Associação entre o polimorfismo do gene PDCD1 e a susceptibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico e à artrite reumatoide

RESUMO

Objetivo:

Este estudo teve como objetivo analisar a relação entre o polimorfismo do gene PDCD1 (programmed cell death 1) (PD1.3G/A - rs11568821) com características do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e da artrite reumatoide (AR) em uma população do sul do Brasil.

Métodos:

A técnica de PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Lenght Polymorphism) foi utilizada para analisar amostras de 95 pacientes com LES e 87 com AR, assim como em 128 indivíduos do grupo controle de Santa Catarina, sul do Brasil. Foi analisada a probabilidade de equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) e a odds ratio (OR), considerando um IC 95% e p ≤ 0,05.

Resultados:

As frequências alélicas PD1.3 A foram de 0,095 (LES), 0,115 (AR) e 0,078 (controles). Os genótipos do grupo controle estavam em EHW, enquanto aqueles dos pacientes com LES e AR não estavam. No entanto, não foi encontrada associação entre o polimorfismo PD1.3 e a suscetibilidade ao LES ou à AR, nem com dados clínicos ou epidemiológicos.

Conclusão:

Não foi encontrada associação significativa entre o polimorfismo PD1.3 e a susceptibilidade ao LES ou à AR nessa população do sul do Brasil.

Palavras-chave
Artrite reumatoide; Lúpus eritematoso sistêmico; Autoimunidade; Gene PDCD1; Polimorfismo PD1.3

ABSTRACT

Objective:

This study aims to analyze the relationship of programmed cell death 1 (PDCD1) gene polymorphism (PD1.3G/A - rs11568821) with features of systemic lupus erythematosus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA) in a Southern Brazilian population.

Methods:

Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) was performed in 95 SLE and 87 RA patients and 128 control group individuals from Santa Catarina, Southern Brazil. The Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) test, and odds ratio (OR) were analyzed, considering CI 95% and p ≤ 0.05.

Results:

The PD1.3A allele frequencies were 0.095 (SLE), 0.115 (RA) and 0.078 (controls). The genotypes of the control group were in HWE, while those of SLE and RA patients were not. However, we found no association between PD1.3 polymorphism and the SLE or RA susceptibility, nor clinical or epidemiological data.

Conclusion:

There was no significant association between PD1.3 polymorphism and SLE or RA susceptibility in this Southern Brazilian population.

Keywords:
Rheumatoid arthritis; Systemic lupus erythematosus; Autoimmunity; PDCD1 gene; PD1.3 polymorphism

Introdução

As doenças reumáticas autoimunes compartilham achados clínicos e são causadas por múltiplos fatores, incluindo uma base genética complexa, juntamente com fatores não genéticos, que contribuem em diferentes graus para cada indivíduo afetado.¹ Os polimorfismos genéticos têm sido investigados, revelando novas evidências de contribuição genética para as doenças reumáticas. Entre as doenças autoimunes, o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a artrite reumatoide (AR) têm sido os principais alvos de estudos de variação genética, uma vez que representam transtornos sistêmicos com um amplo espectro de manifestações clínicas.^1,2

O LES acomete principalmente mulheres em idade reprodutiva e sua principal característica é a produção de autoanticorpos contra antígenos nucleares, como DNA de cadeia dupla (dsDNA), ribonucleoproteínas (RNP) e antígeno Smith (Sm); bem como antígenos citoplasmáticos e de superfície celular.³ Esses autoanticorpos se depositam em vários órgãos, causando inflamação e levando a sintomas que podem variar de sutis a potencialmente fatais. Podem ocorrer manifestações sistêmicas, incluindo febre, fadiga e perda de peso, bem como dor nas articulações decorrente da artrite, eritema malar e discoide, fotossensibilidade e envolvimento do sistema nervoso central e periférico, rins, coração e pulmões.¹ A progressão da doença é individual e heterogênea, de modo que têm sido procurados diferentes biomarcadores a fim de desvendar a susceptibilidade e o desenvolvimento da doença, bem como para orientar decisões terapêuticas.^4,5

