Diretrizes da Sociedade Brasileira de Reumatologia para diagnóstico e tratamento da osteoporose em homens

Resumo

Osteoporose, uma doença metabólica caracterizada por baixa massa óssea, deterioração da microarquitetura do tecido ósseo e aumento da suscetibilidade a fraturas, é comumente vista como um problema de saúde feminino. Essa visão tem fundamentos: em comparação com os homens as mulheres têm densidade mineral óssea menor, têm vida mais longa e perdem massa óssea mais rapidamente, principalmente após a menopausa, devido à diminuição acentuada dos níveis séricos de estrógeno. Entretanto, nos últimos 20 anos a osteoporose no homem tem sido reconhecida como um problema de saúde pública devido à ocorrência cada vez maior de fraturas por fragilidade. Cerca de 30% de todas as fraturas de quadril ocorrem em homens. Estudos recentes mostram que a probabilidade de fratura por fragilidade do quadril, vértebra ou punho em homens brancos após os 50 anos, pelo resto de suas vidas, situa-se em torno de 13%, 40% nas mulheres. Os homens apresentam perda de massa óssea e fraturas mais tardiamente do que as mulheres. Embora os homens mais idosos tenham maior risco de fratura, cerca de metade das fraturas de quadril ocorre antes dos 80 anos. A expectativa de vida tem aumentado para ambos os sexos no Brasil e em todo o mundo, porém em uma velocidade maior para homens do que para mulheres. Esta Diretriz foi baseada em uma revisão sistemática da literatura com relação a prevalência, etiologia, diagnóstico e tratamento da osteoporose em homens.

Palavras-chave:
Osteoporose; Homens; Diretrizes; Diagnóstico; Terapia

Abstract

Osteoporosis, a metabolic disease characterized by low bone mass, deterioration of the bone tissue microarchitecture and increased susceptibility to fractures, is commonly regarded as a women's health problem. This point of view is based on the fact that compared with men, women have lower bone mineral density and longer lifespans and lose bone mass faster, especially after menopause, due to a marked decrease in serum estrogen levels. However, in the last 20 years, osteoporosis in men has become recognized as a public health problem due to the occurrence of an increasingly higher number of fragility fractures. Approximately 30% of all hip fractures occur in men. Recent studies show that the probability of fracture due to hip, vertebral or wrist fragility in Caucasian men older than fifty years, for the rest of their lives, is approximately 13% versus a 40% probability of fragility fractures in women. Men show bone mass loss and fractures later than women. Although older men have a higher risk of fracture, approximately half of all hip fractures occur before the age of 80. Life expectancy is increasing for both sexes in Brazil and worldwide, albeit at a higher rate for men than for women. This Guideline was based on a systematic review of the literature on the prevalence, etiology, diagnosis and treatment of osteoporosis in men.

Keywords:
Osteoporosis; Men; Guidelines; Diagnosis; Therapy

Introdução

Fisiopatologia da perda óssea no homem

Osteoporose é uma doença metabólica caracterizada por baixa massa óssea, deterioração da microarquitetura do tecido ósseo e aumento da suscetibilidade a fraturas. A osteoporose é comumente vista como um problema de saúde feminino. Essa visão tem fundamentos: em comparação com os homens as mulheres têm densidade mineral óssea medida por área (g/cm²) menor, têm vida mais longa e perdem massa óssea mais rapidamente, principalmente após a menopausa, devido à diminuição acentuada das concentrações séricas de estrogênio. Entretanto, nos últimos 20 anos a osteoporose masculina tem sido reconhecida como um problema de saúde pública devido à ocorrência cada vez maior de fraturas por fragilidade. Cerca de 30% de todas as fraturas de quadril ocorrem em homens.¹

O desenvolvimento do esqueleto mostra algumas diferenças entre homens e mulheres. Homens produzem ossos apendiculares mais longos e largos com córtex mais espesso do que as mulheres. Após o nascimento, o padrão de crescimento ósseo é diferente para ossos apendiculares (braços e pernas) e axiais (coluna). O crescimento acelerado do esqueleto antes da puberdade deve-se muito mais ao desenvolvimento das pernas do que da coluna para ambos os sexos. Assim, o aparecimento da puberdade, normalmente mais tardia em meninos do que meninas, resulta em ossos masculinos mais longos do que os femininos.² Também, durante o período peripubertal há um aumento da espessura cortical devido à maior formação de osso periostal em meninos. Nesse período, o osso feminino tem menor formação periostal, porém com maior aposição endocortical. Em outras palavras, o osso masculino cresce mais "‘por fora" e o osso feminino mais "por dentro".

