Morfeia generalizada em uma criança com ictiose arlequim, uma associação rara

Resumo

Introdução

Ictiose arlequim é uma doença cutânea congênita grave, autossômica e rara, caracterizada por ressecamento excessivo da pele e hiperqueratose. A associação de ictiose com esclerose sistêmica foi descrita em apenas três crianças. Ainda não foi descrito nenhum paciente com morfeia generalizada (MG) associada à ictiose arlequim.

Relato de caso:

Menina de quatro anos e seis meses de idade com diagnóstico de ictiose arlequim baseado em espessamento cutâneo difuso, com fissuras, descamação, eritema e sangramento da lesão desde as primeiras horas de vida. A paciente foi tratada com acitretina (1,0 mg/kg/dia) e creme emoliente. Aos três anos e nove meses, desenvolveu contraturas musculares com dor à movimentação e limitação nos cotovelos e joelhos e placas esclerodérmicas difusas no abdômen, nas costas, na região suprapúbica e nas extremidades inferiores. A biópsia de pele mostrou epiderme retificada e hiperqueratose leve, derme reticular com linfócitos, infiltrado mononuclear perivascular e perianexial e esclerose da derme reticular e glândula sudorípara rodeada por um tecido colágeno denso, compatível com esclerodermia. A paciente preencheu os critérios para o subtipo MG. Metotrexato e prednisona foram introduzidos. Aos quatro anos e três meses, apresentou novas lesões esclerodérmicas, associando-se azatioprina à terapêutica anterior, sem resposta após dois meses.

Discussão:

Um caso de ictiose arlequim associada à MG foi descrito. O tratamento dessas duas condições é um desafio e requer uma equipe multidisciplinar.

Palavras-chave
Ictiose arlequim; Crianças; Morfeia; Esclerodermia

Abstract

Introduction:

Harlequin ichthyosis (HI) is a severe and rare hereditary congenital skin disorder characterized by excessive dryness, ectropion and eclabion. The association of ichthyosis with systemic sclerosis has been described in only three children. No patient with generalized morphea (GM) associated with harlequin ichthyosis was described.

Case report:

A 4-years and 6-months girl, diagnosed with harlequin ichthyosis based on diffuse cutaneous thickening, scaling, erythema, ectropion and eclabium since the first hours of birth was described. She was treated with acitretin (1.0 mg/kg/day) and emollient cream. At 3 years and 9 months, she developed muscle contractures with pain on motion and limitation in elbows and knees, and diffuse sclerodermic plaques on the abdomen, back, suprapubic area and lower limbs. Skin biopsy showed rectified epidermis and mild hyperorthokeratosis, reticular dermis with perivascular and periadnexal infiltrates of lymphocytes and mononuclear cells, and reticular dermis and sweat gland sclerosis surrounded by a dense collagen tissue, compatible with scleroderma. The patient fulfilled the GM subtype criteria. Methotrexate and prednisone were introduced. At 4 years and 3 months, new scleroderma lesions occurred and azathioprine was associated with previous therapy, with no apparent changes after two months.

Discussion:

A case of harlequin ichthyosis associated with a GM was reported. The treatment of these two conditions is a challenge and requires a multidisciplinary team.

Keywords
Harlequin ichthyosis; Children; Morphea; Scleroderma

Introdução

Esclerodermia cutânea juvenil é uma rara condição em pacientes pediátricos, caracterizada pelo comprometimento da pele e/ou tecido subcutâneo.^1,2 Morfeia generalizada (MG) é um subtipo incomum de esclerodermia generalizada, ocorrendo em 7% dos pacientes.² A associação de MG com outra doença cutânea foi raramente descrita na literatura, especialmente com doenças ictiosiformes.

É notável que a ictiose compreende um grupo heterogêneo de doenças cutâneas caracterizadas por hiperqueratinização cutânea, podendo ser congênitas ou adquiridas.³ A ictiose arlequim é a forma congênita autossômica recessiva, sendo a forma mais grave e frequentemente fatal de ictiose.⁴

A associação de ictiose e esclerodermia foi descrita em apenas quatro pacientes. Três deles apresentavam esclerose sistêmica juvenil e o outro esclerodermia localizada. Dois dos pacientes com esclerose sistêmica juvenil demonstravam associação com lesões ictiosiformes,⁵ e um deles com ictiose adquirida.⁶ O paciente com esclerodermia localizada demonstrava associação com lesões ictiosiformes.⁵ Contudo, ainda não houve descrição na literatura de nenhum paciente com esclerodermia do subtipo MG associada ao subtipo arlequim de ictiose. Este caso foi descrito no presente artigo.

