N-acetilcisteína oral no tratamento do fenômeno de Raynaud secundário à esclerose sistêmica: ensaio clínico randomizado, placebo-controlado e duplo-cego

Resumos

Objetivo

Avaliar a segurança e a eficácia da N-acetilcisteína (NAC) por via oral sobre o fluxo sanguíneo da microcirculação digital em pacientes com fenômeno de Raynaud (FRy) secundário à esclerose sistêmica (ES).

Métodos

Este foi um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado, no qual 42 pacientes com ES receberam NAC oral na dose de 600 mg, três vezes ao dia (21 pacientes, idade média 45,6±9,5 anos) ou placebo (21 pacientes, idade média 45,0±12,7 anos) durante quatro semanas. O desfecho primário do estudo foi: melhora no fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea antes e após estímulo frio avaliado pelo laser Doppler imaging (LDI) nas semanas 0 e 4. A frequência e a gravidade do FRy e o número de úlceras digitais também foram avaliados nas semanas 0 e 4. Os efeitos adversos foram registrados na quarta semana.

Resultados

Não houve mudança significativa no fluxo sanguíneo digital avaliado pelo LDI antes ou depois do estímulo frio após quatro semanas de NAC ou placebo. Ambos os grupos apresentaram melhora significativa na frequência e gravidade dos ataques de FRy, sem diferença entre os dois. O grupo placebo apresentou três úlceras digitais enquanto o grupo NAC não apresentou úlceras ao final do estudo. NAC foi bem tolerada e nenhum paciente descontinuou o tratamento.

Conclusões

NAC por via oral na dose de 1.800mg/dia não demonstrou efeito vasodilatador sobre a microcirculação das mãos após quatro semanas de tratamento em pacientes com FRy secundário à ES.

Esclerose sistêmica; Fenômeno de Raynaud; Estresse oxidativo; N-acetilcisteína; Tratamento

Objective

To evaluate the safety and efficacy of oral N-acetylcysteine (NAC) on digital microcirculation blood flow in patients with Raynaud's phenomenon (RP) secondary to systemic sclerosis (SSc).

Methods

This was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in which 42 patients with SSc received oral NAC at a dose of 600mg tid (21 patients, mean age 45.6±9.5 years) or placebo (21 patients, mean age 45.0±12.7 years) for four weeks. The primary endpoint was the change in cutaneous microcirculation blood flow before and after cold stimulation measured by laser Doppler imaging (LDI) at weeks 0 and 4. The frequency and severity of RP and the number of digital ulcers were also measured at weeks 0 and 4. The adverse events were recorded in the fourth week.

Results

There was no significant change in digital blood flow assessed by LDI before or after cold stimulus after four weeks of NAC or placebo. Both groups showed significant improvement in the frequency and severity of RP attacks, with no difference between the two groups. At the end of the study, the placebo group had three digital ulcers, while the NAC group showed no ulcers. NAC was well tolerated and no patient discontinued the treatment.

Conclusions

NAC orally at a dose of 1800mg/day showed no vasodilator effect on hands’ microcirculation after four weeks of treatment in patients with RP secondary to SSc.

Systemic sclerosis; Raynaud's Phenomenon; Oxidative stress; N-Acetylcysteine; Treatment

Introdução

A esclerose sistêmica (ES) é uma doença autoimune sistêmica caracterizada por dano microvascular e fibrose da pele e de órgãos internos. O fenômeno de Raynaud (FRy) é uma das manifestações mais frequentes e mais precoces da ES. É caracterizado clinicamente por episódios reversíveis de vasoespasmo, geralmente limitados as mãos e/ou pés, desencadeados por exposição ao frio ou estresse emocional. Em pacientes com FRy secundário à ES, não somente anormalidades funcionais, mas também alterações estruturais, estão presentes na microcirculação, tornando os eventos vasoespásticos mais graves e podendo levar a complicações como ulcerações ou necrose tecidual.¹

O tratamento farmacológico da vasculopatia periférica secundária à ES inclue o uso de vasodilatadores como os bloqueadores de canal de cálcio, nitratos e prostanoides, e inibidores da vasoconstrição como os antagonistas dos receptores da endotelina e bloqueadores do receptor α-adrenérgico. Essas substâncias reduzem a frequência e a gravidade do FRy em pacientes com ES.²_–⁵ No entanto, nem sempre são totalmente eficazes e novas opções terapêuticas são desejáveis.

