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Ácidos graxos ômega-3, estado inflamatório e marcadores bioquímicos de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico: estudo piloto Estudo feito na Unidade de Reumatologia do Hospital das Clínicas, Departamentos de Sistema Locomotor, Cirurgia e Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Resumo

Introdução:

Estudos têm mostrado que os ácidos graxos ômega-3 reduzem as concentrações de eicosanoides, citocinas, quimiocinas, proteína C-reativa (PCR) e outros mediadores inflamatórios.

Objetivo:

Investigar os efeitos dos ácidos graxos ômega-3 sobre os níveis circulantes de mediadores inflamatórios e marcadores bioquímicos em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Métodos:

Ensaio clínico randomizado (ensaio clínico: NCT02524795); randomizaram-se 49 mulheres com LES (ACR1982/1997): 22 para o grupo ômega-3 (dose diária de 1.080 mg de EPA + 200 mg de DHA durante 12 semanas) e 27 para o grupo controle. Os mediadores inflamatórios e marcadores bioquímicos em T0 e T1 no grupo ômega-3 foram comparados pelo teste de Wilcoxon. O teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar variações das variáveis mensuradas [ΔV = concentrações pré-tratamento (T0) menos concentrações pós-tratamento (T1)] entre os grupos. Um p < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados:

A mediana (intervalo interquartil-IIQ) da idade foi de 37 anos (29-48), a duração da doença foi de sete anos (4-13) anos e o Systemic Lupus Disease Activity Index (Sledai-2 K) foi de 1 (0-2). A mediana (IIQ) da variação nos níveis de PCR entre os dois grupos mostrou um decréscimo no grupo ômega-3, enquanto houve um aumento no grupo controle (p = 0,008). As concentrações séricas de IL-6 e IL-10, leptina e adiponectina não se alteraram após um tratamento de 12 semanas.

Conclusões:

A suplementação de ômega-3 não teve impacto sobre as concentrações séricas de IL-6, IL-10, leptina e adiponectina em mulheres com LES e baixa atividade da doença. Houve uma diminuição significativa nos níveis de PCR, bem como evidências de que o ômega-3 pode impactar sobre o colesterol total e LDL.

Palavras-chave:
Ômega-3; Citocinas; Adipocinas; Proteína C-reativa; Lúpus eritematoso sistêmico

Abstract

Background:

Studies have shown that omega-3 fatty acids reduce the concentrations of eicosanoids, cytokines, chemokines, C-reactive protein (CRP) and other inflammatory mediators.

Objective:

To investigate the effects of omega-3 fatty acids on circulating levels of inflammatory mediators and biochemical markers in women with systemic lupus erythematosus (SLE).

Methods:

Experimental clinical study (clinical trial: NCT02524795); 49 women with SLE (ACR1982/1997) were randomized: 22 to the omega-3 group (daily intake of 1080 mg EPA + 200 mg DHA, for 12 weeks) and 27 to the control group. The inflammatory mediators and biochemical markers at T0 and T1 in omega-3 group were compared using Wilcoxon test. U-Mann-Whitney test was used to compare variations of measured variables [ΔV = pre-treatment (T0) − post-treatment (T1) concentrations] between groups. p < 0.05 was considered significant.

Results:

The median (interquartile range - IQR) of age was 37 (29-48) years old, of disease duration was 7 (4-13) years, and of SLEDAI-2K was 1 (0-2). The median (IQR) of variation in CRP levels between the two groups showed a decrease in omega-3 group while there was an increase in control group (p = 0.008). The serum concentrations of IL-6 and IL-10, leptin and adiponectin did not change after a 12 week treatment.

Conclusions:

Supplementation with omega-3 had no impact on serum concentrations of IL-6, IL-10, leptin and adiponectin in women with SLE and low disease activity. There was a significant decrease of CRP levels as well as evidence that omega-3 may impact total and LDL-cholesterol.

Keywords:
Omega 3; Cytokines; Adipokines; C reactive protein; Systemic lupus erythematosus

Introdução

Os ácidos graxos ômega-3 têm sido considerados lipídeos anti-inflamatórios com base em estudos epidemiológicos em esquimós da Groenlândia, cuja dieta é rica em ácidos graxos poli-insaturados de peixe. A prevalência de doenças com componente inflamatório, como infarto agudo do miocárdio, diabetes mellitus, esclerose múltipla, asma e tireotoxicose, foi menor nos esquimós em comparação com populações de países ocidentais.11 Kronmann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavik district, Greenland: incidence of some chronic diseases 1950-1974. Acta Med Scand. 1980;208:401-6.

