Fibrose retroperitoneal: série de cinco casos e revisão da literatura

RESUMO

Periaortite crônica (PC) é um termo genérico usado para descrever um grupo de condições nosologicamente ligadas que incluem a fibrose idiopática retroperitoneal (doença de Ormond), o aneurisma da aorta abdominal inflamatório e a fibrose retroperitoneal perianeurismática. O termo fibrose retroperitoneal engloba uma gama de doenças que se caracterizam pela presença de um tecido fibroinflamatório que geralmente envolve a aorta abdominal e as artérias ilíacas, se estende ao retroperitôneo e envolve estruturas ureterais vizinhas. A fibrose retroperitoneal geralmente é idiopática, mas pode também ser secundária ao uso de determinados fármacos, doenças malignas, infecções e cirurgia. Este estudo descreve o seguimento por cinco anos (2006-2011) de cinco pacientes internados em nosso hospital que apresentavam sintomas e achados laboratoriais, de imagem e patológicos compatíveis com a fibrose retroperitoneal. Revisou-se a evolução clínica dos pacientes, que foi comparada com os achados da literatura.

Palavras-chave:
Fibrose retroperitoneal; Prednisona; Insuficiência renal; Tamoxifeno; IgG4

ABSTRACT

Chronic periaortitis (CP) is an umbrella term used to describe a group of nosologically allied conditions that include idiopathic retroperitoneal fibrosis (Ormond's disease), inflammatory abdominal aortic aneurysm, and perianeurysmal retroperitoneal fibrosis. Retroperitoneal fibrosis encompasses a range of diseases characterized by the presence of a fibro-inflammatory tissue, which usually surrounds the abdominal aorta and the iliac arteries and extends into the retroperitoneum to envelop neighboring structures-ureters. Retroperitoneal fibrosis is generally idiopathic, but can also be secondary to the use of certain drugs, malignant diseases, infections, and surgery. Here we describe a 5 years follow up (2006-2011) of 5 patients admitted to our hospital with symptoms, laboratory, imaging and pathologic finding compatible with retroperitoneal fibrosis. We review our clinical course of our patient with respect to the literature.

Keywords:
Retroperitoneal fibrosis; Prednisone; Renal failure; Tamoxifen; IgG4

Introdução

A periaortite crônica engloba um grupo de doenças raras da aorta abdominal, incluindo a fibrose retroperitoneal idiopática (não aneurismática), o aneurisma da aorta abdominal inflamatório e a fibrose retroperitoneal perianeurismática.1 Alguns casos que envolvem a aorta torácica levam à fibrose mediastinal. O tipo idiopático é responsável por mais de 70% dos casos de fibrose retroperitoneal.2 De acordo com um estudo finlandês, a incidência estimada de fibrose retroperitoneal idiopática é de 0,1 a cada 100 mil pessoas/ano.3 Os homens são afetados em frequência duas a três vezes maior do que as mulheres. A idade média de apresentação é entre 50 e 60 anos, embora relatos de ocorrência em crianças e idosos não sejam raros.

Este estudo analisa a literatura e descreve as características clínicas e laboratoriais, o tratamento e o desfecho de uma série de pacientes com fibrose retroperitoneal.

Resultados

Ao rever os prontuários médicos de todos os pacientes internados na clínica de reumatologia de 2006 a 2011, identificaram-se cinco pacientes com fibrose retroperitoneal. A média (± DP) de idade foi de 62,6 ± 5,7 anos e a média (± DP) da duração da doença no momento do diagnóstico foi de 3,2 ± 2,16 anos. A dor abdominal e na virilha foi a manifestação clínica mais comuns (em todos os pacientes).

Todos os pacientes apresentavam anemia normocítica e um nível elevado de proteína C-reativa (PCR) e VHS. Três pacientes apresentaram insuficiência renal. Em todos os casos, o tratamento consistiu de corticosteroides e tamoxifeno. Um paciente não melhorou após o tratamento, dois deles apresentaram resposta parcial e outros dois apresentaram resposta completa (remissão total).