Relato de caso

Uma menina com 4 anos e 6 meses foi diagnosticada com ictiose arlequim no período neonatal, com fundamento em um espessamento cutâneo difuso, escamas difusas em forma de placas, eritema, fissuras, lesões hemorrágicas, ectrópio bilateral e eclábio desde as primeiras horas de vida. Não havia história parental de consanguinidade e nem de ictiose arlequim. Trata-se de um neonato a termo, nascido de parto cesárea, com peso 2.650 g e estatura de 43 cm. Não havia evidência de anormalidades nasais ou na pavilhão auricular auricular, alopecia ou contratura de flexão. A criança foi tratada com acitretina (1,0 mg/kg/dia) e creme emoliente. Durante os primeiros 3 meses de vida, a paciente foi hospitalizada por três vezes por causa de infecções da pele, com melhora em seguida à antibioticoterapia. Aos 3 anos, a criança apresentou retardo no crescimento com altura de 84 cm, com atraso no desenvolvimento motor. A biópsia de epiderme abdominal, demonstrando hiperqueratose paraqueratósica, agranulose, acantose epidérmica regular e espessamento da derme com proliferação vascular exibindo leve infiltrado inflamatório linfocítico e dermatite psoriasiforme (fig. 1), confirmou o diagnóstico de ictiose .⁷ Depois de transcorridos 9 meses, a criança evoluiu para contraturas musculares dolorosas em flexão, com dor durante o movimento e limitação afetando cotovelos e joelhos, em associação com lesões de ictiose generalizada, com dor difusa durante a palpação, ectrópio bilateral e placas esclerodérmicas difusas sem um padrão de distribuição: no abdome (11 lesões variando de 0,5 × 0,5 cm até 3,3 × 3,0 cm), costas (13 lesões variando de 1,0 × 1,0 cm até 2,8 × 3,0 cm), na área suprapúbica (3 lesões variando de 0,8 × 1,4 cm até 3,5 × 2,0 cm) e nos raíz de coxa das coxas (2 lesões variando de 1,0 × 1,0 cm até 3,0 × 2,5 cm). A biópsia de pele revelou epiderme retificada e hiperortoceratose leve, derme reticular com infiltrado perivascular e perianexial de linfócitos e células mononucleares e esclerose de derme reticular e glândulas sudoríparas circundadas por um tecido colagenoso denso, compatível com esclerodermia. Hemoglobina, contagem de leucócitos e plaquetas, função renal e urinálise estavam normais. A proteína C reativa estava em 14,4 mg/dL (valor de referência < 5). Fator reumatoide, anticorpo antinuclear (ANA) e anticorpos anti-DNA de cadeia dupla (anti-dsDNA), anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro e anti-La estavam negativos. A tomografia computadorizada torácica, a ecocardiografia, esofagogastroduodenoscopia contrastada e o exame com lâmpada de fenda estavam normais. Foi realizada capilaroscopia com difícil visualização da prega ungueal sem que fosse possível a visualização dos capilares, por causa das crostas periungueais. Assim, a paciente preenchia os critérios de esclerodermia localizada juvenil (subtipo MG),⁸ e metotrexato (0,5 mg/kg/semana) e prednisona (1,0 mg/kg/dia) foram introduzidos aos 3 anos e 11 meses. Com a idade de 4 anos e 1 mês, a dose de metotrexato foi aumentada para 1,0 mg/kg/semana. Aos 4 anos e 3 meses, a paciente apresentava lesões generalizadas de ictiose com novas lesões de esclerodermia no abdome (fig. 2), extremidades inferiores, costas e área suprapúbica; azatioprina (3,0 mg/kg/dia) foi introduzida juntamente com prednisona e metotrexato, sem melhora depois de dois meses de tratamento. Não usamos corticosteróide tópico. Atualmente, seu seguimento consiste de uma equipe multidisciplinar composta por reumatologista, dermatologista, oftalmologista, geneticista, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional.

Figura 1
Hiperqueratose paraqueratósica, agranulose, acantose epidérmica regular e espessamento da derme com proliferação vascular e leve infiltrado inflamatório linfocítico e dermatite psoriasiforme.

Figura 2
Espessamento cutâneo difuso, fendas, escamação, eritema, sangramento e lesões ictiosiformes, e placas de esclerodermia difusa (seta) no abdome.