Os ácidos graxos da família ômega-3 (principalmente o ácido α-linolênico, eicosapentaenoico [EPA] e docosahexaenoico [DHA]), bem como os da família ômega-6 (representados principalmente pelo ácido linoleico e ácido araquidônico [AA]), são essenciais para a síntese de eicosanoides, leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos e outros fatores oxidantes, principais mediadores e reguladores da inflamação.22 Bhangle S, Kolasinski SL. Fish oil in rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am. 2011;37:77-84.,33 Li K, Huang T, Zheng J, Wu K, Li D. Effect of marine-derived n-3 polyunsaturated fatty acids on C-reactive protein, interleukin 6 and tumor necrosis factor alfa: a meta-analysis. PLOS ONE. 2014;9:e88103. Estudos têm demonstrado que os ácidos graxos ômega-3 controlam a inflamação por meio da redução na proteína C-reativa (PCR), citocinas pró-inflamatórias eicosanoides, quimiocinas e outros mediadores inflamatórios.44 Schwab JM, Serhan CN. Lipoxins and new lipid mediators in the resolution of inflammation. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:414-20.

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-77 Wallace FA, Miles EA, Calder PC. Comparison of the effects of linseed oil and different doses of fish oil on mononuclear cell function in healthy human subjects. Br J Nutr. 2003;89:679-89. Além disso, eles apresentam efeitos benéficos na prevenção e no controle de doenças cardiovasculares, dislipidemias e diabetes mellitus.88 Cawood AL, Ding R, Napper FL, Young RH, Williams JA, Ward MJ, et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) from highly concentrated n-3 fatty acid ethyl esters is incorporated into advanced atherosclerotic plaques and higher plaque EPA is associated with decreased plaque inflammation and increased stability. Atherosclerosis. 2010;20:252-9.

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O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória autoimune caracterizada pela perda de equilíbrio na regulação imune celular e aumento nos níveis circulantes de mediadores inflamatórios.1414 Hahn BH, Ebling F, Singh RR, Singh RP, Karpouzas G, La Cava A. Cellular and molecular mechanisms of regulation of autoantibody production in lupus. Ann N Y Acad Sci. 2005;1051:433. Assim, a suplementação de ômega-3 pode representar uma terapia adicional a indivíduos com LES. No entanto, pouco se sabe sobre o papel desses ácidos graxos em pacientes com LES, incluindo os efeitos sobre as concentrações de citocinas inflamatórias e sobre a atividade da doença.

O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos dos ácidos graxos ômega-3 sobre os níveis circulantes de mediadores inflamatórios e marcadores bioquímicos em mulheres com LES.

Pacientes e métodos

Ensaio clínico randomizado sobre o uso de ácidos graxos ômega-3-polinsaturados em pacientes com LES acompanhados no Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG (ensaio clínico: NCT02524795). O Comitê de Ética da UFMG aprovou o estudo. Todos os pacientes forneceram o consentimento informado por escrito.

Participantes do estudo

Incluíram-se pacientes do sexo feminino que atenderam aos critérios de classificação revisados para LES do American College of Rheumatology (ACR) (1982/1997),1515 Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40:25. com idade superior a 18 anos e inferior a 60 anos e que tomavam doses estáveis de medicamentos para o tratamento do LES nos últimos três meses. Os critérios de exclusão foram: gravidez, duração da doença de menos de um ano, alergia a peixe, óleo de peixe ou qualquer produto com ômega-3, uso de ômega-3 nos seis meses anteriores ao estudo e diagnóstico de diabetes mellitus, doença hepática, nefrite ativa, insuficiência renal crônica, qualquer tipo de infecção no início e/ou durante todo o estudo.

Selecionaram-se para o estudo 153 pacientes; foram incluídos 66, com 33 randomizados para cada grupo; 22 mulheres do grupo de estudo e 27 do grupo controle completaram o protocolo e foram submetidas à avaliação na primeira e na 12ª semanas (fig. 1).

Figura 1
Desenho do estudo.