A patogênese da AR é complexa e resulta em inflamação crônica das articulações e, em muitos pacientes, complicações sistêmicas, como nódulos subcutâneos, comprometimento pulmonar e aterosclerose precoce, o que pode ser um desafio no que diz respeito ao tratamento.⁶ A fim de se chegar a um melhor prognóstico e, consequentemente, melhores desfechos clínicos na AR, é necessário identificar marcadores que possibilitem a subcategorização da doença.⁷ Até o momento, fatores serológicos, como o fator reumatoide (FR), os autoanticorpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) e o marcador de inflamação aguda proteína C-reativa (PCR), têm ajudado a classificar fenótipos clínicos da AR.^8-11 O fator reumatoide é um autoanticorpo dirigido contra a porção Fc da IgG e se correlaciona com a gravidade da doença;¹² por sua vez, os ACPA são dirigidos contra proteínas citrulinadas e também podem ajudar a predizer uma doença mais grave e erosiva.¹³

Embora a etiologia do LES e da AR não esteja bem estabelecida, hipotetiza-se que a ativação desregulada dos linfócitos desempenhe um papel importante na quebra da tolerância imunológica e leve à autorreatividade.^2,14 Envolvidas nesses processos, as moléculas coestimuladoras são essenciais para o equilíbrio entre a ativação e a inibição dos linfócitos T.¹⁵ Dentre essas moléculas, a proteína PD-1 tem mostrado um importante envolvimento na profunda perda de autotolerância, o que leva à rápida letalidade associada à infiltração de linfócitos em vários órgãos.¹⁶ Essa proteína é expressa na superfície dos linfócitos T, linfócitos B e células mieloides e é um membro da família CD28 que pertence à superfamília das imunoglobulinas e atua como uma molécula inibitória dos linfócitos T, após interação com os seus ligantes PDL-1 e PDL-2 (programmed cell death ligant- 1 e 2).¹⁷ Após a ativação inicial das interações com os linfócitos T, o complexo PD-1-PDL-1/2 pode limitar a proliferação dos linfócitos T autorreativos e a produção de citocinas. Por sua vez, a PD-1, estimulada por antígenos, atenua a sinalização dos receptores de linfócitos T (TCR - T-cell receptor). A quantidade de expressão de PD-1 e o grau de envolvimento entre essa proteína e seus ligantes regulam o limiar de ativação dos linfócitos T e a quantidade de citocinas produzidas.^18,19 A deficiência de PD-1 em ratos leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes espontâneas, o que sinaliza uma função essencial de PD-1 nos mecanismos de tolerância.^20-23

A proteína PD-1 é codificada pelo gene codificado pelo gene PDCD1, localizado no locus 2q37.3. Entre os SNPs encontrados nessa região, o PD1.3G/A (rs11568821) representa um polimorfismo potencialmente funcional relacionado com a regulação da transcrição de PD-1.²⁴ O alelo PD1.3 A altera o sitio de ligação do fator de transcrição RUNX1 (ou AML1), localizado na região ativadora do íntron 4, o que poderia levar à expressão aberrante da proteína e sugerir um mecanismo para a quebra da autotolerância. Estudos de associação^25,26 correlacionaram a presença do alelo PD1.3 A com o LES em populações mexicanas e escandinavas²⁵ e com o diabetes mellitus tipo 1 e AR na Dinamarca e na Suécia, respectivamente.^26,27 No entanto, algumas populações da Ásia são não polimórficas para essa região genômica e apresentam apenas o alelo PD1.3 G.^28-30 Isso enfatiza a diversidade de frequências alélicas entre as populações e apoia a necessidade de estudar a associação desse polimorfismo em outras localidades. No Brasil, três estudos avaliaram as frequências do polimorfismo PD1.3. Um deles foi feito em pacientes com pênfigo foliáceo (também uma doença autoimune),³¹ outro foi feito com trabalhadores expostos à sílica³² e o terceiro foi uma coorte de pacientes com doença de Chagas³³ e demonstraram a presença de ambos os alelos nessa população. Assim, por meio deste estudo, pretende-se avaliar a frequência do polimorfismo PD1.3 em uma população do sul do Brasil e sua relação com a susceptibilidade ao LES e à AR.