Androgênios, hormônio de crescimento (GH) e fator de crescimento insulina-like (IGF-1) estimulam a aposição periostal em homens, enquanto nas mulheres os estrogênios inibem essa aposição, tornam mais estreitos os ossos longos em mulheres do que em homens.³ A aposição endosteal em mulheres é, provavelmente, dependente da ação estrogênica. Devido ao maior desenvolvimento muscular no sexo masculino, há posterior aposição de osso cortical em ossos longos, o que aumenta ainda mais sua resistência à torção. Os homens atingem o pico de massa óssea 8 a 10% maior do que as mulheres, esse é mais um fator determinante de proteção masculina contra fraturas.⁴ A perda de massa óssea trabecular e a perda de massa óssea cortical, que progridem com o envelhecimento, iniciam-se em fases diferentes para os homens. A perda de massa óssea trabecular inicia-se no adulto jovem, enquanto que a perda de osso cortical é mais tardia e ocorre, com maior frequência, após os 50 anos.⁵ A perda óssea masculina associada ao aparecimento de fraturas ocorre após os 70 anos.⁶

A diminuição da massa óssea trabecular em homens e mulheres é semelhante em quantidade, mas apresenta padrões distintos. No homem, embora as trabéculas se tornem mais finas, sua conectividade é mais bem preservada, enquanto que nas mulheres predominam as cavidades de reabsorção com perda numérica trabecular, bem como da conectividade entre elas.⁷ O resultado final é que a superfície total trabecular diminui menos em homens do que nas mulheres. O afinamento das trabéculas, no homem, está associado à diminuição da formação óssea, enquanto que a perda de trabéculas e conectividade, nas mulheres, parece estar relacionada à aceleração da reabsorção óssea pela queda das concentrações plasmáticas do estrogênio.⁸ A preservação do número de trabéculas explica, em parte, o menor risco de fraturas no homem quando comparado com as mulheres. Homens com osteoporose e fraturas têm maior perda de conectividade trabecular do que homens com osteoporose sem fraturas.⁹ No osso cortical, com o avançar da idade, há maior aposição periostal no homem do que na mulher, enquanto que a perda endosteal na cavidade medular é semelhante para os dois sexos. A formação óssea periostal, no homem, aumenta o diâmetro do osso e compensa a perda endosteal. O resultado final é uma melhor manutenção da área cortical que confere maior resistência ao osso do sexo masculino.¹⁰

Androgênios e também os estrogênios são importantes para o desenvolvimento e a manutenção da massa óssea no homem. Como visto anteriormente, os androgênios têm papel importante na aquisição de massa óssea, particularmente na expansão do periósteo e no aumento do diâmetro do osso, assim como no desenvolvimento da massa muscular, com consequente aumento da massa óssea. Desde as descrições de 1) anormalidades de crescimento longitudinal do esqueleto e baixa massa óssea em um homem jovem com uma mutação inativadora do gene para receptor estrogênico,¹¹ 2) homens deficientes em aromatase e 3) modelos genéticos experimentais de deficiência enzimática e hormonal; ficou mais clara a participação dos estrogênios no desenvolvimento do esqueleto masculino. Indivíduos deficientes em aromatase tinham falta de fusão epifisária, maiores valores de marcadores de remodelação óssea e baixa massa óssea, apesar de maiores concentrações plasmáticas de testosterona. Esses indivíduos responderam à terapia estrogênica com aumento da massa óssea, ressaltando o papel do hormônio feminino na regulação da remodelação óssea masculina.¹² No homem, as concentrações séricas do estradiol são dependentes da ação da enzima aromatase sobre a testosterona. Apenas uma pequena fração do estradiol circulante deriva diretamente dos testículos e, portanto, a aromatização periférica dos androgênios testiculares e adrenais tem papel importante na definição das concentrações estrogênicas no homem, principalmente em idosos. O papel do estrogênio e sua predominância sobre o androgênio ficou evidente para a obtenção do pico de massa óssea, o desenvolvimento longitudinal do osso, a iniciação do estirão de crescimento, a fusão da placa de crescimento epifisária na puberdade e a velocidade de remodelação óssea no homem jovem.¹³ Assim, as concentrações séricas estrogênicas têm também papel importante na manutenção da massa óssea no homem. Estudos transversais mostram que a densidade mineral óssea está mais diretamente relacionada ao estrogênio do que aos androgênios circulantes. Homens com maiores concentrações do estradiol circulante têm menores taxas de perda óssea ao longo do tempo em estudos prospectivos.¹⁴ O limiar de estradiol sérico de 40 pmol/L parece ser o patamar abaixo do qual a perda óssea masculina é mais intensa.¹⁵ Tem sido proposto que diferenças significantes na atividade da aromatase, determinadas geneticamente, possam estar presentes entre os homens, medeiem diferentes concentrações de estradiol circulantes e, portanto, têm papel relevante nas diferenças de densidade mineral óssea entre indivíduos idosos.¹⁶ O entendimento da fisiopatologia da osteoporose masculina está intimamente associado à sua classificação, como veremos adiante.

Pergunta: Qual é a prevalência da osteoporose masculina?

Discussão

A prevalência de osteoporose masculina varia de 2 a 8% acima dos 50 anos, 33% a 47% dos homens preenchem critérios para o diagnóstico de osteopenia.^17,18 Evidências mostraram que a probabilidade de fratura por fragilidade do quadril, vértebra ou punho em homens brancos após os 50 anos, pelo resto de suas vidas, situa-se em torno de 13% (versus 40% em mulheres).¹⁹ Os homens apresentam perda de massa óssea e fraturas cerca de 10 anos mais tardiamente do que as mulheres.^20,21

Um estudo analisou medidas de densidade mineral óssea (DMO), em amostra de homens entre 60 e 74 anos, mostrou a prevalência de osteoporose em 10,2% da amostra.²²

O estudo MrOs (Osteoporotic Fractures in Men Study) acompanhou mais de seis mil homens, com média de 73,7 anos, por 4,5 anos. No início deste estudo, somente 2% deles foram identificados com osteoporose e, no fim, cerca de 7%. A perda óssea progressiva foi associada ao aumento de 3,2 vezes no risco de fratura para cada desvio-padrão no T-score.^23-25 A associação DMO/fraturas em homens mais idosos também foi observada no estudo SOF (Study of Osteoporortic Fractures).²⁶ No estudo CaMos (Canadian Multicentre Osteoporosis Study),²⁷ apenas a fratura de quadril esteve relacionada com a idade, conforme observado no estudo MrOs.