O estresse oxidativo, mediado pelo aumento da atividade dos radicais livres, tem sido implicado na patogênese e progressão da ES.^6,7 Os repetidos episódios de isquemia e reperfusão observados nesses pacientes acarretam ativação de células endoteliais, desequilíbrio na relação de substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras e aumento de espécies reativas de oxigênio e outros produtos tóxicos. Essa cascata de eventos contribui de forma significativa para o dano vascular associado à doença e pode também ativar os fibroblastos e as células do sistema imunológico.^6,8

A N-acetilcisteína (NAC) é um composto de tiol (contendo sulfidril) com um potente efeito antioxidante. Como fonte de grupos sulfidril nas células, a NAC combate diretamente os radicais livres mediante interação com o radical hidroxila e peróxido de hidrogênio.⁹ A NAC também age indiretamente mediante a indução da síntese de glutationa, cuja principal função é a remoção de radicais livres e defesa contra o estresse oxidativo.^9–11 Devido a essas propriedades, a NAC tem sido utilizada não só como um agente mucolítico em uma variedade de doenças respiratórias, mas também em condições caracterizadas pela diminuição da glutationa ou estresse oxidativo. A NAC mostrou ser capaz de melhorar o fluxo sanguíneo da microcirculação em tabagistas e a vasodilatação coronariana, além de aumentar a dilatação periférica dependente do endotélio em pacientes submetidos a cateterismo cardíaco e de melhorar a função endotelial em pacientes em diálise.^10,12–14

Em pacientes com ES alguns estudos abertos com altas doses de NAC endovenosa (EV) mostraram uma melhora significativa na perfusão sanguínea, redução da frequência e da gravidade do FRy, e redução do número de úlceras digitais ativas após a sua administração.^15–17 Entretanto, o uso EV e em infusão contínua e o elevado custo do tratamento limitam consideravelmente o seu uso. Apenas um ensaio clínico avaliou a NAC oral em pacientes com ES, mas o envolvimento vascular não foi avaliado.¹⁸

O presente estudo teve como objetivo avaliar a segurança e a eficácia da N-acetilcisteína via oral sobre o fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea digital mediante monitoramento do fluxo sanguíneo da microcirculação por laser Doppler imaging e sobre os sintomas clínicos do FRy em pacientes com FRy secundário à ES.

Materiais e métodos

Pacientes

Foram selecionados 42 pacientes segundo os critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia para ES de 1980,¹⁹ ou os critérios de LeRoy e Medger para ES precoce de 2001.²⁰ Os pacientes foram consecutivamente recrutados do Ambulatório de Esclerose sistêmica do Hospital São Paulo (UNIFESP). Os critérios de inclusão foram: idade ≥ 18 anos, pelo menos seis ataques de FRy por semana, capilaroscopia periungueal com padrão SD (scleroderma pattern), duração da doença ≤ 4 anos a partir do primeiro sinal e sintoma típico da ES excluindo-se o FRy. Os critérios de exclusão foram a existência de ulceração ativa em polpa digital, tabagismo ativo, exposição ocupacional a ambientes frios e agentes vibratórios, hipertensão arterial sistêmica ou diabetes melito descontrolada, e evidência clínica de doença arterial proximal. Pacientes suspenderam vasodilatadores orais três dias antes da inclusão no estudo. Outros medicamentos permaneceram inalterados durante todo o estudo. Todos os indivíduos preencheram um termo de consentimento informado obtido de acordo com a Declaração de Helsinki. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da UNIFESP, e foi registrado no Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12610000114044).

Desenho do estudo

Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, realizado em 2009. Para minimizar a variação de temperatura, a inclusão de pacientes foi interrompida durante o verão (janeiro a março e dezembro). Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente para receberem, N-acetilcisteína 600mg ou placebo em uma cápsula idêntica, três vezes ao dia durante quatro semanas. A randomização e o cegamento foram realizados por um membro da equipe que não estava participando do estudo. Os pacientes foram avaliados em três visitas: uma visita de screening (uma ou duas semanas antes da randomização), na semana 0 (randomização), e após quatro semanas de tratamento.