Métodos

Participaram deste estudo 95 pacientes com LES, 87 com AR e 128 indivíduos controle, depois de obtido o consentimento informado de todos os pacientes e controles. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) (CEP/UFSC - número do processo 172/06). As mulheres representavam 96,84% dos pacientes com LES, 86,10% dos pacientes com AR e 96,09% dos controles. A idade média dos pacientes com LES foi de 37,35 ± 12,16 anos, dos pacientes com AR foi de 54,42 ± 13,33 anos e do grupo controle foi de 47,38 ± 15,04 anos (tabela 1). Os pacientes foram admitidos no Hospital Universitário Professor Polydoro Ernani de São Thiago, Florianópolis, Brasil, de 2007 a 2009, e diagnosticados de acordo com os critérios do American College of Rheumatology de 1987. O grupo controle foi composto por voluntários saudáveis, sem antecedentes pessoais ou familiares de doenças autoimunes. Os dados familiares, epidemiológicos e clínicos dos indivíduos foram obtidos por meio de questionários e prontuários médicos. Com relação aos dados clínicos, avaliaram-se os prontuários médicos dos pacientes com LES à procura de artrite, fotossensibilidade, fenômeno de Raynaud e nefrite, que eram as manifestações clínicas recorrentes nesse grupo. Nos pacientes com AR, considerou-se a positividade de fator reumatoide (FR) (> 20 UI/mL) e os níveis de proteína C-reativa (PCR) acima do valor de referência (> 5 mg/L) como os dados clínicos a serem associadas com os alelos.

Tabela 1
Caraterísticas dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide (AR) e controles do sul do Brasil

	LES	AR	Controles
Feminino (%)	92 (96,84)	75 (86,21)	123 (96,09)
Idade média (DP)	37,35 (± 12,16)	54,42 (± 13,33)	47,38 (± 15,04)

• DP, desvio padrão.

Foram coletadas amostras de sangue dos pacientes com LES e AR e dos indivíduos do grupo controle. Foi extraído DNA com a técnica de fenol-clorofórmio.³⁴ O alelo PD1.3 A (PDCD1) foi detectado por polimorfismo de fragmentos de restrição com a reação em cadeia da polimerase (PCR -RFLP).³⁵ O produto de PCR de 180 pb foi digerido pela endonuclease de restrição PstI (BioLabs Inc., Nova Inglaterra), de acordo com as instruções do fabricante. Todos os experimentos foram feitos com controles internos negativos e positivos previamente genotipados no Laboratório de Genética Molecular Humana - UFPR. O produto da digestão foi corado com solução GelRed^® e submetido a eletroforese em um gel de agarose a 3%. O DNA foi visualizado com um sistema de fotodocumentação de gel (MiniBISPro DNR). O genótipo foi classificado de acordo com o tamanho dos fragmentos gerados( GG -180 pb; GA - 180 pb, 150 pb e 30 pb; AA - 150 pb e 30 pb).

O equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) foi analisado com o teste de χ². As frequências alélicas e genotípicas foram estimadas pela contagem direta. As frequências alélicas e genotípicas foram comparadas entre os pacientes e controles pelo teste exato de Fisher, com o programa SPSS (versão 20.0; SPSS Inc., Chicago, IL). Esse programa também foi usado para calcular a odds ratio (OR), a fim de determinar a associação do alelo PD1.3 A com as doenças estudadas, bem como sua associação com os fatores de mau prognóstico de pacientes com LES e AR. Adotou-se um valor de p = 0,05 como o limite de significância para todos os testes.

Resultados

As frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo PD1.3 encontradas entre os grupos são mostradas na tabela 2. A distribuição dos genótipos no grupo controle estava em EHW (χ²₍₁₎ = 2,24, p = 0,13), mas as distribuições observadas nos pacientes com LES e AR não estavam (χ²₍₁₎ = 6,60, p = 0,01 para LES e χ²₍₁₎ = 9,02, p < 0,001 para AR). No entanto, não foi encontrada associação entre os alelos ou genótipos e as duas doenças (p > 0,05) (tabela 2).

Tabela 2
Frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo PD1.3 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide (AR) e controles. Foram calculados os valores do equilíbrio de Hardy Weinberg (EHW) para a distribuição genotípica e a análise da associação entre as doenças e o polimorfismo PD1.3 (G/A) em amostras de pacientes e controles não afetados da população brasileira

	LES n = 95	p	AR n = 87	p	Controles n = 128
Alelo G	0,905	(Ref.)	0,885	(Ref.)	0,922
Alelo A	0,095	0,661	0,115	0,364	0,078
GG	0,842	(Ref.)	0,816	(Ref.)	0,859
GA	0,126	0,940	0,138	0,715	0,125
AA	0,032	0,755	0,046	0,206	0,016
EHW (valor de p)	χ 2 (1) = 6,60 (0,010)		χ 2 (1) = 9,02 (<0,001)		χ2 (1) = 2,24 (0,130)

• χ² (valor de qui-quadrado), p ≤ 0,05 não foi considerado em EHW.

