Rastreamento da infecção latente por tuberculose em pacientes com artrite idiopática juvenil previamente à terapia anti-TNF em um país de alto risco para tuberculose

Resumo

Objetivo:

Avaliar, em um país endêmico, a eficácia em longo prazo do rastreamento à procura de infecção latente por tuberculose (ILTB) e profilaxia primária em pacientes com AIJ em uso de bloqueadores do TNF.

Métodos:

Trata-se de uma coorte retrospectiva que incluiu pacientes com AIJ elegíveis para a terapia anti-TNF. Os pacientes foram rastreados à procura de ILTB previamente ao uso de anti-TNF por meio do teste tuberculínico (TT), radiografia de tórax e história de exposição à TB. Os indivíduos foram acompanhados regularmente em intervalos de dois meses.

Resultados:

Incluíram-se 69 pacientes com AIJ com idade atual de 17,4 ± 5,8 anos, com média de duração da doença de 5 ± 4,9 anos; 47 pacientes receberam um único anti-TNF, enquanto 22 foram transferidos para outro anti-TNF uma ou duas vezes: 57 foram tratados com etanercepte, 33 com adalimumabe e três com infliximabe. O rastreamento à procura de ILTB foi positivo em três pacientes: um era TT positivo e tinha história de exposição à TB e dois apenas eram TT positivo. Não foi diagnosticado caso de TB ativa durante o período de estudo (mediana de seguimento de 3,8 anos).

Conclusão:

A avaliação em longo prazo revelou que o rastreamento à procura de ILTB e a profilaxia primária antes do tratamento com anti-TNF foram eficazes em um país de alto risco para TB e o TT foi o parâmetro mais sensível para identificar esses pacientes.

Palavras-chave
Artrite idiopática juvenil; Tuberculose; Isoniazida; Mantoux; Anti-TNF

Abstract

Objectives:

To evaluate, in an endemic country, the long-term efficacy of latent tuberculosis infection (LTBI) screening and primary prophylaxis in patients with JIA receiving TNF blockers.

Methods:

This was a retrospective cohort that included JIA patients eligible to anti-TNF therapy. Patients were screened for LTBI prior to anti-TNF using tuberculin skin test (TST), chest X-ray and history of exposure to TB. Subjects were regularly followed at 2-month intervals.

Results:

Sixty-nine JIA patients with current age of 17.4 ± 5.8 years, mean disease duration of 5.0 ± 4.9 years were included. Forty-seven patients received a single anti-TNF, while 22 patients switched to another anti-TNF once or twice: 57 were treated with etanercepte, 33 patients with adalimumab and 3 infliximab. LTBI screening was positive in three patients: one had TST-positive and history of TB exposure and two had solely TST-positive. No active TB was diagnosed during the study period (median of follow-up was 3.8 years).

Conclusion:

Long-term evaluation revealed that LTBI screening and primary prophylaxis before anti-TNF treatment was effective in a high-risk country and TST was the most sensitive parameter to identify these patients.

Keywords:
Juvenile idiopathic arthritis; Tuberculosis; Isoniazid; Mantoux; Anti-TNF

Introdução

A artrite idiopática juvenil (AIJ) é a doença reumática crônica mais prevalente em crianças e adolescentes.^1,2 O uso de agentes biológicos, em particular antagonistas do TNF-α, levou a uma grande melhoria no tratamento e prognóstico de pacientes com AIJ resistentes ao tratamento convencional.²

A principal preocupação em relação ao tratamento com anti-TNF, bem como com outros agentes biológicos, é a maior susceptibilidade a infecções. Deve-se notar que o aumento na incidência da tuberculose (TB) ativa entre os pacientes em uso de bloqueadores do TNF chamou a atenção para a função fisiológica dos TNF-α na resposta imune, especialmente para a manutenção da latência de bacilos da TB nos granulomas.^2-4

Além disso, as doenças reumáticas por si só têm sido associadas a um maior risco de TB, independentemente do uso de bloqueadores do TNF.³ Um estudo populacional recente relatou que o risco de TB é duas vezes mais elevado em pacientes com AIJ.⁵ Notavelmente, o Brasil é um país endêmico para a tuberculose. A frequência de infecção latente por tuberculose (ILTB) foi descrita como duas vezes maior em pacientes com AIJ após um ano de tratamento com metotrexato.⁶