Desfechos

O desfecho primário foi a alteração no fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea digital utilizando o laser Doppler imaging (LDI) nos tempos 0 e após quatro semanas de uso de NAC ou placebo. Os desfechos secundários foram: o número de úlceras digitais no final da avaliação e as mudanças na frequência e na gravidade dos ataques de FRy nos tempos 0 em relação a semana 4. Os efeitos adversos foram registrados na quarta semana.

Avaliação do fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea digital mediante laser Doppler imaging antes e após estímulo frio

Após aclimatação por 60 minutos em um laboratório com uma temperatura constante de 24°±1°C, o fluxo sanguíneo do dorso da falange distal dos quatro dedos da mão esquerda (excluindo-se o polegar) foi avaliado com o uso do aparelho laser Doppler imaging (Moor LDI-VR, Moor Instruments, Axminster, UK) antes e após estímulo frio (EF). Todos os indivíduos estavam em posição sentada com o braço esquerdo colocado sobre uma superfície plana ao nível do coração. Esse aparelho utiliza um sistema de emissão de laser vermelho hélio-neon de baixa intensidade (2,0 mW) operando com um comprimento de onda de 633 ηm com aproximadamente 1mm de penetração na superfície cutânea. O feixe de laser é direcionado a uma área selecionada da pele por um sistema de espelho localizado a uma distância de 40cm da superfície cutânea sob um ângulo de 45°. Todas as imagens foram captadas com resolução de 256×256 pixels e velocidade de 4 pixel/milissegundo com tempo de aquisição de 3 minutos e 15 segundos para cada imagem (área de 10,4×16,2cm). O fluxo sanguíneo do dorso dos quatro dedos foi determinado mediante o estabelecimento de quatro regiões de interesse (ROI) em cada dedo definidas como uma área englobando a articulação interfalângica proximal e incluindo o leito ungueal. O fluxo sanguíneo da área selecionada foi derivado com auxílio do aplicativo MoorLDI V5.2 e expresso em unidades arbitrárias de perfusão (PU) em relação a uma calibração interna padrão do aparelho o qual é diretamente proporcional ao produto da velocidade média e da concentração das células sanguíneas. O fluxo global médio das quatro falanges digitais (FFD) foi considerado para análise. Após a medida do FFD basal, os pacientes foram submetidos a um estímulo frio (EF) (submersão de ambas as mãos em água a 15°C por 1 minuto) (UNITEMP 116, Fanem, Brasil). Em seguida o FFD foi monitorado durante 30 minutos após o EF, incluindo os tempos 1 minuto (T1), 4 minutos e 15 segundos (T4), 10 minutos e 45 segundos (T10), 17 minutos e 15 segundos (T17), 20 minutos e 30 segundos (T20) e 27 minutos após o EF (T27).

Avaliação clínica

A frequência e a gravidade dos ataques de FRy foram registrados diariamente em um diário padrão preenchido pelo paciente durante a semana anterior à semana 0 e durante a semana 4. Os pacientes foram instruídos a anotar imediatamente o evento e a gravidade dos ataques (pontuação em uma escala de 0 a 10) sempre que um ataque de FRy ocorria. O número de úlceras digitais foi contabilizado no início (semana 0) e ao final da quarta semana. Os efeitos adversos também foram registados na quarta semana.

Análise estatística

Todos os resultados foram expressos em média±desvio padrão (DP). Para a comparação entre os grupos placebo e NAC foram utilizados os testes t de Student pareado, Mann-Whitney ou teste qui-quadrado. Para a comparação dos valores de LDI, gravidade e frequência do FRy ao longo do tempo foi utilizado o ANOVA com medidas repetidas. Para todas as análises foi considerado o valor de significância < 0,05. A análise estatística foi realizada utilizando o software estatístico SPSS (versão 15.0 para Windows, SPSS Inc., Chicago, IL).