Um estudo feito em Minnesota (EUA) verificou incidência de fratura vertebral clínica ao redor de 0,7/1000 pessoas-ano.²⁸ Outro estudo longitudinal conduzido na Austrália com duração de 3,2 anos verificou incidência de fratura de quadril e vertebral de 2,4/1000 e 0,8/1000 pessoas-ano, respectivamente.²⁹

Estudo observacional prospectivo mostrou que nos homens, com 60 anos ou mais, o risco relativo de fratura subsequente a uma fratura de baixo impacto foi maior em comparação com o verificado para as mulheres (RR = 3,47 e RR = 1,95), respectivamente.³⁰

No Brasil, foi publicado estudo relativo à massa óssea em homens com 50 anos ou mais e demonstrou que a menor massa óssea do colo femoral foi significativamente maior nos pacientes entre 70 a 79 anos.³¹ Após os 50 anos, as fraturas por osteoporose são duas a três vezes mais comuns em mulheres do que em homens. Com o avançar da idade, as fraturas de quadril se tornam mais freqüentes e aproximam a incidência entre os dois sexos. Dos 85 aos 89 anos, essas fraturas compõem 33% de todas as fraturas por fragilidade no homem e 36% nas mulheres.

Embora os homens mais idosos tenham maior risco de fratura, metade das fraturas de quadril ocorre antes dos 80 anos.³² A expectativa de vida tem aumentado para ambos os sexos no Brasil e em todo o mundo, porém em velocidade maior para homens do que para mulheres. Dados recentes mostraram que o Brasil tem 11.422 idosos com mais de 100 anos. Desse total 7.950 são mulheres e 3.472 são homens.³³ Em 2000, estimava-se a ocorrência de 424 mil fraturas de quadril em homens em todo mundo e, para 2025, projeta-se a ocorrência de 800 mil, o que representa incremento de 89% em 25 anos.¹ A morbidade e a mortalidade associadas às fraturas de quadril e vértebra parecem ser maiores no homem do que na mulher, o que pode estar associado a uma maior presença de comorbidades e menor expectativa de vida no homem. Mais homens morrem após o primeiro ano da fratura de quadril do que mulheres.³⁴

Recomendação

A incidência e a prevalência da osteoporose e fraturas por fragilidade óssea variam entre os países e estão relacionadas, principalmente, com as diferenças populacionais. No Brasil, foi publicado estudo relativo à massa óssea em homens de 50 anos ou mais que demonstrou que a perda de massa óssea no colo femoral foi significativamente maior na década de 70 a 79 anos.

Pergunta: Quais as principais causas de osteoporose masculina?

Discussão

A osteoporose no homem pode ser dividida em três categorias: 1) involucional (relacionada ao envelhecimento), 2) idiopática (em homens jovens e de meia idade) e 3) secundária (causada por outras doenças, medicamentos, fatores externo). Modelos de associação entre classificação e fisiopatologia foram propostos para as duas primeiras categorias.³⁵

Osteoporose involucional é definida como aquela que ocorre em homens com mais de 60 anos. Embora homens idosos não tenham queda acentuada de hormônios sexuais, como ocorre com as mulheres após a menopausa, o envelhecimento masculino está associado ao aumento da concentração sérica da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), o que diminui a disponibilidade de testosterona e estradiol livres e ativos (não ligados à SHBG). Como vimos anteriormente, o estradiol livre está associado à manutenção da densidade mineral óssea e à velocidade de remodelação óssea em homens idosos. Por outro lado, a testosterona livre tem papel na aposição periostal e promove ossos com maior diâmetro e melhores propriedades biomecânicas. Embora a causa do aumento sérico da SHBG em idosos não seja bem conhecida, a redução das concentrações do IGF-1 pode desempenhar papel importante, visto que está inversamente correlacionada com a SHBG (IGF-1 inibe a produção de SHBG pelos hepatócitos). A queda do IGF-1 também está associada com redução do GH e a diminuição de ambos prejudica a aposição periostal e a formação óssea compensatória.