Desenho do estudo

Realizou-se um ensaio clínico de suplementação de ácidos graxos ômega-3 por 12 semanas. As pacientes foram randomizadas por sorteio em dois grupos: grupo de estudo (n=22), que recebeu o suplemento Hiomega-3 da empresa Naturalis® (registro no Ministério da Saúde número 4.1480.0006.001-4), e grupo controle (n=27), que não recebeu a suplementação nem placebo. Utilizaram-se cápsulas de ômega-3 contendo 1g de óleo de peixe (540mg de EPA e 100mg de DHA), e foram orientadas a ingerir duas cápsulas por dia. Todas as participantes foram instruídas a não consumir alimentos fonte de ômega-3 durante o período do estudo. O pesquisador (FMMS) que fez a avaliação clínica e dos dados laboratoriais era cego sobre a randomização e intervenção. Todos os eventos adversos observados durante o estudo foram registrados e conduzidos de acordo com a prática clínica local. Os participantes foram analisados no início do estudo (T0) e na semana 12 (T1) para avaliação clínica, laboratorial e nutricional. Os participantes também foram contatados na semana 6 para verificar aderência e presença de efeitos colaterais. As variáveis avaliadas em cada consulta foram: índice de atividade da doença, com o uso do Systemic Lupus Disease Activity Index (Sledai-2 K);1616 Gladman DD, Ibanez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol. 2001;29:288-91. índice de dano (índice de dano do Systemic Lupus International Collaboration Clinics/American College of Rheumatology -SLICC/ACR);1717 Gladman D, Goldsmith C, Urowitz MB. The reliability of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40:809-13. perfil de lipídeos e glicemia em jejum; exames laboratoriais convencionais para avaliar o LES (contagem de eritrócitos e leucócitos do sangue, contagem de plaquetas, creatinina, exame de urina, relação de proteína/creatinina na urina, anti-dsDNA, anticardiolipina, níveis de C3 e C4); citocinas (IL-6, IL-10), adipocinas (leptina, adiponectina), proteína C-reativa (PCR), avaliação nutricional e medicamentos em uso.

O estado nutricional foi avaliado pelo índice de massa corporal (IMC) e os pacientes foram classificados como desnutridos (IMC ≤ 18,5 kg/m2), peso normal (IMC = 18,6 a 24,9 kg/m2), sobrepeso (IMC = 25 a 29,9 kg/m2) e obesos (IMC ≥ 30 kg/m2).1818 WHO (World Health Organization). Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of WHO consultation. Geneva: WHO; 1997, 276 p. A avaliação da composição corporal foi feita com a bioimpedância (RJL Quantum X ®) e os pacientes foram classificados de acordo com Gallagher et al.1919 Gallagher D, Heymsfield SB, Heo M, Jebb SA, Murgatroyd PR, Sakamoto Y. Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass index. Am J Clin Nutr. 2000;72:694-701. quanto a gordura corporal normal ou acima do percentual recomendado de acordo com o sexo e a idade.

Avaliaram-se os níveis de IL-6 e IL-10 por citometria de fluxo ultrassensível (Cytometric Bead Array) e os níveis de leptina e adiponectina por Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (Elisa).

Variáveis de desfecho

Os desfechos primários foram a mediana (intervalo interquartil - IIQ) das variações (ΔV = concentrações pré-tratamento [T0] menos pós-tratamento [T1]) entre os grupos nos níveis séricos de citocinas, adipocinas, proteína C-reativa e marcadores bioquímicos (glicose e lipídeos) após um tratamento de 12 semanas.

Análise estatística

Usou-se o software Statistical Package of Social Sciences (SPSS) versão 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A comparação entre os grupos no início do estudo (com versus sem ômega-3, com versus sem excesso de peso e com porcentagem de gordura corporal normal versus acima do recomendado) foi feita com o teste não paramétrico U de Mann-Whitney para variáveis contínuas e o teste de qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. A mediana (IIQ) dos marcadores inflamatórios e bioquímicos em T0 e T1 nos grupos ômega-3 e controle foi comparada pelo teste não paramétrico de Wilcoxon.