Resultados

Dados demográficos

Dos 42 pacientes com ES incluídos, 21 receberam NAC oral (idade média 45,6±9,5 anos) e 21 receberam placebo (idade média 45,0±12,7 anos) (tabela 1). Sete pacientes (16,6%) apresentavam a forma precoce da ES de acordo com os critérios de LeRoy e Medsger,²⁰ 14 (33,3%) apresentavam a forma cutânea limitada, e 21 (50%) a forma cutânea difusa. Conforme a tabela 1, não houve diferença nas características demográficas e clínicas entre os grupos NAC e placebo. Antes do início do estudo, 28 pacientes estavam usando bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina ou anlodipina), oito estavam em uso de inibidores da ECA, e cinco losartana. Não houve diferença significativa na idade, no sexo, na duração do FRy e na duração da doença entre os pacientes com forma cutânea difusa, forma cutânea limitada, e aqueles com ES precoce (dados não mostrados).

Tabela 1
Características clínicas e demográficas dos pacientes com ES

	Grupo N-acetilcisteína (n = 21)	Grupo Placebo (n=21)	p
Idade (anos)	45,6± 9,5	45,0 ± 12,7	0,863
Gênero M/F	21/0	20/1	1,000
Classificação			0,350
Difusa	9	12
Limitada	8	6
Precoce	4	3
Duração do FRy (anos)	5,5 ± 1,9	4,9 ± 1,6	0,275
Duração da doença (anos)	2,5 ± 1,2	2,8 ± 1,3	0,442
FAN	17	14	0,392
Microcicatrizes, reabsorção ou amputação digitais	8	6	0,578
Tratamento do FRy antes da inclusão
Bloqueadores do canal de cálcio	16	12	-
Inibidor da ECA	3	5	-
Losartan	2	3	-
Sildenafila	1	0	-
Pentoxifillina	2	2	-

• FRy, fenômeno de Raynaud; FAN, Anticorpos antinucleares positivos por imunofluorescência indireta em células HEp-2; ECA, enzima conversora de angiotensina.

Fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea digital e desfechos clínicos

Não houve diferença significativa entre os grupos NAC e placebo nos valores de FFD antes do estímulo frio (FFD 318,5±204,5 vs 224,5±180,1 PU, respectivamente; p=0,122) e após o EF (p=0,432 para T1; p=0,164 para T4; p=0,269 para T10; p=0,616 para T17; p=0,344 para T20; p=0,150 para T27) na avaliação no início do estudo.

Não houve diferença significativa nos valores de FFD medidos antes e em cada tempo após o EF quando comparados os valores da semana 0 e da semana 4 no grupo NAC (fig. 1A). No grupo placebo, também não houve diferença significativa no FFD antes e em cada tempo após o EF quando comparadas as semana 0 e a semana 4 (fig. 1B). Quando os pacientes com ES forma cutânea difusa, forma cutânea limitada e forma precoce foram avaliados em grupos separados também não houve diferença significativa nos valores de FFD após o tratamento com NAC ou placebo (dados não mostrados).

Figura 1
Fluxo sanguíneo médio das quatro falanges digitais (FFD) medidos no início do estudo (semana 0) e após quatrosemanas de tratamento com N-acetilcisteína (A) ou placebo (B) antes e em diferentes tempos após estímulo frio. Os valoresde p correspondem a comparação entre a semana 0 e a semana 4.

Ambos os grupos apresentaram melhora significativa na frequência e na gravidade das crises de FRy após quatro semanas de tratamento (tabela 2), sendo que não houve diferença significativa entre os dois grupos. A redução média da frequência de crises de FRy por semana foi de 5,9 no grupo placebo e de 5,1 no grupo NAC (p=0,865). A redução média na gravidade das crises de FRy foi de 1,7 no grupo placebo e de 3,0 no grupo NAC (p=0,074). Também não houve diferença significativa na frequência de crises de FRy (p=0,428) e na gravidade do FRy (p=0,716) entre o grupo NAC e placebo no início do estudo. O grupo placebo apresentou três novas úlceras digitais após quatro semanas de tratamento, enquanto o grupo NAC não apresentou novas úlceras digitais (tabela 2).