Osteoporose idiopática ocorre em homens jovens ou adultos na meia-idade antes dos 60 anos. Embora incomum, existem indivíduos que desenvolvem osteoporose e fraturas antes dos 60 anos, ou seja, antes que as alterações musculoesqueléticas próprias da idade apareçam. Neles, o pico de massa óssea inadequado associado a problemas genéticos ou hábitos de vida desfavoráveis, bem como doenças concomitantes de difícil reconhecimento, como formas incompletas de osteogênese imperfeita, pode estar associado à diminuição de massa óssea e fraturas. Mesmo considerando a possibilidade dessas associações, existem alterações hormonais muito semelhantes entre os mais jovens e as anormalidades hormonais observadas nos homens idosos. Nos homens com osteoporose idiopática, também há aumento da SHBG, que promove redução do estradiol e da testosterona livres. Nesses pacientes há também diminuição do IGF-1, embora a secreção de GH seja normal. Nesse contexto, a queda do IGF-1 tem causa genética, está associada à presença de uma sequência simples peculiar (192/192) no gene do IGF-1. A queda do estradiol e da testosterona livres está associada às mesmas alterações na reabsorção e formação ósseas vistas na fisiopatologia da osteoporose involucional. Nesse cenário, o estradiol circulante pode ainda estar diminuído por um defeito leve de aromatização, mesmo com testosterona plasmática normal.

Osteoporose secundária é definida quando existe uma causa subjacente associada à perda de massa óssea. As principais causas de osteoporose secundária no homem estão listadas na tabela 1. Em apenas 50% dos homens com osteoporose é possível determinar alguma causa secundária associada. As causas secundárias mais frequentes e responsáveis por até 40% dos casos são: uso de glicocorticoides, ingestão excessiva de álcool e hipogonadismo, tanto idiopático quanto aquele relacionado à deprivação androgênica pelo tratamento de neoplasia da próstata.^36-52 Outras causas devem ser pesquisadas durante a consulta médica, tais como tabagismo, hiperparatireoidismo primário, hipertireoidismo (primário ou induzido por tratamento), problemas gastrointestinais que limitem a absorção de cálcio, doença pulmonar obstrutiva crônica, uso de anticonvulsivantes, hiperparatiroidismo, doenças reumáticas inflamatórias, diabetes mellitus, insuficiência renal, infecção pelo HIV, quimioterapia, mieloma múltiplo e outras neoplasias.^53-58 A deficiência de vitamina D deve ser considerada em todos os casos. Baixas concentrações de vitamina D estão associados à osteomalácia e ao risco de fraturas de quadril tanto em homens como em mulheres acima dos 65 anos. Em estudo feito na cidade de São Paulo, a concentração da 25 hidroxi-vitamina D foi avaliada em 382 indivíduos idosos de ambos os sexos, demonstrou que 40,7% dos idosos moradores de instituições e 15,3% dos moradores em seus próprios domicílios tinham deficiência de vitamina D (menor do que 25 nmol/L). Cerca de 30,5% dos pacientes institucionais e 40,9% dos domiciliares apresentavam insuficiência de vitamina D (entre < 50 e > 25nmol/L).⁵⁹

Tabela 1
Causas secundárias de osteoporose no homem

Mais frequentes	Glicocorticoidesa
	Alcoolismo
	Hipogonadismo
Menos frequentes	Baixo Índice de Massa Corporal (IMC)
	Sedentarismo
	Fumo
	Hipertireoidismo
	Hiperparatireoidismo
	Síndromes de má-absorção
	Doença hepática crônica
	Hipercalciúria
	Uso de anticonvulsivantes
	Uso de imunossupressores
	Transplante de órgãos
	Artrite reumatoide
	Mieloma múltiplo
	Mastocitose

• ^a
  Uso terapêutico ou síndrome de Cushing.

Outros fatores de risco associados ao desenvolvimento da osteoporose e de fraturas no homem são semelhantes aos descritos para as mulheres. Além do abuso de álcool, consumo excessivo de cigarros, sedentarismo e baixo índice de massa corpórea, o uso de glicocorticosteroides, o hipogonadismo e condições ou doenças que possam alterar o metabolismo ósseo e a absorção de cálcio devem ser considerados. Um estudo analisou a prevalência e os fatores de risco para osteoporose em 325 homens brasileiros com 50 anos ou mais,⁴⁴ evidenciou que 44,6% deles tinham osteopenia e 15,4%, osteoporose. E os principais fatores de risco independentes para baixa DMO foram: a) baixo índice de massa corpórea, b) pouca prática de exercícios físicos nos últimos 12 meses, c) idade mais avançada, d) hábito de fumar no passado ou presente, e) não uso de diuréticos tiazídicos, f) etnia branca e g) história de fratura materna após 50 anos. Outros estudos epidemiológicos⁶⁰ também demonstraram que história de fratura maternal ou paternal é um fator de risco importante para osteoporose em homens. Essa informação deve ser obtida durante a avaliação clínica de todos os pacientes. Outro estudo feito em homens brasileiros acima de 50 anos com densitometria de corpo total para avaliar a composição corpórea mostrou que embora o IMC mais elevado proteja a massa óssea, o principal componente do peso associado à proteção óssea é a massa magra (massa muscular).⁶¹

Recomendação

As causas de osteoporose masculina secundária mais frequentes são uso de glicocorticoides, consumo excessivo de álcool e hipogonadismo primário ou secundário, mais frequentemente relacionado ao uso de terapia de deprivação androgênica para o tratamento do câncer de próstata. Outras causas devem ser pesquisadas, como doenças endócrinas, gastrointestinais, uso de medicamentos, mieloma múltiplo e outras neoplasias.

Pergunta: Quais são os sinais e sintomas da osteoporose masculina?