Discussão

Descrevemos nesse artigo o primeiro caso de ictiose arlequim associada a um diagnóstico de MG. Essa doença congênita ocorreu antes do diagnóstico de esclerodermia, o que não concorda com os raros casos de ictiose adquirida e esclerodermia descritos na literatura.^5,6

De acordo com os novos critérios de classificação, a esclerodermia localizada tem quatro subtipos diferentes: morfeia em placas, MG, esclerodermia linear e morfeia profunda.^8–10 MG é definida pela presença de quatro ou mais placas; individualmente, cada placa mede mais de 3 cm, com envolvimento de pelo menos dois de sete locais anatômicos,² o que ficou evidenciado em nossa paciente, que apresentava lesões nas extremidades superiores e inferiores e no tronco.

Além disso, há a ictiose consistindo de doenças de queratinização cutânea que podem ser herdadas ou adquiridas.³ Frequentemente, a ictiose congênita é observada em associação com diversos fenótipos neonatais típicos, com escamação e eritema. Os principais subtipos são a eritrodermia ictiosiforme congênita, ictiose lamelar e arlequim, e superposição de fenótipos. O subtipo benigno é a eritrodermia ictiosiforme congênita com escamas finas e brancas e com grau variável de eritema. Escamas grosseiras e de coloração castanha/escura são observadas na ictiose lamelar, geralmente com membrana de colódio e ectrópio. A ictiose arlequim é um subtipo mais grave, estando associada a uma eritrodermia com grande escamação, membrana de colódio e um pronunciado ectrópio.^5,11 É digno de nota que o chamado bebê colódio é definido por eritrodermia, uma pele brilhosa e esticada que lembra o pergaminho e que cobre o corpo inteiro por ocasião do nascimento. Esta é uma apresentação inicial de diversas condições genéticas, inclusive da ictiose congênita,¹² como foi observado em nosso caso.

Em geral, o curso da doença é grave, fazendo-se acompanhar por numerosas contraturas articulares.^13,14 Nossa paciente apresentava contraturas sobretudo nos cotovelos e joelhos, possivelmente em decorrência da associação com MG.

Uma limitação do presente caso foi a ausência de microscopia eletrônica na biópsia de pele e de avaliações genéticas, pois esta é uma doença congênita autossômica recessiva.⁵ A análise da mutação ABCA12 demonstrou que 52% dos sobreviventes possuíam mutações heterozigotas, e todos os óbitos foram associados a mutações homozigotas, enquanto geralmente as mutações “missense" estão relacionadas a fenótipos mais benignos.^5,15,16 A associação entre ictiose arlequim e esclerodermia, uma doença autoimune, é provavelmente fruto de coincidência.

Devemos destacar que a ictiose adquirida com esclerose sistêmica já foi descrita em quatro pacientes depois desse diagnóstico autoimune;^6,7 mas o raro subtipo arlequim ainda não tinha sido relatado. Outras associações entre ictiose arlequim e transtornos crônicos autoimunes têm sido raramente descritas, sem estabelecimento de uma clara relação com patogênese da autoimunidade, por exemplo, hipotireoidismo,¹³ doença celíaca¹⁷ e artrite idiopática juvenil.^13,14

O tratamento da ictiose se fundamenta na gravidade da doença, consistindo de formulações tópicas e de retinoides orais,¹⁸ conforme indicação em nossa paciente, com resposta insatisfatória. A esclerodermia cutânea juvenil também pode ser tratada por meios farmacológicos (glicocorticosteroides e metotrexato) e não farmacológicos (exercício físico e fisioterapia precoce).¹⁹ Também é possível tratar pacientes refratários com azatioprina,²⁰ conforme fizemos no presente caso. A dificuldade do tratamento simultâneo dessas duas condições graves e raras deve ter contribuído para a resposta terapêutica insatisfatória no caso aqui relatado.

O desfecho da ictiose arlequim geralmente será a natimortalidade ou o óbito nas primeiras semanas de vida em decorrência de prematuridade, falência renal, insuficiência respiratória e infecção.²¹ Tanto quanto sabemos, apenas oito casos com ictiose arlequim isolada ou em associação com artrite reumatoide juvenil sobreviveram ao período neonatal, com uma mediana de idade atual de 4 anos (variação de 6 meses a 14 anos).¹³

Em conclusão, descrevemos o primeiro caso de ictiose arlequim associada com um raro tipo de esclerodermia juvenil. Com efeito, o tratamento dessas duas enfermidades simultâneas constitui um grande desafio, dependendo do empenho de uma equipe multidisciplinar.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP (Bolsa #08/58238-4 para C.A.S.), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq (302724/2011-7 para C.A.S.), Federico Foundation para C.A.S. e Núcleo de Apoio à Pesquisa “Saúde da Criança e do Adolescente" da USP (NAP-CriAd).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2016

Histórico

• Recebido
  24 Out 2013
• Aceito
  21 Maio 2014