Relatos de caso

Paciente 1

Paciente do sexo masculino de 64 anos com história de dislipidemia apresentou queixa principal de dor na virilha nos dois últimos meses. O exame físico era normal, os exames laboratoriais revelaram VHS elevado (101 mm/hora), anemia leve com hemoglobina de 11,6 g/dL e creatinina levemente elevada (1,29 mg/dL). O título de anticorpos antinucleares (ANA) era negativo. Os exames de imagem incluíram uma tomografia computadorizada (TC), que mostrou hidronefrose moderada bilateral e uma massa em torno da aorta abdominal da altura das artérias renais até a bifurcação ilíaca. O paciente foi submetido à ureterólise e à omentopexia. A biópsia da massa retroperitoneal revelou tecido colágeno com células inflamatórias, compatíveis com fibrose retroperitoneal. O paciente foi medicado inicialmente com 1 mg/kg/dia de prednisona, com redução gradual do tratamento ao longo de três meses. Em seguida, foi feita terapia de manutenção com 2 mg/Kg/dia de azatioprina e 20 mg de tamoxifeno, duas vezes ao dia. Na consulta de acompanhamento de seis meses, foi observado um incremento no processo retroperitoneal e a dose de azatioprina foi aumentada. A TC repetida um ano depois revelou uma lesão retroperitoneal estável. O paciente continuou usando tamoxifeno e azatioprina.

Paciente 2

Paciente do sexo masculino de 55 anos, tabagista e com história de diabetes mellitus tipo 2, apresentou dor abdominal e perda de peso nos últimos seis meses. O exame físico revelou dor importante à palpação do abdome. Os exames laboratoriais revelaram marcadores inflamatórios elevados (PCR 138 mg/L, VHS 77 mm/hora), anemia leve e creatinina normal. Uma TC revelou tecido rígido em torno da aorta abdominal com hidronefrose,e sinais de aterosclerose no interior das grandes artérias. A biópsia revelou tecido fibroso e células inflamatórias.

O tratamento com doses elevadas de corticosteroides (1 g de metilprednisolona por três dias) e ciclofosfamida (500 a 1.000 mg/m² IV, seis doses mensais) levou à resolução dos sintomas. Depois disso, o paciente recebeu prescrição de tamoxifeno e 2 mg/kg/dia de azatioprina. Sob tratamento, a angiografia por ressonância magnética (ARMN) repetida depois de um ano revelou redução do tecido em torno da aorta e marcadores inflamatórios normalizados. O tratamento com ciclofosfamida foi interrompido após seis meses e o paciente continuou usando tamoxifeno e azatioprina.

Paciente 3

Paciente do sexo masculino de 57 anos, com história de sacroileíte tratada com etanercepte havia três anos, apresentou dor pélvica e sensação de queimação na virilha. O exame físico foi positivo para dor à palpação nos flancos bilateralmente. Os exames laboratoriais revelaram marcadores inflamatórios elevados (PCR 126 mg/L, VHS 113 mm/hora), anemia leve com hemoglobina de 11,5 g/dL e creatinina levemente elevada (1,28 mg/dL). O título de ANA foi negativo. O nível de isótipo IgG4 estava elevado (243 mg/dL; valor de referência: 1 a 112). Uma TC revelou uma massa retroperitoneal que envolvia a veia cava inferior e a aorta abdominal com hidronefrose. As articulações sacroilíacas tinham aparência normal. A biópsia laparoscópica revelou tecido fibrótico com agregação inflamatória crônica e alguns macrófagos. O tratamento consistiu de prednisona 60 mg diariamente e tamoxifeno 20 mg duas vezes ao dia. O etanercepte foi descontinuado. A TC no seguimento de um ano mostrou regressão acentuada da massa retroperitoneal. A prednisona foi reduzida progressivamente e o paciente continua em uso somente de tamoxifeno.

Paciente 4

Paciente do sexo feminino de 59 anos com história de hipotireoidismo foi hospitalizada por dor abdominal e evidências de hidronefrose bilateral na ultrassonografia do abdome. O exame físico revelou dor difusa à palpação do abdome, sem sinais de dor à descompressão ou irritação peritoneal. Os exames laboratoriais revelaram nível de creatinina aumentada (2,4 mg/dL), com marcadores inflamatórios elevados (PCR 57 mg/L) e anemia com nível de hemoglobina de 9,5 g/dL. Os exames de imagem durante a hospitalização incluíram uma tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC), que revelou tecido fibrótico em torno da aorta abdominal desde a altura de L3 até a bifurcação ilíaca. O paciente foi submetido à ureterólise robótica bilateral, seguida pela administração de 60 mg/dia de prednisona. Não foi feita biópsia da lesão e o tratamento foi iniciado com base na condição clínica e radiológica. O nível de creatinina no último seguimento (depois de dois anos) estava muito melhor (1,26 mg/dL). A prednisona foi gradualmente reduzida e atualmente o paciente não está sob tratamento, em razão do nível descontrolado de glicose sérica sob tratamento com prednisona. A PET-TC repetida mostrou ausência de massa retroperitoneal.