Discussão

A osteoporose em homens, assim como nas mulheres, é doença silenciosa, ou seja, habitualmente assintomática. A dor, quando existente, é provocada por fraturas que ocorrem com maior frequência nas vértebras, no úmero, nos punhos e no fêmur, pode se associar a outra manifestações (tabela 2).⁶²

Tabela 2
Sinais e sintomas da osteoporose

Após fratura vertebral	Diminuição da estatura (após fratura vertebral)
	Dor crônica na região lombar e/ou torácica (por deformidade pós-fratura)
	Dor no punho por fratura do terço distal do antebraço (fratura de Colles)
	Postura encurvada ou cifótica - hiper cifose dorsal
	Proeminência abdominal
	Respiração tipo diafragmática

• Membro inferior em rotação externa por fratura do colo do fêmur

O diagnóstico da osteoporose em homens é baseado nos mesmos princípios fundamentais que regem o diagnóstico de outras doenças, ou seja: anamnese, exame físico e exames complementares, que, além do diagnóstico correto, auxiliam na identificação de possíveis causas de osteoporose secundária e na avaliação do risco de fratura, colaboram no processo de tomada de decisão de tratamento.⁶³

Nos indivíduos sob avaliação para osteoporose, a anamnese e o exame físico devem ser minuciosos, averiguam-se existência de doenças crônicas, uso de medicamentos, tabagismo e consumo excessivo de bebidas alcoólicas, comprometimento do equilíbrio que torna o indivíduo propenso para quedas, antecedente de fraturas e história familiar de osteoporose. A avaliação dos fatores de risco para densidade mineral óssea reduzida pode auxiliar na identificação dos pacientes que devem ser rastreados com densitometria óssea. Na presença de fatores de risco para osteoporose ou achados sugestivos de fratura, deve-se garantir que a anamnese e os exames físicos iniciais envolvam os vários aspectos relacionados à ocorrência de fratura em homens (tabela 1).⁶³ O exame físico oferece pouca informação para auxílio do diagnóstico e a ocorrência de fratura por fragilidade óssea pode ser a primeira manifestação clínica. Deformidades cifóticas da coluna, como a hipercifose torácica, podem decorrer de fraturas vertebrais, assim como redução da estatura com perda superior a 3,0 cm em relação à altura quando jovem e dor localizada à palpação da coluna vertebral. Em todos os casos, estatura, peso e índice de massa corpórea devem ser aferidos. São importantes as avaliações de mobilidade, equilíbrio durante a marcha, risco de quedas, perda de massa muscular, sinais de fragilidade. Deve-se atentar para evidências de causas secundárias de osteoporose, como atrofia testicular, hipertireoidismo, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças crônicas, como as autoimunes, reumatológicas, endocrinológicas, entre outras. Levando em conta que apenas um terço da fraturas vertebrais é acompanhado de sintomas (fraturas clínicas), a radiografia de coluna torácica e lombar deve ser feita em todos os pacientes na primeira consulta e repetida anualmente.

Recomendação

A osteoporose é uma doença habitualmente assintomática, o que dificulta o seu diagnóstico. A anamnese detalhada pode identificar possíveis fatores de risco concorrentes para a perda de massa óssea ou sinais e sintomas sugestivos de fratura, como dor em coluna vertebral, perda de estatura, ou ainda achados indicativos de doenças que podem ocasionar osteoporose (causas secundárias). A ocorrência de fratura por fragilidade óssea frequentemente é a primeira manifestação da doença e também um alerta para investigação de suas causas. Recomenda-se veementemente a obtenção de anamnese minuciosa com acesso à história familiar, história de fratura prévia, medicamentos usados, estilo de vida, doenças crônicas e histórico de quedas.

Pergunta: Quais são os grupos de homens que se beneficiam da densitometria óssea?

Discussão

Para o diagnóstico da perda de massa óssea deve ser usado o exame de densitometria óssea. A determinação da densidade mineral óssea (DMO) é um preditor importante de fraturas. Estudos mostram que a diminuição de cada desvio-padrão na DMO do quadril está associada a um aumento no risco relativo de fratura de quadril de 2,6 vezes. Dados epidemiológicos mostraram que valores da DMO obtidos na coluna ou quadril conferem risco de fratura similar para homens e mulheres da mesma idade.⁶⁴ Homens com fratura por fragilidade podem ser diagnosticados com osteoporose mesmo sem o uso da densitometria. Nesses casos a densitometria será usada apenas como acompanhamento da evolução pós-terapêutica. Estudos que mostram evidências:

European Prospective Osteoporosis Study mostrou que o risco de fraturas em homens é semelhante àquele observado para mulheres quando são considerados os mesmos valores de DMO. Nesse estudo, apesar da medida da densidade mineral óssea ter se mostrado maior entre homens comparada com a medida das mulheres, não foi possível identificar diferença na ocorrência de fraturas vertebrais entre ambos os gêneros quando da condução de análise ajustada para os mesmos valores da DMO.⁶⁵