Para investigar o efeito do ômega-3 sobre os mediadores inflamatórios e marcadores bioquímicos, analisaram-se as variações de variáveis laboratoriais (ΔV = concentrações pré-tratamento [T0] menos pós-tratamento [T1]) entre os grupos ômega-3 e controle com o teste U de Mann-Whitney. Todas as análises foram consideradas estatisticamente significativas quando p bicaudado < 0,05.

Resultados

Dos 66 pacientes randomizados, 17 não concluíram o estudo (fig. 1). Dois interromperam a suplementação em decorrência de eventos adversos (um com diarreia e outro que relatou sabor residual de peixe após o uso). Ambos os pacientes deixaram o estudo. A amostra-piloto final consistiu em 49 pacientes. As frequências cumulativas das manifestações clínicas e sorológicas segundo a classificação do ACR foram: manifestações mucocutâneas em 86,3% dos pacientes, hematológicas em 80%, imunológicas em 77,6%, artrite em 66,7%, nefrite em 56,9%, serosite em 16% e neuropsiquiátricas em 11,8%.

Análise dos dados iniciais

A mediana (IIQ) da idade foi de 37 anos (29-48), a duração da doença foi de sete (4-13) anos, o índice de atividade da doença foi de 1 (0-2) e o índice de dano foi de 0 (0-1).

Na avaliação inicial (T0), as características clínicas, laboratoriais e do tratamento, o índice de atividade da doença e o estado nutricional dos participantes, não foram estatisticamente diferentes, comparando-se os grupos com e sem ômega-3 (tabela 1).

Tabela 1
Características iniciais (T0) de cada grupo

O estado nutricional de 49 pacientes, de acordo com o IMC, mostrou que 13 (26,5%) tinham peso normal, 19 (38,8%) estavam acima do peso e 17 (34,7%) estavam obesas. Essa distribuição foi semelhante nos dois grupos (p = 0,875). A bioimpedância elétrica indicou que 29 (59,2%) apresentavam percentual de gordura corporal acima do recomendado: 12 (54,5%) do grupo ômega-3 e 17 (63,0%) do grupo controle (p = 0,574).

As concentrações séricas de citocinas foram semelhantes nos participantes com peso normal e excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2) (IL-6: 1,38 [0,48-3,13] pg/mL versus 0,92 [0,40-1,95] pg/mL; p = 0,429; IL-10: 19,30 [7,85-53,35] pg/mL versus 21,42 [9,40-51,16] pg/mL; p = 0,956). Os níveis de IL-10 foram semelhantes em ambos os grupos, se considerarmos os pacientes com porcentagem de gordura corporal adequada e acima do recomendado (16,26 [5,51-22,25] pg/mL versus 22,53 [9,78-55,79] pg/mL; p = 0,192). No entanto, as concentrações séricas de IL-6 foram maiores nos pacientes com porcentagem de gordura corporal acima do recomendado, com tendência à significância (0,48 [0,19-1,04] pg/mL versus 1,22 [0,47-2,38] pg/mL; p = 0,053).

As concentrações de leptina foram maiores nos pacientes com excesso de peso em comparação com aqueles com peso normal (84 [52,9-12,3] ng/mL versus 47,6 [33,5-73,5] ng/mL; p = 0,033)] e em indivíduos com percentual de gordura corporal acima do recomendado em comparação com aqueles com percentual de gordura corporal normal (93,8 [56,5-143,6] ng/mL versus 45,8 [33,5-63,6] ng/mL; p = 0,002). Em contraste, os níveis de adiponectina não diferiram entre os grupos (peso normal: 46,4 [34,6-61] µg/mL versus excesso de peso: 42,5 [24,7-58,0] µg/mL; p = 0,571; e percentual de gordura corporal normal: 46,4 [35,1-59,4] µg/mL versus percentual de gordura corporal acima do recomendado: 42,9 [24,3-59,6] µg/mL; p = 0,365).

Os níveis séricos de IL-6, IL-10 e adipocinas, glicemia de jejum, perfil lipídico e proteína C-reativa no início do estudo foram semelhantes nos grupos ômega-3 e controle (tabela 2).

Tabela 2
Concentrações séricas de citocinas, adipocinas e marcadores bioquímicos de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico no início do estudo (T0) por grupo de tratamento

Os níveis séricos de IL-6 e IL-10, leptina e adiponectina não se alteraram após o tratamento de 12 semanas. As concentrações de glicemia em jejum, níveis de colesterol total e colesterol LDL aumentaram no grupo ômega-3; o colesterol LDL aumentou no grupo controle, apesar de permanecer dentro dos limites normais (tabela 3).