Ayaz et al. sugeriram que a prevenção da TB em crianças com AIJ em uso de anti-TNF é eficiente em um país de risco moderado para a tuberculose.¹ No entanto, o período de seguimento foi curto e o estudo foi limitado ao etanercepte, impediu que se chegue a uma conclusão definitiva sobre esse achado. Outro estudo feito na Turquia ampliou o achado para três classes de agentes anti-TNF e sugeriu que esses fármacos não estavam associados a um risco aumentado em comparação com adultos.²

Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar, em um país de alto risco para TB, a eficácia em longo prazo do rastreamento à procura de ILTB e profilaxia primária em pacientes com AIJ em uso de três classes de bloqueadores do TNF. Também foram avaliados parâmetros da doença e o tratamento pré-terapia anti-TNF.

População de estudo e métodos

Trata-se de uma coorte retrospectiva que incluiu 69 pacientes com AIJ (critérios de classificação da International League Against Rheumatism - ILAR)⁷ acompanhados regularmente no ambulatório de reumatologia de um hospital universitário terciário da cidade de São Paulo, Brasil, entre novembro de 2007 e abril de 2015. Todos os pacientes eram refratários a fármacos antirreumáticos modificadores da doença (Dmard) não biológicos e elegíveis para terapia anti-TNF. Todos os indivíduos foram regularmente acompanhados em intervalos de dois meses, com a possibilidade de passar por consultadas não agendadas quando necessário.

O comitê de ética do presente hospital universitário aprovou o protocolo de pesquisa.

Rastreamento à procura de ILTB

Todos os pacientes foram rastreados à procura de ILTB antes da introdução da terapia anti-TNF, de acordo com as recomendações nacionais brasileiras.^8,9 Os testes de rastreamento incluíram: teste tuberculínico (TT), radiografia de tórax e história de exposição à TB. Considerou-se um resultado positivo para TT quando ≥ 5 mm. O TT foi feito de acordo com o método de Mantoux com o uso de 0,1 mL de derivado proteico purificado (PPD) RT 23, equivalente a duas unidades de tuberculina,⁸ injetado intradermicamente no aspecto volar do antebraço. Os resultados foram avaliados como o diâmetro transversal em milímetros do endurecimento em 48 a 72 horas.

Avaliou-se a radiografia de tórax à procura de sinais prévios de TB (lesões fibróticas) e os achados atípicos foram reavaliados com uma tomografia computadorizada do tórax. A exposição à TB foi definida como o contato familiar, profissional ou escolar atual ou pregresso com um indivíduo com TB conhecida em algum momento. Quando o diagnóstico de ILTB foi estabelecido, iniciou-se tratamento com isoniazida (INH) a 5 mg/kg (até 300 mg/dia) por seis meses, de acordo com as diretrizes nacionais.⁸ A terapia anti-TNF foi prescrita após um mês de INH.

Durante o seguimento, os pacientes foram submetidos a um novo TT em caso de interrupções prolongadas (> 12 meses) na terapia anti-TNF ou suspeita clínica de tuberculose ativa.

Avaliações clínicas e laboratoriais, escores de doença e tratamento de pacientes com AIJ

Os dados demográficos e clínicos foram registrados em protocolo eletrônico continuamente. As avaliações clínicas de pacientes com AIJ incluíam: número de articulações ativas (edema em uma articulação ou limitação na amplitude de movimento articular com dor ou sensibilidade articular), número de articulações limitadas, avaliação global pelo paciente e pelo médico da atividade da artrite medida em centímetros em uma escala visual analógica horizontal de 10 cm (VAS) e versão brasileira validada do Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ), que avalia a capacidade funcional. A atividade da doença¹⁰ em pacientes com até 18 anos foi avaliada pelo Juvenile Arthritis Disease Activity Score (Jadas-27), definida como a soma linear dos escores de quatro componentes [avaliação física global da atividade da doença; avaliação global do bem-estar pelo pai/paciente; número de articulações ativas; e VHS] (intervalo: 0 a 57 pontos).¹¹ Os pacientes com mais de 18 anos foram avaliados quanto à atividade da doença com o Disease Activity Score 28-Joint Counts (DAS28), que combina informações de inchaço nas articulações, articulações dolorosas, resposta de fase aguda e autorrelato de saúde geral do paciente em uma medida contínua,¹² e incapacidade funcional com a versão brasileira validada do Health Assessment Questionnaire (HAQ).¹³

A avaliação laboratorial incluiu a velocidade de hemossedimentação (VHS) (método Westergreen), proteína C-reativa (PCR) (nefelometria), positividade para anticorpo antinuclear (ANA) por imunofluorescência indireta nas células HEp-2 (Euroimmun AG, Alemanha) e fator reumatoide (FR) por Elisa (Inova Diagnostics, Inc., San Diego, EUA).