Outro estudo, também de natureza observacional, conduzido na Holanda, verificou que a ocorrência de fratura de quadril, quando ajustada para idade e valores da DMO, à semelhança do que foi anteriormente apresentado, também exibiu risco semelhante entre ambos os gêneros.⁶⁶ Isso posto, para o diagnóstico de osteoporose em homens, parece ser razoável o uso dos mesmos critérios propostos pela Organização Mundial da Saúde originalmente sugeridos para o diagnóstico da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, baseados nos valores de T-score.⁶⁷

Estudo prospectivo que incluiu mais de 5.900 homens com idade igual ou superior a 65 anos verificou, no período de seguimento de, aproximadamente, cinco anos, que a taxa de fraturas aumentou de acordo com o aumento da idade (ao redor de 0,7% para homens entre 65 a 69 anos e passou para 5% para aqueles com idade ≥ 85 anos). Foi possível identificar também que os indivíduos que apresentevam fraturas exibiam menores valores de DMO tanto em coluna lombar quanto colo femoral e eram mais propensos a apresentar quedas, essas fraturas estavam, quase que invariavelmente, associadas a mínimos traumas.⁶⁸

Estudo transversal, que analisou amostra aleatória de 600 homens entre 60 e 74 anos, submetidos a densitometria de dupla emissão de raios X (DXA) e avaliação de fratura vertebral, verificou que valores de DMO foram significativamente menores entre indivíduos que apresentavam deformidades vertebrais e 24% deles tinham osteoporose.²²

Análise conduzida em mais de 50 mil homens entre 1992-1997 com diagnóstico de câncer de próstata submetidos à terapia de deprivação androgênica verificou aumento no risco para ocorrência de fratura osteoporótica. Nesse estudo, foi possível observar que homens que receberam nove ou mais doses de agonista do GnRH ou que foram submetidos à orquiectomia apresentavam risco relativo de 1,45 e 1,54 para a ocorrência de fraturas ósseas, respectivamente.⁵¹

Revisão sistemática com metanálise de 167 estudos conduzida com o intuito de verificar qual população de homens deveriam fazer a densitometria óssea mostrou que a idade acima de 70 anos, baixos valores do IMC (20 a 25 kg/m²), perda de peso corporal (> 10%), sedentarismo, uso prolongado de glicocorticoide e fratura osteoporótica prévia estavam associados com maior risco de fraturas.⁶⁹

A indicação da densitometria óssea em homens segue as normas publicadas pela Sociedade Brasileira de Densitometria Clínica (SBDens),⁷⁰ atualmente Associação Brasileira de Avaliação Óssea e Osteometabolismo (Abrasso): a) Homens com idade igual ou superior a 70 anos, b) Homens com história de fratura por fragilidade, c) Homens com doença ou condição associada à baixa massa óssea, d) Homens em uso de medicamentos associados à baixa massa óssea ou perda óssea, e) Homens nos quais são consideradas intervenções farmacológicas para osteoporose, f) Homens em tratamento para osteoporose, no sentido de monitorar a eficácia do tratamento, e g) Homens que não estejam em tratamento, nos quais a identificação da perda de massa óssea possa determinar a indicação de tratamento. Para determinar o valor relativo da densidade óssea (T-score) deve ser usada como referência a base de dados de normalidade para homens brancos para todos os grupos étnicos (não ajustar para a etnia). A osteoporose pode ser diagnosticada em homens com 50 anos ou mais se um T-score na coluna lombar, fêmur total ou colo femoral for igual ou < que -2,5. Para homens entre 20 e 50 anos deve ser usado o Z-score. Nessa faixa etária, um Z-score de -2,0 ou inferior é definido como "abaixo da faixa esperada para a idade" e um Z-score acima de -2,0 deve ser classificado como "dentro dos limites esperados para a idade". Para o cálculo do Z-score deve ser usada a etnia definida pelo próprio paciente.

Recomendação

Homens com idade igual ou superior a 70 anos devem ser submetidos ao exame de densitometria óssea para o diagnóstico de osteoporose na ausência de fratura por fragilidade óssea. Para aqueles com idade inferior a 70 anos, a indicação da densitometria óssea deve ser baseada na presença de fatores de risco (citados acima) conforme as normas publicadas pela Abrasso.

Pergunta: Quais os testes laboratoriais que devem ser feitos na avaliação da osteoporose em homens?

Discussão

Tanto o guideline elaborado pela ES - Endocrine Society, em 2012, quanto pela NOF - National Osteoporosis Foundation, em 2014, recomendam que homens idosos com diagnóstico de osteoporose devem ser submetidos a testes laboratoriais que contemplem a dosagem sérica de cálcio e fósforo, creatinina, fosfatase alcalina, testes de função hepática, testes de função da tireoide (TSH e T4 livre), dosagem da vitamina D [25(OH)D], testosterona total, hemograma completo e dosagem de cálcio urinário nas 24 horas.^71,72 Tais exames objetivam a detecção de condições secundárias associadas à perda óssea e fraturas por osteoporose.⁷³

Investigação adicional pode ser conduzida de acordo com o quadro clínico, inclusive suspeita de mieloma múltiplo (eletroforese de proteínas), síndrome de Cushing (dosagem de cortisol urinário), doença celíaca (anticorpos antitransglutaminase tecidual - tTG) ou de acordo com a gravidade da osteoporose, principalmente quando incomum para a idade ou o gênero.⁷⁴