Paciente 5

Paciente do sexo feminino de 57 anos com história de dislipidemia manifestou como queixa principal uma dor na virilha e fraqueza geral. O exame físico estava normal, os exames laboratoriais revelaram marcadores inflamatórios elevados (VHS 105 mm/hora, PCR 57 mg/L), além de função renal normal com creatinina de 0,9 mg/dL. O título de ANA foi positivo (1:160), com padrão homogêneo (difuso). Os exames de imagem incluíram uma PET-TC, que mostrou uma massa em torno da aorta abdominal, desde a altura da artéria mesentérica superior até a bifurcação ilíaca, sem hidronefrose. O paciente foi diagnosticado com fibrose retroperitoneal e tratado com 60 mg/dia de prednisona e 20 mg de tamoxifeno duas vezes ao dia. No seguimento de um ano, os sintomas haviam desaparecido, os marcadores inflamatórios tinham se normalizado e a PET-TC repetida dois anos mais tarde não mostrou evidências de massa retroperitoneal. A prednisona foi gradualmente reduzida para 5 mg/dia e o tamoxifeno foi mantido.

Discussão

A fibrose retroperitoneal pode envolver qualquer órgão próximo ao retroperitônio. A obstrução ureteral ocorre em até 80 a 100% dos casos.3 Têm sido relatados envolvimento intestinal ou biliar-pancreático, obstrução das veias de membros inferiores, compressão aórtica ou de um ramo arterial e envolvimento de outros órgãos pélvicos e nervos periféricos. Relatam-se também complicações inflamatórias e fibróticas mais distantes do mediastino, pericárdio ou pleura, incluindo até mesmo a tireoide, as cavidades sinusais ou a órbita, ainda que isso seja raro.4^,5 Em quatro dos cinco pacientes estudados a hidronefrose foi uma manifestação presente, em concordância com a literatura.

Os pacientes 4 e 5 foram diagnosticados com fibrose retroperitoneal com base apenas na PET-TC, sem biópsia. Alguns estudos demonstraram que a fibrose retroperitoneal pode ser diagnosticada apenas com a PET-TC como base. Em 2010, Jansen et al.6 avaliaram se a PET-TC era útil para o diagnóstico de fibrose retroperitoneal. No pré-teste, a PET-TC foi positiva em 20/26 dos pacientes, com valor preditivo positivo de 0,63. Uma revisão sistemática publicada em 20137 avaliou o papel da PET-TC no diagnóstico da fibrose retroperitoneal. Os autores concluíram que o teste é útil no diagnóstico e na avaliação da resposta ao tratamento.

Os resultados dos exames laboratoriais de rotina são consistentes com doenças inflamatórias. Em uma grande coorte com 58 pacientes com fibrose retroperitoneal8 foram encontradas elevações nos reagentes de fase aguda, como o VHS e a PCR, em 66,7 e 64,9%, respectivamente, de todos os pacientes estudados. Foram detectados anticorpos antinucleares positivos em até 27% da coorte e em um paciente dessa série de casos.

Os anticorpos IgG4 são moléculas dinâmicas que podem trocar porções Fab ao permutar uma cadeia pesada. Ligados a uma cadeia leve, os IgG4 podem formar anticorpos bioespecíficos, assim como atuar como uma molécula monovalente.9

A predominância de IgG4 em pacientes do sexo masculino com fibrose retroperitoneal foi relatada recentemente, como no paciente 3 desta série de casos.10 A doença relacionada com o IgG4 (IgG4RD) é uma entidade clínica nova, caracterizada pela infiltração tecidual com concentração sérica elevada de IgG4 por células plasmáticas IgG4-positivas.