Tabela 3
Concentrações séricas de citocinas, adipocinas e marcadores bioquímicos em T0 e T1 em ambos os grupos

Comparação das variações (Δ V) entre os dois grupos

A mediana (IIQ) da variação (ΔV = T1-T0) nas concentrações de citocinas, adipocinas, glicemia de jejum e lipídeos foram semelhantes nos dois grupos (tabela 4). A mediana (IIQ) da variação nos níveis de PCR entre os dois grupos é representada na figura 2, que mostra um decréscimo no grupo ômega-3, enquanto houve um aumento no grupo controle (p = 0,008).

Tabela 4
Variação (ΔV) nas citocinas e marcadores bioquímicos séricos considerando o final (T1) e o início (T0) do estudo por grupos de tratamento

Figura 2
Boxplot da mediana (intervalo interquartil) das variações (ΔV) nos níveis de proteína C-reativa entre T0 e T1 nos grupos tratamento e controle.

Discussão

A suplementação com ômega-3 (2 g: 1.080 mg de EPA e 200 mg de DHA) durante 12 semanas não teve impacto sobre as concentrações séricas de citocinas IL-6 e IL-10, bem como sobre as adipocinas (leptina e adiponectina) em 49 mulheres com LES e baixa atividade da doença. Bello et al.2020 Bello KJ, Fang H, Fazeli P, Bolad W, Corretti M, Magder LS, et al. Omega-3 in SLE: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of endothelial dysfunction and disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2013;33:2789-96. relataram resultados semelhantes em 85 pacientes com LES que não apresentaram redução nos níveis de mediadores inflamatórios (sICAM-1, sVCAM-1 e IL-6) após o uso de doses mais elevadas desse ácido graxo (3 g de ômega-3: 1.800 mg de EPA e 1.200 mg de DHA) durante 12 semanas. Em contraste, em indivíduos saudáveis, estudos de culturas de células demonstraram que o DHA e o EPA podem inibir a produção de IL-6, TNF-α, IL-1 e IL-1β.77 Wallace FA, Miles EA, Calder PC. Comparison of the effects of linseed oil and different doses of fish oil on mononuclear cell function in healthy human subjects. Br J Nutr. 2003;89:679-89.,88 Cawood AL, Ding R, Napper FL, Young RH, Williams JA, Ward MJ, et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) from highly concentrated n-3 fatty acid ethyl esters is incorporated into advanced atherosclerotic plaques and higher plaque EPA is associated with decreased plaque inflammation and increased stability. Atherosclerosis. 2010;20:252-9.,2121 Schubert R, Kitz R, Beermann C, Rose MA, Baer PC, Zielen S, et al. Influence of low-dose polyunsaturated fatty acids supplementation on the inflammatory response of healthy adults. Nutrition. 2007;23:724-30.,2222 Fujioka S, Hamazaki K, Itomura M, Huan M, Nishizawa H, Sawazaki S, et al. The effects of eicosapentaenoic acid-fortified food on inflammatory markers in healthy subjects - a randomized, placebo-controlled, double-blind study. J Nutr Sci Vitaminol. 2006;52:261-5. Em um estudo de revisão, encontraram-se resultados conflitantes acerca dos efeitos do ômega-3 sobre a atividade da doença, sobre as citocinas e sobre os níveis de marcadores bioquímicos, em decorrência dos diferentes métodos usados.2323 Borges MC, Santos FMM, Telles RW, Correia MITD, Lanna CCD. Polyunsaturated omega-3 fatty acids and systemic lupus erythematosus: what do we know?. Br J Rheumatol. 2014;54:459-66.

O presente estudo indica um efeito do ômega-3 sobre os níveis de PCR, já que houve uma variação significativa dos níveis séricos entre os grupos: houve uma diminuição no grupo ômega-3, enquanto houve um aumento no grupo controle. Estudos feitos em indivíduos saudáveis e em pacientes com doenças inflamatórias crônicas, incluindo diabetes, doença cardíaca coronariana, colite ulcerativa, dislipidemia e artrite reumatoide,2424 Ferrucci L, Cherubini A, Bandinelli S, Bartali B, Corsi A, Lauretani F, et al. Relationship of plasma polyunsaturated fatty acids to circulating inflammatory markers. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:439-46.