Determinou-se o tratamento atual com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (Aine), prednisona, Dmard (metotrexato e leflunomida), fármacos imunossupressores (ciclosporina) e agentes anti-TNF (adalimumabe, etanercepte e infliximabe). Todos os pacientes receberam terapia anti-TNF nas doses convencionais.

Análise estatística

As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste exato de Fisher. As variáveis contínuas foram apresentadas como a média ± desvio padrão ou mediana (intervalo) e comparadas pelo teste t de Student bicaudal ou teste U de Mann-Whitney. A significância estatística foi fixada em p < 0,05.

Resultados

Foram incluídos 69 pacientes com AIJ, 19 (28%) de início sistêmico, 31 (45%) poliarticular, 12 (17%) oligoarticular, sete (10%) artrite relacionada à entesite e um (1%) artrite juvenil psoriásica. Todos os pacientes foram vacinados com BCG no período neonatal. A idade média ao diagnóstico de AIJ foi de 7,3 anos (1 a 19,8), 24 eram do sexo masculino (35%) e a duração média da doença até a iniciação dos anti-TNF foi de 2,9 anos (0,3 a 24,6). No início do estudo, o Jadas foi de 12,5 (0 a 43) e o DAS28 foi de 3,8 (1,9 a 6,1); 63 (91%) pacientes usavam Aine, 31 (45%) prednisona, 60 (87%) metotrexato, 23 (33%) leflunomida e 13 (19%) ciclosporina (tabela 1).

Tabela 1
Dados demográficos e clínicos de base de pacientes com AIJ antes da terapia anti-TNF

Variáveis	Pacientes com AIJ (n = 69) n (%)
Subtipos de AIJ
AIJ sistêmica	19 (28)
AIJ poliarticular	31 (45)
AIJ oligoarticular	12 (17)
Artrite relacionada à entesite	6 (9)
Artrite psoriásica juvenil	1 (1)
Dados demográficos
Sexo masculino	24 (35)
Idade ao diagnóstico de AIJ, anos	7,3 (1-19,8)
Idade ao início da terapia anti-TNF, anos	13,3 ± 5,9
Duração da doença ao início da terapia anti-TNF, anos	2,9 (0,3-24,6)
Duração do seguimento desde o início da terapia anti-TNF, anos	3,8 (0,4-10,3)
ANA positivo	20 (29)
FR positivo	9 (13)
Atividade da doença
CHAQ/HAQ	0,875 (0-2,375)
Jadas	12,5 (0-43)
DAS28	3,2 (1,9-6,1)
EVA global médico	4,1 ± 2,1
EVA global paciente/pai	4,3 ± 3,0
VHS, mm/1a h	31 (2 - 75)
PCR, mg/L	11.5 (0,1-332,9)
Tratamento
Aine	63 (91)
Prednisona	31 (45)
≥ 0,5 mg/kg/dia	10 (14 de)
Dmard	6 5 (94)
Metotrexato	60 (87)
Dose média, mg/semana	25 (5-50)
Leflunomida	23 (33)
Ciclosporina	13 (19)

• AIJ, artrite idiopática juvenil; Aine, anti-inflamatório não esteroide; ANA, anticorpos antinucleares; CHAQ, Childhood Health Assessment Questionnaire; DAS28, Disease Activity Score 28-Joint Counts; Dmard, fármacos antirreumáticos modificadores da doença; EVA, escala visual analógica; FR, fator reumatoide; HAQ, Health Assessment Questionnaire; Jadas, Juvenile Arthritis Disease Activity Score; PCR, proteína C reativa; TNF, fator de necrose tumoral; VHS, velocidade de hemossedimentação.