Ponto interessante que deve ser considerado nesta análise refere-se a resultado obtido em avaliação laboratorial conduzida em 1.572 homens com idade igual ou superior a 65 anos do Mr Os,⁷⁵ na qual foi observado que aproximadamente 60% dos indivíduos tinham um ou mais exames laboratoriais com resultado anormal. Entre os exames alterados, apenas a deficiência de vitamina D e elevação dos níveis de fosfatase alcalina mostraram maior frequência nos indivíduos com diagnóstico de osteoporose.⁷⁵

Recomendação

A investigação laboratorial mostra-se útil na identificação ou exclusão de causas secundárias de osteoporose. Devem ser solicitados na avaliação da osteoporose em homens hemograma completo, dosagem de cálcio, fósforo, creatinina ou avaliação da taxa de filtração glomerular, dosagem da 25(OH)D e cálcio urinário de 24 horas. Em homens idosos, o valor preditivo positivo dos testes laboratoriais para causas secundárias de osteoporose aparenta ser baixo, à excessão da dosagem da 25 (OH)D e fosfatase alcalina. A depender da história e do exame físico, avaliação laboratorial do estado gonadal e função tireoideana podem ser úteis e, em alguns casos, testes específicos para diagnóstico de mieloma múltiplo ou doença celíaca podem ser necessários.

Pergunta: Quais recomendações para o estilo de vida colaboram para a preservação da massa óssea em homens?

Discussão

As orientações que objetivam a preservação da massa óssea nos homens são similares àquelas recomendadas às mulheres e contemplam a indicação de dieta balanceada com consumo adequado de cálcio, prática de atividade física e abstenção de fatores nocivos, tais como o consumo excessivo de álcool e fumo. O tecido ósseo, por ser dinâmico e sofrer modificações ao longo da vida, necessita de níveis hormonais séricos normais, ingestão calórica adequada, particularmente proteínas, cálcio e vitamina D, bem como de exercícios de carga.^76-78 Para uma melhor compreensão da importância adquirida pelo estilo de vida na preservação da massa óssea e dos fatores que influenciam a saúde óssea, é indispensável reconhecer que o pico de massa óssea, determinado pelo gênero, pela hereditariedade, história familiar, etnia, dieta e pelo exercício físico, é obtido durante as primeiras décadas de vida e apresenta efeito protetor contra a redução da DMO e consequente estabelecimento da osteoporose.⁷⁹

Atenção deve ser dada às concentrações séricos da 25-hidroxivitamina D visto seu papel crítico na regulação da absorção intestinal do cálcio, na reabsorção tubular renal do cálcio urinário e estimulação da reabsorção óssea intrinsecamente relacionada à manutenção dos níveis séricos de cálcio, importante para a saúde, estrutura e resistência óssea.⁸⁰

Nos pacientes suscetíveis a quedas, medidas que objetivem a sua redução devem ser implantadas, uma vez que são responsáveis por 90% do número de fraturas de quadril.⁸¹ Isso decorre do fato de que em termos comparativos, enquanto a redução de um desvio padrão observado na DMO encontra-se relacionada ao aumento no risco de fratura de quadril em cerca de duas vezes e meia, esse risco pode aumentar em cerca de três a cinco vezes quando uma queda ocorre de lado.⁸² Entre medidas preventivas de queda, cabe ressaltar a importância do exercício físieco antigravítico, treino moderado de impacto e treino de resistência, que demonstraram a capacidade de aumentar a força muscular e a flexibilidade e melhorar a coordenação motora e o equilíbrio.

Revisão sistemática que incluiu 159 estudos com 79.193 participantes nos quais as intervenções mais comumente testadas foram o exercício físico como uma única intervenção (59 ensaios) verificou que os programas de exercício e as intervenções domiciliares, com o objetivo de prever de quedas, reduziram tanto a ocorrência quanto o risco de quedas.⁸³ Dessa forma, além de ser altamente recomendada para a redução no risco de queda, a prática de exercícios físicos também tem sido indicada como terapia não farmacológica para manutenção da massa óssea, uma vez que o estímulo necessário para o osso manter a sua força estrutural e funcional encontra-se diretamente relacionado com a carga que lhe é imposta.⁸⁴ Ao longo dos últimos anos, inúmeros estudos foram elaborados com o objetivo de definir a magnitude da atividade física indicada durante a idade adulta e asseverar a sua relação com a saúde óssea.^85-88 Ensaio clínico randomizado que analisou a influência de exercício de impacto em indivíduos idosos verificou, após 12 meses de seguimento, aumento significante na DMO de colo femoral.⁸⁵ Evidências têm demonstrado que a prática de exercício físico durante a idade adulta, mais especificamente quando indicado para indivíduos com idade superior aos 60 anos, como verificado em revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados, parece permitir tanto a manutenção da massa óssea adquirida durante a infância e adolescência quanto contribuir para aumento da DMO.^89,90 Contudo, estudo secundário com mesmo nível de evidência demonstrou a ausência de indícios fortes suficientes para justificar a prática de exercício gravitacionais ou de carga com o objetivo de aumentar a densidade mineral óssea de coluna vertebral e colo femoral em homens.⁹¹

Recomendação

Dieta equilibrada com adequada ingestão de hidratos de carbono, gorduras, proteínas e minerais é essencial para a formação óssea. A boa ingestão de cálcio e vitamina D a partir dos produtos da dieta é extremamente importante na adolescência, momento em que é atingido o pico de massa óssea, mas também ao longo da vida. A prática regular de exercícios com carga, importante fator para a obtenção do pico de massa óssea permitido pelo potencial genético, e hábitos saudáveis de vida devem ser mantidos ao longo de toda a vida, para minimizar a perda de massa óssea.