Table 2
Número e gravidade dos ataques de fenômeno de Raynaud e número de úlceras digitais antes e após quatro semanas de tratamento com N-acetilcisteína ou placebo

	Grupo Placebo				Grupo N-acetilcisteina
	Semana 0	Semana 4	p		Semana 0	Semana 4	p
N° de ataques de FRy/semana	15,9 ± 12,7	10 ± 8,4	< 0,000		12,3 ± 13,8	7,2 ± 4,5	< 0,000
		(-37%)				(-41%)
Gravidade do FRy	8,5 ±2,0	6,8 ± 2,1	< 0,001		8,7 ± 1,1	5,7 ± 2,6	< 0,000
		(-20%)				(-35%)
N° de úlceras digitais	0	3	-		0	0	-

NAC oral foi geralmente bem tolerada sendo que dois pacientes apresentaram epigastralgia e uma, aumento no fluxo menstrual. No fim de quatro semanas, nenhum paciente descontinuou o tratamento. Não houve efeitos adversos no grupo placebo.

Discussão

Este foi o primeiro estudo duplo-cego controlado por placebo para a avaliação da eficácia da N-acetilcisteína por via oral para o tratamento de FRy secundário à ES. O laser Doppler imaging, método que permite uma medida objetiva do fluxo sanguíneo microvascular, foi utilizado para a avaliação da resposta ao tratamento.¹² Após quatro semanas não observou-se alterações significativas no fluxo sanguíneo de polpas digitais antes ou após estímulo frio, tanto no grupo NAC quanto no grupo placebo. Curiosamente, ambos os grupos apresentaram melhora significativa na frequência de crises e na gravidade do FRy, confirmando a contribuição do efeito placebo em ensaios clínicos com pacientes de FRy.^22,23 NAC foi seguro e bem tolerado por quase todos os pacientes.

Várias alternativas são sugeridas para o tratamento de FRy secundário à ES.^4,5,23,24 Drogas vasodilatadoras convencionais, tais como bloqueadores do canal de cálcio, inibidores α-adrenérgicos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), bloqueadores do receptor da angiotensina, inibidores de fosfodiesterases, e nitratos (geralmente tópico) são atualmente utilizados para o tratamento do FRy com resultados heterogêneos.^23–25 Mais recentemente, os análogos das prostaglandinas e os antagonistas dos receptores de endotelina (bosentana) mostraram resultados promissores no tratamento e na prevenção de úlceras isquêmicas na ES.^2,26 No entanto, o uso EV e o custo mais elevado, limitam a utilização desses fármacos para os casos mais graves.

Apesar das evidências consideráveis de que o estresse oxidativo está envolvido na patogênese da ES, poucos estudos avaliaram os efeitos de antioxidantes orais no tratamento do FRy secundário à ES. Probucol, um poderoso agente antioxidante, levou à redução na frequência e na gravidade dos ataques de FRy em um estudo com 40 pacientes com FRy primário e secundário.²⁷ Em contraste, outro estudo não mostrou nenhum benefício após 10 semanas de tratamento com uma combinação de antioxidantes, micronutrientes e alopurinol, ou três semanas de vitamina E em pacientes com ES.²⁸

Em condições caracterizadas por estresse oxidativo tais como a exposição crónica ao tabaco e doença cardíaca, e em situações clínicas em que os níveis de glutationa estão diminuídos, a NAC parece ser um componente eficaz como tratamento complementar.⁹ Além das propriedades antioxidantes, a NAC oral parece ter também ação vasodilatadora sobre a microvasculatura, o que poderia resultar em um efeito benéfico sobre as alterações vasculares e os episódios de vasoespasmo em pacientes com ES. Além disso, adicionado à terapia padrão, NAC foi capaz de preservar a capacidade vital e DLco em pacientes com fibrose pulmonar idiopática.²⁹

Em pacientes com ES, NAC endovenosa EV em altas doses tem sido sugerida como um tratamento útil e eficaz para o FRy. A eficácia e a tolerabilidade de um curso de cinco dias de infusão contínua de NAC em altas doses foi avaliada em um estudo aberto com 22 pacientes com ES.¹⁵ Houve diminuição significativa na frequência e na gravidade dos ataques de FRy e no número de úlceras ativas após o tratamento. Também houve melhora da perfusão digital avaliada por pletismografia após o tratamento na maioria dos pacientes.

