o grupo exercício aeróbico, e oito para o grupo alongamento. Não houve diferença significativa nos dados demográficos entre os grupos de estudo de base ao considerar idade, índice de massa corporal, escala visual analógica (EVA) de dor e qualidade de vida.

Todas as 22 mulheres participantes do estudo concluíram o programa de 20 semanas, porém duas pacientes do grupo alongamento foram excluídas pela coleta suficiente do soro para realizar as análises da CLAE.

Na linha de base, não houve diferença estatisticamente significativa nos valores entre os grupos para 5-HT (p = 0,71); porém, os valores iniciais do 5-HIAA foram significativamente maiores no grupo exercício de alongamento (p = 0,009, tabela 1).

A análise de grupo (pré-pós) mostrou que os níveis séricos de 5-HT e 5-HIAA mudaram significativamente no grupo aeróbico durante o período de 20 semanas de terapia (tabela 1). No grupo alongamento, contudo, não foi observada alteração estatisticamente significativa (tabela 1).

As comparações estatísticas das medidas de laboratório entre os grupos constataram que o treinamento aeróbico foi superior ao alongamento, aumentando significativamente os níveis de 5-HIAA (teste F - 6,61; P = 0,01); porém, a diferença média entre os grupos a respeito dos níveis de 5-HT não atendeu aos critérios de relevância (teste F = 3,42; p = 0,08). Apesar da diferença inicial nos valores de 5-HIAA, o teste ANOVA mostrou uma relevância ao considerar a alteração pré-pós entre os grupos.

Apesar de o exercício físico ser amplamente conhecido como indispensável para o tratamento de FM, há muito poucos estudos que exploram os mecanismos responsáveis pelos benefícios atingidos. Em indivíduos saudáveis, sabe-se que a atividade física aeróbica é capaz de aumentar os níveis periféricos de ß-endorfinas,⁴ promovendo uma redução da atividade simpática,⁷ aumentando o sono⁷ e facilitando a estabilidade psicológica.^8,9 Com relação ao sistema de monoamina-serotoninérgico, o exercício físico pode aumentar a sensibilidade de certos tipos de receptores de 5-HT,¹²e também consegue aumentar os níveis centrais^6,13e séricos de 5-HT. Acredita-se que o exercício de corrida pode elevar os níveis de 5-HT no sistema nervoso central por meio de lipólise e, posteriormente, liberar ácidos graxos livres, deslocando triptofano da albumina sérica, resultando em maior disponibilidade de triptofano livre para síntese de 5-HT.¹³ Além disso, o exercício físico aumenta o volume total de plaquetas e a concentração de 5-HT nas plaquetas, resultando no aumento dos níveis sanguíneos totais de 5-HT.

Sabe-se que os níveis séricos de 5-HT caem em decorrência da FM,¹⁴ e que baixos níveis de 5-HT resultam em vários aspectos de fisiopatologia da FM, incluindo desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise e disfunção autonômica, que levam à hiperatividade simpática e contribuem para distúrbios do sono, ansiedade, fenômeno de Raynaud e sintomas de secura.^15,16 A eficácia de agentes farmacológicos disponíveis que aumentam os níveis de serotonina no FM sustenta o conceito de que esse neurotransmissor é importante para a patogênese da FM.¹⁷

Um dos mecanismos que contribuem para a alodínia crônica generalizada na FM é o aumento da pronocicepção e redução da inibição descendente ou antinocicepção.^18,19 A serotonina é um dos neuroquímicos envolvidos na antinocicepção e, como é reduzido em pacientes com FM, contribui para a alodinia crônica.^14,19

Os efeitos do exercício físico sobre os níveis de 5-HT em pessoas com FM não foram estudados anteriormente. Contudo, em pacientes com dor lombar crônica, foi demosntrado que os exercícios de estabilização da coluna vertebral produzem um aumento nos níveis séricos de 5-HT, o que pode ajudar a explicar os resultados positivos desse tipo de exercício no tratamento da lombalgia crônica.²⁰

Esses resultados mostraram que alterações estatisticamente significativas nos níveis séricos de 5-HT e 5-HIAA, que ocorreram durante o estudo, podem ser atribuídas a exercício aeróbico, porém não a exercício de alongamento. O treinamento aeróbico foi superior ao alongamento em sua capacidade de aumentar os níveis de 5-HIAA. O condicionamento aeróbico, porém não o alongamento, também mostrou aumento nos aspectos emocionais e psicológicos da doença. Nos mesmos indivíduos do estudo, a dor resultante da fibromialgia foi mais responsiva à atividade aeróbica que ao alongamento.¹ Portanto, afigura-se que o sistema serotoninérgico pode ser um importante modulador dos mecanismos neuroendocrinológicos, por meio do qual o exercício aeróbico pode melhorar a dor, ansiedade e depressão na FM.

Deve-se enfatizar, contudo, que alongamento não pode ser considerado uma intervenção placebo, pois nossos resultados mostraram que o exercício de alongamento não teve qualquer impacto sobre a dor resultante da fibromialgia.¹ Existe a possibilidade de o exercício de alongamento ter benefícios mecânicos por meio de seus efeitos sobre comorbidades, como síndrome de dor miofascial, que pode coexistir com a fibromialgia em um número substancial de pacientes.²¹ Até mesmo um exercício de alongamento leve pode mobilizar o tecido fascial,^22,23 que pode revelar-se mais importante que o percebido atualmente. Serão necessários estudos adicionais para testar essas hipóteses.

Quando o treinamento aeróbico foi contrastado estatisticamente com alongamento, o treinamento aeróbico foi superior no que diz respeito ao aumento nos níveis séricos de 5-HIAA, porém não atenderam aos critérios de diferença estatística para níveis séricos de 5-HT. Existe a possibilidade de que uma amostra maior mostrasse relevância. Os níveis séricos de aminas biogênicas podem variar com jejum, ingestão de alimentos, medicamentos, ingestão de álcool, uso de drogas ilegais, hormônios e várias condições de estresse.²⁴ Além disso, os níveis séricos de 5-HT são regulados fisiologicamente, de forma que um aumento na produção de 5-HT pode ser expresso como um aumento na concentração de seu metabólito estável.

Este é um estudo piloto, limitado principalmente pelo tamanho pequeno da amostra. Apesar da randomização dos pacientes incluídos nesta análise, o tamanho pequeno da amostra pode explicar a diferença significativa no 5-HIAA entre pacientes antes do treinamento físico. Além disso, o nível de atividade de lazer dos indivíduos do estudo não foi avaliado e pode ter influenciado os resultados. As análises séricas foram realizadas quatro anos após a coleta do sangue e, apesar do armazenamento frio/escuro, a estabilidade da amostra pode ser um viés. Sabe-se, contudo, que ambos 5-HT e 5-HIAA permanecem estáveis, caso sejam mantidos congelados e protegidos da luz.²⁵

São necessários outros estudos para entender completamente o impacto do exercício físico sobre os níveis centrais e séricos de outros mediadores químicos, a funcionalidade do sistema nervoso autônomo, a produção neuroendócrina do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [HHA] e a massa cinzenta do cérebro.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Recebido em 12 de abril de 2012

Aceito em 19 de fevereiro de 2013

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jan 2014
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  12 Abr 2012
• Aceito
  19 Fev 2013