Quarenta e sete (68%) pacientes foram tratados com um único agente anti-TNF, enquanto 22 (32%) foram transferidos para outro agente anti-TNF uma ou duas vezes. No fim do seguimento, 57 (83%) pacientes tinham recebido etanercepte, 33 (48%) adalimumabe e três (4%) infliximabe. A duração média do tratamento foi de 2,5 anos (tabela 2).

Tabela 2
Dados clínicos de pacientes com AIJ em relação à terapia anti-TNF

Variáveis	AIJ (n = 69) n (%)
Agente anti-TNF
Adalimumabe	12 (17)
Etanercepte	35 (51)
Etanercepte → Adalimumabe	17 (25)
Adalimumabe → Etanercepte	2 (3)
Etanercepte → Infliximabe	1 (1)
Infliximabe → Etanercepte → Adalimumabe	1 (1)
Etanercepte → Adalimumabe → Infliximabe	1 (1)
Duração da exposição ao anti-TNF, meses	29,6 (0,5-99,7)
Adalimumabe, meses, mediana (intervalo)	21,4 (2,3-73,5)
Etanercepte, meses, mediana (intervalo)	25,6 (0,5-95)
Infliximabe, meses, mediana (intervalo)	1,9 (0,03-8,5)

• AIJ, artrite idiopática juvenil; TNF, fator de necrose tumoral.

Durante o seguimento, o TT foi repetido em dois pacientes em decorrência do longo período (> 1 ano) de interrupção dos anti-TNF; a conversão do TT foi observada em um deles (de 0 para 14 mm). No fim do estudo, o rastreamento à procura de ILTB foi positivo em três (4%) pacientes com AIJ. O paciente 1 era um menino de nove anos com AIJ de início poliarticular, com TT positivo (11 mm) e história de exposição à TB na introdução do adalimumabe. O intervalo de tempo entre o início da doença e o início da terapia anti-TNF foi de 1,6 ano. O tratamento concomitante incluiu Aine, metotrexato (20 mg/semana) e leflunomida (10 mg/dia). Ele ainda estava em tratamento com adalimumab no fim deste estudo, com um tempo de exposição de 1,4 ano. A paciente 2, do sexo feminino, apresentava artrite relacionada à entesite e tinha 17 anos quanto iniciado tratamento com etanercepte, 2,9 anos após o diagnóstico de AIJ. No rastreamento, tinha apenas TT positivo (12 mm). Ela também recebia Aine e metotrexato (25 mg/semana) e ainda estava em exposição no fim do estudo, totalizando 0,4 ano de seguimento. Por último, a paciente 3 era uma menina de 11 anos no início do tratamento com adalimumabe, com AIJ poliarticular e uveíte refratária. Ela havia sido exposta previamente ao infliximabe e ao etanercepte (tempo total de exposição de 2,1 anos), com um rastreamento inicial à procura de ILTB negativo. O TT foi repetido antes da introdução do adalimumabe, resultando em resposta de 14 mm, embora a paciente se encontrasse assintomática e não apresentasse epidemiologia de TB. Ela estava em uso de prednisona (20 mg/dia), metotrexato (20 mg/semana) e ciclosporina (2,5 mg/kg/dia) no início do tratamento com adalimumabe e estava sob terapia anti-TNF até o fim do seguimento, com um tempo de exposição após um TT positivo de seis anos.

A comparação entre os pacientes positivos e negativos para TT mostrou não haver diferença nas características demográficas, nos dados clínicos e laboratoriais, bem como no tratamento (p > 0,05).

Os pacientes com ILTB foram tratados com isoniazida (5 mg/kg/dia, até 300 mg/dia) durante seis meses e nenhum deles teve tuberculose. Não foi diagnosticada TB ativa durante o período do estudo.

Discussão

Este foi o primeiro estudo da literatura a demonstrar em um país endêmico o rastreamento eficaz e profilaxia primária para o risco em longo prazo de ILTB em pacientes com AIJ em uso de terapia anti-TNF. Nessa população, o TT foi o parâmetro mais sensível para identificar a ILTB.