Mais recentemente, outros dois estudos avaliaram a eficácia de tratamento a longo prazo com NAC EV em pacientes com ES, com resultados positivos.^16,17 Em nosso serviço, realizamos também um estudo piloto com altas doses de NAC endovenosa em três pacientes com ES e úlceras isquêmicas ativas de extremidades.³⁰ Ao longo de dois meses, todos os pacientes apresentaram diminuição no diâmetro de pelo menos uma úlcera e dois deles apresentaram cicatrização completa de uma úlcera. O presente estudo avaliou a eficácia de NAC oral, em vez de NAC EV. Sabe-se que a molécula de NAC intacta tem uma biodisponibilidade oral baixa. Após uma dose oral, a maioria da NAC é metabolizada em outros compostos, tais como cisteína e sulfito inorgânico e credita-se a estes metabólitos a maioria da atividade e efeitos protetores da droga.^9,31 No entanto, não podemos excluir que a menor biodisponibilidade da NAC oral possa ter influenciado nossos resultados.

Nosso estudo tem algumas limitações, como sua curta duração e o pequeno tamanho da amostra. A dose de NAC usada também pode ter contribuído para a ausência de melhora observada no fluxo sanguíneo digital. A dose de 1,8 gramas por dia foi a mesma utilizada no ensaio clínico com NAC oral para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática.²⁹ A dose habitual de NAC como agente antioxidante e mucolítico na doença pulmonar obstrutiva crónica é muito mais baixa (geralmente 600mg por dia). No entanto, em outras circunstâncias, tais como intoxicação por paracetamol, a dose de NAC utilizada é muito mais elevada.³²

Nosso estudo foi realizado antes da publicação dos novos critérios de classificação da ES do ACR/EULAR de 2013.³³ Optamos por incluir pacientes com diagnóstico de ES precoce segundo os critérios de LeRoy e Medsger, com o objetivo de incluir pacientes com doença recente, nos quais um possível efeito da NAC poderia ser mais importante. Dos sete pacientes com ES precoce, apenas três preencheriam os novos critérios do ACR/EULAR de 2013.

Um achado importante deste estudo foi a melhora em relação aos resultados clínicos (número de ataques e gravidade do FRy) em ambos os grupos após tratamento com NAC ou placebo. Este fato confirma a contribuição de efeito placebo em pacientes que fazem parte de ensaios clínicos, o que foi demonstrado em estudos anteriores em pacientes com FRy.^3,34–36 Nesse contexto, nossos resultados reforçam a necessidade de se utilizar métodos objetivos mais sensíveis, tais como o LDI, para a avaliação do FRy e do fluxo sanguíneo da microcirculação em ensaios terapêuticos. Em um estudo anterior do nosso grupo, a técnica do LDI provou ser um método sensível e objetivo para a avaliação do fluxo sanguíneo digital nos pacientes com FRy secundário a ES.²¹ O LDI tem a vantagem de ser um método não invasivo e que permite a medida da perfusão sanguínea sobre uma ampla área da superfície cutânea, proporcionando, assim, resultados mais reprodutíveis.^21,37

O desenvolvimento de novas úlceras digitais é um importante desfecho em ensaios clínicos com FRy secundário à ES. No presente estudo, três pacientes no grupo placebo desenvolveram novas úlceras digitais, enquanto novas úlceras não foram observadas no grupo NAC. Apesar dessa observação favorável, a curta duração do estudo e o pequeno número de úlceras observadas não permitem conclusões definitivas sobre a capacidade da NAC de prevenir o desenvolvimento de úlceras. Estudos multicêntricos com um longo prazo de seguimento são necessários para melhor avaliar essa questão.

Em resumo, a NAC oral na dose de 1.800mg/dia não levou a um aumento significativo no fluxo sanguíneo da microcirculação cutânea digital neste estudo de curta duração em pacientes com FRy secundário à ES. Estudos adicionais com um período mais longo de tratamento e com doses mais elevadas de NAC são necessários para avaliar se a NAC oral pode promover algum benefício como uma terapia antioxidante no envolvimento vascular da ES.

• Financiamento
  Este estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP 06/59073-3) e parcialmente pelos Fundos de Auxílio à Pesquisa e Ensino da Sociedade Brasileira de Reumatologia.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2014

Histórico

• Recebido
  14 Mar 2014
• Aceito
  18 Jul 2014