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-3030 Julia C, Touvier M, Meunier N, Papet I, Galan P, Hercberg S, et al. Intakes of PUFAs were inversely associated with plasma C-reactive protein 12 years later in a middle-aged population with vitamin E intake as an effect modifier. J Nutr. 2013;143:1760-6. demonstraram que o consumo de ácidos graxos ômega-3 está inversamente associado ao PCR sérico. Não foi possível encontrar qualquer informação na literatura sobre os efeitos do ômega-3 sobre os níveis de PCR em pacientes com LES.

As maiores concentrações séricas de leptina descritas no presente estudo em indivíduos com excesso de peso e naqueles com percentual de gordura corporal acima do recomendado também foram observadas por outros pesquisadores.3131 Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2006;6:772-83.

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-3838 Kim HA, Choi GS, Jeon JY, Yoon JM, Sung JM, Suh CH. Leptin and ghrelin in Korean systemic lupus erythematosus. Lupus. 2010;19:170-4. Esse achado sugere que o tecido adiposo pode ter um papel importante sobre a resposta inflamatória do LES. Em contraste com a obesidade e as doenças metabólicas, níveis sistêmicos e locais elevados de adiponectina estão presentes em pacientes com doenças inflamatórias e imunomediadas, como o LES.3131 Tilg H, Moschen AR. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2006;6:772-83. Uma vez que a adiponectina apresenta atividades pró e anti-inflamatórias, observaram-se achados controversos sobre o papel da adiponectina total nas doenças autoimunes sistêmicas e inflamatórias.3232 Al-Suhaimi EA, Shehzad A. Leptin, resistin, and visfatin: the missing link between endocrine metabolic disorders and immunity. Eur J Med Res. 2013;18:12.

Segundo nosso conhecimento, a análise dos níveis séricos de leptina e adiponectina após a suplementação com ômega-3 em pacientes com LES é um dado original do presente estudo. Em indivíduos saudáveis, os resultados são conflitantes. Ramel et al.3939 Ramel A, Parra D, Martinéz JA, Kiely M, Thorsdottir I. Effects of seafood consumption and weight loss on fasting leptin and ghrelin concentrations in overweight and obese European young adults. Eur J Nutr. 2009;48:107-14. verificaram que o consumo diário de 1,3 g de EPA + DHA causou uma redução significativa nos níveis séricos de leptina e notaram que houve perda de peso concomitante de cerca de 1 kg nesses indivíduos, o que poderia representar um viés nesses resultados. Itoh et al.4040 Itoh M, Suganami T, Satoh N, Tanimoto-Koyama K, Yuan X, Tanaka M, et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:1918-25. relataram que, após o tratamento com doses diárias de 1,8 g de EPA, houve um aumento significativo na produção de adiponectina em roedores e seres humanos obesos. Estudos que avaliaram as concentrações de ômega-3 e ômega-6 nas membranas das hemácias demonstraram associação positiva entre o ômega-3 e o aumento nos níveis séricos de adiponectina e diminuição da leptina, o que indica um potencial efeito desse ácido graxo sobre o controle da inflamação.4141 An WS, Son YK, Kim SE, Kim KH, Bae HR, Lee S, et al. Association of adiponectin and leptin with serum lipids and erythrocyte omega-3 and omega-6 fatty acids in dialysis patients. Clin Nephrol. 2011;75:195-203.,4242 Min Y, Lowy C, Islam S, Khan FS, Swaminathan R. Relationship between red cell membrane fatty acids and adipokines in individuals with varying insulin sensitivity. Eur J Clin Nutr. 2011;65:690-5. No entanto, outros autores não demonstraram qualquer relação entre o consumo desse nutriente e as concentrações séricas dessas adipocinas.4343 Olza J, Mesa MD, Aguilera CM, Moreno-Torres R, Jiménez A, Pérez de la Cruz A, et al. Influence of an eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid-enriched enteral nutrition formula on plasma fatty acid composition and mediators of insulin resistance in the elderly. Clin Nutr. 2010;29:31-7.,4444 Wright SA, O'Prey FM, McHenry MT, Leahey WJ, Devine AB, Duffy EM, et al. A randomised interventional trial of w-3 polyunsaturated acids on endothelial function and disease activity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2008;67:841-8.