Entre os pacientes com LES, 49,5% tinham artrite, 40% queixavam-se de fotossensibilidade, 15,8% experimentavam o fenômeno de Raynaud e 30,5% apresentavam comprometimento renal. Foi analisada a associação entre esses fatores clínicos e os alelos PD1.3 e genótipos, mas não foram encontrados resultados significativos (tabela 3).

Tabela 3
Caraterísticas clínicas presentes nos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR), e sua associação com o polimorfismo PD1.3

	Pacientes com LES n (%)	Valor de p associado
		Alelo (A)	AA	AA + AG
Artrite	47 (49,5)	0,963	0,553	0,752
Fotossensibilidade	38 (40)	0,312	0,361	0,294
Fenômeno de Reynaud	14 (15,8)	0,570	0,827	0,777
Transtorno renal	29 (30,5)	0,786	0,440	0,388
	Pacientes com AR n (%)	Valor de p associado
		Alelo (A)	AA	AA + AG
FR	50 (66,67)	0,122	0,291	0,302
PCR	36 (46,15)	0,910	0,874	0,965

• FR, fator reumatoide; PCR, proteína C-reativa.

Menos da metade dos pacientes com AR (46,15%) apresentou alto nível de PCR e 66,67% tiveram FR positivo. No entanto, esses fatores não estavam associados à presença do alelo PD1.3 A em homozigose ou heterozigose (tabela 3).

Discussão

Pela primeira vez no Brasil considerou-se o gene PDCD1 como um candidato à suscetibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) e à artrite reumatoide (AR). Testaram-se as associações entre o SNP PD1.3 A e manifestações clínicas e laboratoriais. Não foram encontrados resultados estatisticamente significativos.

Uma vez que as frequências genotípicas dos pacientes com LES e AR não estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg (tabela 3) e divergiram do grupo controle, foi investigada uma associação putativa com essas doenças. O frequência do genótipo AA foi muito baixa em todos os grupos (0,032 no grupo de pacientes com LES, 0,046 no de AR e 0,016 nos controles), como mostrado por outros estudos caso-controle em diferentes populações, em que as frequências AA foram todas abaixo de 0,05.^31,33,35-44 No entanto, uma coorte iraniana mostrou frequências genotípicas AA de 0,20 nos controles e 0,44 em pacientes com câncer colorretal (CCR) e revelou, assim, uma associação entre esse genótipo e o CCR (p = 0,0005).⁴⁵ No Brasil, a frequência do genótipo AA também foi baixa em três coortes diferentes, em que foram estudados pacientes com doença de Chagas (0,03 e 0,01 nos controles), pênfigo foliáceo³³ (0,007 e 0,01 nos controles)³¹ e chegaram a 0% em um grupo de trabalhadores expostos à sílica (0,03 nos controles).³² Curiosamente, algumas populações carregam o alelo menor, mas não foi encontrada descrição de homozigose. Foram encontrados apenas indivíduos GG e AG. No entanto, em nosso estudo, os genótipos analisados não apresentaram valor de OR com diferença estatisticamente significativa quando considerado o risco de desenvolvimento de LES ou AR.^35,46-48