Na ausência de ensaios clínicos randomizados, o tratamento da fibrose retroperitoneal idiopática é empírico. A resolução espontânea tem sido relatada em alguns casos11 e os pacientes com doença indolente que não afetam estruturas adjacentes podem precisar apenas de monitoramento. No entanto, os pacientes com doença ativa geralmente necessitam de medicação. Os glucocorticoides são a base do tratamento e todos os pacientes deste estudo receberam esse medicamento. Outros fármacos imunossupressores (por exemplo, o micofenolato de mofetil, a azatioprina)12 têm sido usados com sucesso em conjunto com os glucocorticoides, mas a superioridade dessas combinações em relação ao uso isolado de glucocorticoides ainda não foi comprovada.13 O tamoxifeno tornou-se uma opção terapêutica atraente. No entanto, em 2011, Vaglio et al.14 analisaram 40 pacientes recém-diagnosticados com fibrose retroperitoneal idiopática em um estudo de intervenção. Os 36 pacientes que alcançaram a remissão depois da terapia de indução com 1 mg/kg de prednisona por dia foram aleatoriamente designados para receber prednisona em doses diminuídas progressivamente (dose inicial de 0,5 mg/kg por dia) ou tamoxifeno (dose fixa de 0,5 mg/kg por dia) durante oito meses. A avaliação no fim do tratamento revelou taxas de recidiva de 6% no grupo que recebeu prednisona e 39% no grupo que recebeu tamoxifeno, o que sugere uma vantagem da prednisona.

Conclusão

Foi apresentada uma série de cinco casos de pacientes com fibrose retroperitoneal. Ressalta-se que a presença de dor abdominal e na virilha com reagentes de fase aguda elevados deve induzir a uma avaliação por uma possível fibrose retroperitoneal.

Um paciente desta série de casos que apresentava nível sérico de IgG4 elevado desenvolveu essa síndrome depois de ser tratado com etanercepte. Este é o segundo relato15 publicado acerca do desenvolvimento de fibrose retroperitoneal depois de tratamento com inibidores do TNF e são necessários mais estudos.

REFERENCES

• Vaglio A, Buzio C. Chronic periaortitis: a spectrum of diseases. Curr Opin Rheumatol. 2005;17:34-40.
• Gilkeson GS, Allen NB. Retroperitoneal fibrosis: a true connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am. 1996;22:23-38.
• van Bommel EF. Retroperitoneal fibrosis. Neth J Med. 2002;60:231-42.
• Vaglio A, Corradi D, Manenti L, Ferretti S, Garini G, Buzio C. Evidence of autoimmunity in chronic periaortitis: a prospective study. Am J Med. 2003;114:454-62.
• Demko TM, Diamond JR, Groff J. Obstructive nephropathy as a result of retroperitoneal fibrosis: a review of its pathogenesis and associations. J Am Soc Nephrol. 1997;8:684-8.
• Jansen I, Hendriksz TR, Han SH, Huiskes AW, van Bommel EF. (18)F-fluorodeoxyglucose position emission tomography (FDG-PET) for monitoring disease activity and treatment response in idiopathicretroperitoneal fibrosis. Eur J Intern Med. 2010;21:216-21.
• Treglia G, Mattoli MV, Bertagna F, Giubbini R, Giordano A. Emerging role of Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with retroperitoneal fibrosis: a systematic review. Rheumatol Int. 2013;33:549-55.
• Liu H, Zhang G, Niu Y, Jiang N, Xiao W. Retroperitoneal fibrosis: a clinical and outcome analysis of 58 cases and review of literature. Rheumatol Int. 2014;34:1665-70.
• Van der Neut Kolfschoten M, Schuurman J, Losen M, Bleeker WK, Martínez-Martínez P, Vermeulen E, et al. Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science. 2007;317:1554-7.
• Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012;366:539-51.
• Pierre S, Cordy PE, Razvi H. Retroperitoneal fibrosis: a case report of spontaneous resolution. Clin Nephrol. 2002;57:314-9.
• van Bommel EF, Siemes C, Hak LE, Van der Veer SJ, Hendriksz TR. Long-term renal and patient outcome in idiopathic retroperitoneal fibrosis treated with prednisone. Am J Kidney Dis. 2007;49:615-25.
• Scheel PJ Jr, Feeley N, Sozio SM. Combined prednisone and mycophenolate mofetil treatment for retroperitoneal fibrosis: a case series. Ann Intern Med. 2011;154:31-6.
• Vaglio A, Palmisano A, Alberici F, Maggiore U, Ferretti S, Cobelli R, et al. Prednisone versus tamoxifen in patients with idiopathic retroperitoneal fi brosis: an open-label randomized controlled trial. Lancet. 2011;378:338-46.
• Couderc M, Mathieu S, Dubost JJ, Soubrier M. Retroperitoneal fibrosis during etanercept therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;11:1931-3.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar-Apr 2016

Histórico

• Recebido
  5 Abr 2014
• Aceito
  14 Set 2014