O presente estudo observou também um aumento no colesterol total sérico (p = 0,012) e LDL-c (p = 0,003) em pacientes que receberam o ácido graxo ômega-3, bem como um aumento no LDL-c sérico (p = 0,019) em indivíduos do grupo controle. No entanto, as medianas das concentrações séricas entre T1 e T0 permaneceram dentro dos níveis laboratoriais normais. Em concordância com os achados do presente estudo, Bello et al.2020 Bello KJ, Fang H, Fazeli P, Bolad W, Corretti M, Magder LS, et al. Omega-3 in SLE: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial of endothelial dysfunction and disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int. 2013;33:2789-96. e Wright et al.4444 Wright SA, O'Prey FM, McHenry MT, Leahey WJ, Devine AB, Duffy EM, et al. A randomised interventional trial of w-3 polyunsaturated acids on endothelial function and disease activity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2008;67:841-8. também descreveram um aumento no colesterol total e LDL-c em pacientes com LES que receberam ômega-3. Estudos em indivíduos sem LES com hipertrigliceridemia demonstraram um aumento nos níveis séricos de LDL-c após a suplementação com esse ácido graxo.4545 Pownall JH, Brauchi D, Kilinc C, Osmundsen K, Pao Q, Payton-Ross C, et al. Correlation of serum triglyceride and its reduction by omega-3 fatty acids with lipid transfer activity and the neutral lipid compositions of high-density and low-density lipoproteins. Arteriosclerosis. 1999;143:285-97.,4646 Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, Shachter NS, Windsor SL, Adams M, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk. 1997;4:385-91. Esse é um achado clinicamente importante, uma vez que pacientes com LES têm um risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica, que é uma das principais causas de mortalidade nesses indivíduos.4747 Urowitz MB, Bookman AA, Koehler BE, Gordon DA, Smythe HA, Ogryzlo MA. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1976;60:221-5.

48 Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, Conte CG, Medsger TA, Jansen-McWilliams L, et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1997;145:408-15.

49 Telles RW, Lanna CC, Sousa AJ, Navarro TP, Souza FL, Rodrigues A, et al. Progression of carotid atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2013;32:1293-300.
-5050 Telles RW, Lanna CC, Souza FL, Rodrigues LA, Reis RC, Ribeiro AL. Causes and predictors of death in Brazilian lupus patients. Rheumatol Int. 2013;33:467-73. Curiosamente, em duas metanálises da população com alto risco de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares não houve redução na frequência de eventos cardiovasculares, coronarianos e cerebrovasculares, bem como na mortalidade global com essa suplementação.5151 Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e6698.,5252 Kotwal S, Jun M, Sullivan D, Perkovic V, Neal B. Omega 3 fatty acids and cardiovascular outcomes: systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:808-18.

No presente estudo, os baixos níveis de inflamação dos pacientes com LES podem ter contribuído para a ausência de alterações nos níveis séricos de citocinas após a suplementação com ômega-3. Portanto, não é possível excluir um potencial de redução nas concentrações séricas em pacientes com índices de atividade inflamatória moderados a elevados. Períodos mais longos de suplementação poderiam produzir resultados diferentes? Doses maiores poderiam ser benéficas sem riscos para os pacientes? Essas perguntas só podem ser respondidas por ensaios clínicos randomizados de longo prazo em que a adesão pudesse ser controlada pela captação celular de ômega-3, o que não foi feito no presente estudo.

Em conclusão, este estudo de 12 semanas em pacientes com lúpus com baixa atividade da doença, a suplementação com ácidos graxos ômega-3 não foi associada a alterações nos níveis séricos de IL-6, IL-10, leptina e adiponectina, embora tenha sido observada uma diminuição significativa nas concentrações de PCR.

  • Estudo feito na Unidade de Reumatologia do Hospital das Clínicas, Departamentos de Sistema Locomotor, Cirurgia e Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil.

Agradecimentos

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig) pela concessão de uma bolsa de pesquisa (CDS-APQ-02095-08).

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Nov-Dec 2017

Histórico

  • Recebido
    1 Abr 2016
  • Aceito
    30 Ago 2016
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