As associações do alelo PD1.3 A com o desenvolvimento de doenças têm sido cada vez mais investigadas, não só nos pacientes com LES e AR,^{25,26,28,29,35-37,46,49-55} mas também em outras doenças inflamatórias crônicas e autoimunes, como o diabetes mellitus tipo I (DM1),^27,38,42 a doença de Graves e Addison,³⁹ a espondilite anquilosante⁴⁴ e a miastenia gravis,⁴¹ bem como em outras condições como CCR⁴⁵ e trabalhadores expostos à sílica (tabela 4).³² A frequência do alelo PD1.3 A difere amplamente entre as populações em todo o mundo. Três estudos chineses que estudaram a relação entre a AR e a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada não encontraram variação alélica na população analisada.^28,30,55 Isso também foi observado no Japão, em um estudo semelhante.²⁹ Estudos europeus mostraram a presença do polimorfismo PD1.3, embora a associação com doenças varie entre os estudos. Uma associação do PD1.3 A com o LES foi demonstrada por Prokunina et al.^25,26 em mulheres europeias e mexicanas e por Ferreiros-Vidal et al.⁵¹ em pacientes com LES da Alemanha, República Checa e Hungria. No entanto, Ferreiros-Vidal et al. mostraram previamente uma reversão de padrões em uma coorte espanhola, com diminuição do risco de desenvolvimento de LES em portadores do PD1.3 A.⁵⁰ Pacientes com AR também foram genotipados para o polimorfismo rs11568821 no gene PDCD1 por alguns grupos^28,29,36,55 e, como mencionado anteriormente, coortes chinesas e japonesas apresentavam apenas o alelo PD1.3 G. Um estudo sueco foi o único a apresentar dados sobre a AR e o polimorfismo rs11568821 no gene PDCD1, mas não foi demonstrada associação entre a doença e o alelo ou genótipos.³⁶ No entanto, o mesmo grupo mostrou uma associação entre o PD1.3 A e pacientes com AR com FR negativo. No presente estudo, não foi possível encontrar qualquer associação entre a presença de FR ou altos níveis de PCR e os alelos ou genótipos investigados.

Tabela 4
Frequências alélicas de PD1.3A (rs11568821) encontradas por diferentes estudos

População	Doença estudada	Frequências PD1.3A %		OR (IC 95%)	Estudo
		Controles	Pacientes
Sueca	LES	8	11,0	1,44 (0,93-2,23)	Prokunina et al. 2002
Mexicana	LES	2,0	7	3,23 (1,46-7,16)b	Prokunina et al. 2002
Dinamarquesa	DM1	6,8	12,2	1,92 (1,1-3,3)b	Nielsen et al. 2003
Espanhola	LES	12,9	9,4	0,70 (0,54-0,90)b	Ferreiros-Vidal et al. 2004
Dinamarquesa	LES	6,8	11,6	1,80 (0,96-3,4)	Nielsen et al. 2004
Europeia (mulheres)	LES	7	11,0	1,60 (1,17-2,18)b	Prokunina et al. 2004a
Sueca	AR	7,3	8,5	1,18 (0,99-1,4)	Prokunina et al. 2004b
Afro-americana (mulheres)	LES	10,0	5	2,19 (0,54-8,85)	Sanghera et al. 2004
Americana de origem europeia (mulheres)	LES	11,0	13,0	1,23 (0,87-1,73)	Sanghera et al. 2004
Norte da Suécia	LES	5,6	7,3	1,35 (0,90-2,02)	Johansson et al. 2005
Chinesa de Hong Kong	AR	0	0	N/D	Kong et al. 2005
Finlandesa	LES	6	3,0	0,50 (0,20-1,26)	Sigurdsson et al. 2005
Sueca	LES	9	9	1,00 (0,68-1,45)	Sigurdsson et al. 2005
Mato Grosso do Sul – Brasil	Pênfigo foliáceo	9,6	5,8	0,58 (0,33-1,03)	Braun-Prado & Petzel-Erler 2007
CEUa	LES	8,1	17,1	2,35 (1,1-4,9)b	Ferreiros-Vidal et al. 2007
Italianaa	LES	10,7	18,7	1,92 (0,9-3,9)	Ferreiros-Vidal et al. 2007
Grega	LES	10,6	12,7	1,22 (0,8-1,8)	Ferreiros-Vidal et al. 2007
Japonesa	AR	0	0	N/D	Iwamoto et al. 2007
Britânica	Doença de Graves	88,4	89,7	1,13 (0,85-1,50)	Sutherland et al. 2007
Norte-americana	LES	4,7	7,2	1,59 (0,78-3,23)	Thorburn et al. 2007
Mexicana	LES de início na infância	2,0	5,2	2,73 (1,35-5,56)	Velázquez-Cruz et al. 2007
Norte-americana	Cirrose biliar primária	11,7	12,5	1,08 (0,74-1,57)	Juran et al. 2008
Sueca	MGH autoimune	8,5	10,8	1,32 (0,74-2,35)	Sakthivel et al. 2008
Francesa	Infecção por CMV depois de transplante de rim	12,9	12,8	1,38 (0,90-2,11)	Hoffmann et al. 2009
Chinesa (Han)	Síndrome de Vogt Koyanagi-Harada	0	0	N/D	Meng et al. 2009
Caucasiana polonesa	DM1	12,9	13,5	1,05 (0,71-1,55)	Fichna et al. 2010
Iraniana	Espondilite anquilosante	11,2	9,3	0,81 (0,48-1,34)	Soleimanifar et al. 2010
Mexicana	Hipersensibilidade Pneumonite	3,8	6,1	1,65 (0,59-4,75)	Zúñiga et al. 2010
Caucasiana polonesa	Urticária crônica	10,0	10,0	0,97 (0,51-1,86)	Brzoza, et al. 2012
Brasileira	Trabalhadores expostos à sílica	13,3	4,3	0,29 (0,10 - 0,88)b	Rocha et al. 2012
Afro-americana	LES	2,0	2,6	1,31 (0,94-1,81)	Sanchez et al. 2012
Brasileira	Doença de Chagas	10,0	9	0,90 (0,61-1,33)	Dias et al. 2013
Alemã	Receptores de transplante de fígado	12,5	10,0	0,78 (0,46-1,33)	Thude et al. 2013
Iraniana	Câncer colorretal	40,5	60,6	2,27 (1,50-3,44)b	Yousefi et al. 2013
Chinesa (Han)	AR	0	0	N/D	Liu et al. 2014