Demonstrou-se no presente estudo que apenas 4% dos pacientes com AIJ necessitaram de profilaxia primária para um teste de rastreamento positivo, uma frequência muito menor do que a observada na população adulta em nossa Unidade de Terapia Biológica (30%).⁴ Os achados do presente estudo estão de acordo com as estimativas de TB registradas na literatura que mostram uma maior incidência dessa infecção na população adulta.^14,15

O TT foi o teste de rastreamento isolado mais sensível para ILTB, enquanto em adultos com artrite reumatoide o TT e a história de exposição à TB foram relevantes no rastreamento.⁴ Esse último parâmetro esteve uniformemente ausente em crianças turcas com doenças reumáticas crônicas.² Contudo, não se pode excluir que essa baixa incidência também possa estar associada ao uso de etanercepte pela maior parte dos pacientes. O mecanismo distinto desse fármaco na inibição do receptor de TNF em comparação com os anticorpos monoclonais resulta em um efeito menos prejudicial na imunidade a micobactérias.³ No entanto, nenhum dos pacientes que usavam adalimumabe ou infliximabe apresentou ativação da TB.

Inesperadamente, a frequência de rastreamento positivo para ILTB em crianças do presente estudo foi menor do que os dados encontrados na Turquia, um país com menor risco de TB do que o Brasil.^1,2 Na realidade, na Turquia a taxa de notificação oficial é de 27/100.000,¹ enquanto no Brasil é de 39,5/100.000 e na cidade de são Paulo é de 53,2/100.000.¹⁶ O relato de uso de múltiplas doses de BCG em 1/4 da população turca estudada e uma dose única no programa de vacinação brasileiro podem ser responsáveis por esse achado, uma vez que é conhecido que a vacina BCG pode aumentar a positividade no TT.¹⁷ O não uso do teste interferon-gamma release assay (IGRA) não explica essa diferença, uma vez que o TT foi o método de rastreamento padrão nos três relatos.^1,2,4 Além disso, mostrou-se que a sensibilidade do IGRA em indivíduos imunodeprimidos é subestimada em regiões de alta incidência de TB.^6,18

Resultados falso-negativos no TT são improváveis, uma vez que foi usado um ponto de corte no TT menor do que o relatado nos dois estudos da Turquia.^1,2 O uso de glicocorticoides também pode dificultar a resposta do TT,¹⁹ mas Kilic et al. informaram que a maior parte dos pacientes estava sob essa terapia,² o que contrasta com menos da metade dos pacientes com AIJ do presente estudo. No entanto, não há dados sobre doses altas/moderadas de glicocorticoides, um achado observado em mais de 10% dos pacientes do presente estudo que pode ter reduzido a positividade no TT. A completa ausência de TB ativa durante o período de observação em longo prazo do presente estudo torna essa hipótese altamente improvável.

A atividade da doença foi relatada como um fator adicional a afetar a precisão da resposta ao TT, particularmente em adultos com artrite reumatoide.²⁰ Essa análise foi dificultada no presente estudo, pois todos os pacientes apresentavam doença ativa.

No presente estudo, confirmou-se o achado prévio de nosso grupo no mesmo hospital terciário de que o rastreamento à procura de ILTB foi eficaz em pacientes adultos com artrite reumatoide (AR)⁴ e de dois estudos feitos na Turquia em crianças antes da terapia anti-TNF.^1,2 Estendeu-se essa observação e demonstrou-se que essa estratégia também é eficaz em crianças de países de alto risco para TB.

Por fim, demonstrou-se aqui que um curso mais curto de profilaxia é altamente eficaz para evitar a ativação da TB na população estudada. Esse tratamento da ILTB é composto por seis meses de INH de acordo com o padrão de prática nacional,⁸ o que contrasta com tratamentos mais longos feitos em outros países.^1,2,21

Concluindo, o rastreamento à procura de ILTB e a profilaxia primária de curta duração com INH antes do tratamento com anti-TNF em pacientes com AIJ de um país de alto risco para TB parecem ser eficazes na prevenção da ativação da TB, embora sejam necessários mais estudos com coortes maiores e períodos de seguimento mais longos para confirmar esses achados. O TT foi o parâmetro mais sensível para identificar os pacientes elegíveis para tratamento da ILTB.

Agradecimentos

Este estudo foi apoiado por subsídios da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp 2009/51897-5 para EB e Fapesp 2014/14806-0 para CAS), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq 302724/2011-7 para CAS e 2009/51897-5 para EB), da Federico Foundation (para CAS e EB) e do Núcleo de Apoio à Pesquisa Saúde da Criança e do Adolescente da USP (NAP-CriAd) para CAS.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2017

Histórico

• Recebido
  16 Maio 2016
• Aceito
  2 Set 2016