• OR, odds ratio; IC, intervalo de confiança; LES, lúpus eritematoso sistêmico; AR, artrite reumatoide; DM1, diabetes tipo 1; ND, não disponível; MGH, miastenia gravis humana.
• ^a
  Coleção de amostras europeias coletadas na Alemanha, República Checa e Hungria foram agrupadas como CEU; amostras de Milão, Roma e Nápoles foram agrupadas como Itália; amostras da Grécia foram apresentadas isoladamente (tal como apresentado por Ferreiros-Vidal et al.⁵¹).
• ^b
  p ≤ 0,05 estatisticamente significativos.

Os pacientes com LES foram também indagados quanto a manifestações clínicas como artrite, fotossensibilidade, fenômeno de Raynaud e envolvimento renal. No entanto, não foi encontrada associação entre os alelos PD1.3 ou genótipos e essas manifestações. Thorburn et al.⁵³ avaliaram o papel de quatro SNPs do PDCD1 (PD1.1 A, PD1.3 A, PD1.5 T e PD1.6 A) e a nefrite, artrite, anticorpo antifosfolípide (APA) do LES e a positividade para DNA de cadeia dupla e não encontraram associação entre o alelo PD1.3 A e seu haplótipo associado e qualquer fenótipo clínico. A ocorrência de APA em pacientes com LES também foi analisada por Sanghera et al.³⁵ e revelou uma proteção dos portadores de PD1.3 A contra o APA tanto no LES (OR = 0,57; IC 95%: 0,32-1,01) quanto nos controles (OR = 0,40; IC 95%: 0,19-0,82). Prokunina et al.,²⁶ Johansson et al.³⁷ e Nielsen et al.⁴⁹ avaliaram as manifestações renais em pacientes com LES. O primeiro e o segundo estudos mostraram uma associação entre o alelo PD1.3 A e os transtornos renais em pacientes com LES da Suécia (OR = 2,6; IC 95%: 1,4-4,8, e OR = 2,62; IC 95%: 1,28-5,35, respectivamente); o terceiro não encontrou associação entre a nefropatia lúpica e o alelo menor do PD1.3. Quanto à AR, nem o FR nem a PCR estiveram associados à presença do alelo PD1.3 A em homozigose ou heterozigose, ao contrário do que foi encontrado por Prokunina et al.²⁶

Embora estudos mostrem a associação entre o polimorfismo PD1.3 G/A e a AR, LES e outras doenças autoimunes e suas manifestações clínicas, nosso estudo não encontrou diferenças em portadores de alelos menores entre pacientes com AR e LES e controles nem manifestações das doenças.

• Financiamento
  Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e Fundação de Apoio à Pesquisa Científica do Estado de Santa Catarina (Fapesc).

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer especialmente aos pacientes pela sua cooperação e paciência e a todos os colegas que contribuíram direta ou indiretamente para este trabalho. Agradecemos também à gentileza da Profa. Dra. Maria Luiza Petzel-Erler, chefe do Laboratório de Genética Molecular Humana - UFPR, por compartilhar seus controles de genótipos.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Nov-Dec 2016

Histórico

• Recebido
  4 Jul 2014
• Aceito
  6 Maio 2015