Programas de exercício físico não só afetam diretamente a saúde dos ossos, mas são igualmente importantes para a manutenção da massa muscular e melhoria do equilíbrio e, consequentemente, para a redução do risco de quedas e de fraturas.

É importante enfatizar que a maioria das atividades físicas é preferível a um estilo de vida sedentário e devem ser incentivadas, contudo a indicação de qualquer atividade física tem obrigatoriamente que considerar idade, estado de saúde, condição física e capacidade funtional do paciente.

Pergunta: Qual é o papel da vitamina D e do cálcio no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

Os principais constituintes dos cristais de hidroxiapatita [Ca₁₀(PO4)₆(OH)₂] do osso mineralizado são o cálcio e o Fósforo. O cálcio é elemento essencial envolvido em inúmeros processos metabólicos. Dessa forma, fatores relacionados à absorção, deposição e retirada do cálcio do tecido ósseo determinam a saúde, a estrutura e a resistência óssea. As necessidades de cálcio variam em função de idade, gênero, etnia, bem como durante a fase de crescimento, adolescência, gravidez e lactação.

A vitamina D, por sua vez, é nutriente importante para homeostase sistêmica, seu metabólito ativo, a 1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)₂D] ou calcitriol, atua na regulação da absorção intestinal do cálcio, na reabsorção tubular renal do cálcio urinário e estimulação da reabsorção óssea com o objetivo de manter seus níveis séricos adequados.

Não obstante a importância do cálcio como constituinte da matriz mineral óssea, não existe uniformidade quanto aos efeitos exercidos pela sua suplementação em relação à redução de fraturas osteoporóticas.^92-94 O estudo conhecido como Dipart - vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials, o qual apresentou 14,4% de sua população constituída por homens, não demonstrou redução na ocorrência de fraturas em pelve (HR = 0,84 com IC95%: 0,70 a 1,01).⁹⁵ Estudos que analisaram modificações na densidade mineral óssea, especificamente relacionada à suplementação de cálcio e vitamina D na população masculina com diagnóstico de osteoporose, são escassos, contudo algumas evidências são destacadas.

Ensaio clínico conduzido por Daly et al., que incluiu homens com Z-score de coluna lombar ±2,0 DP e que foram randomizados para suplementação de leite enriquecido com cálcio e vitamina D (1.000 mg de cálcio + 800 UI de colecalciferol) verificou, após período de acompanhamento de 12 e 18 meses, que aqueles que receberam suplementação com leite fortificado apresentaram efeitos positivos sobre a densidade mineral óssea.⁹⁶ Foi possível verificar aumento significante na DMO em coluna lombar ao redor de 0,8% no 12° mês e 1,0% no 18° mês de seguimento. Em corroboração desses achados, outro ensaio clínico randomizado, elaborado por Dawson-Hughes et al. também verificou que homens submetidos à suplementação de cálcio e vitamina D apresentaram aumento significante na DMO do colo femoral em detrimento daqueles do grupo placebo (0,95 ± 4,07 versus -1,35 ± 4,70, respectivamente).⁹⁷

Por outro lado, resultados conflitantes quando do uso isolado desses componentes (cálcio ou vitamina D) são relatados, como aqueles encontrados no estudo publicado em 2001 por Ebeling et al. no qual não se verificou, após dois anos de seguimento, diferença na DMO de coluna lombar e colo femoral entre homens com diagnóstico de osteoporose primária e pelo menos uma fratura óssea por fragilidade tratados com calcitriol ou cálcio (1,9 ± 5,7 g/cm² versus 1,6 ± 10,1 g/cm² e 2,0 ± 6,0 g/cm² versus -0,05 ± 4,3 g/cm² para cálcio e calcitriol, respectivamente).⁹⁸

Recomendação

Cálcio e vitamina D são considerados essenciais para o tratamento da osteoporose. Evidências demonstram que a suplementação de cálcio associado à vitamina D encontra-se relacionada à redução da perda de massa óssea.

Pergunta: Qual é o papel da reposição androgênica (testosterona) no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

As alterações dos hormônios sexuais, evidenciadas nos homens com diagnóstico de hipogonadismo primário ou secundário ou mesmo com o avançar da idade, apresentam-se, pelo menos em parte, como fatores importantes para a redução da DMO.⁹⁹ Nos homens, observa-se declínio progressivo da produção da testosterona circulante com a idade,¹⁰⁰ com elevação da SHBG, que acentua a diminuição da fração biodisponível de testosterona.⁹⁹ Estudos in vitro e in vivo indicam que os estrogênios e androgênios atuam por meio de mecanismos celulares distintos para o ganho e manutenção da massa óssea. Enquanto os estrogênios apresentam atividade antirreabsortiva, por meio da inibição dos osteoclastos, os androgênios parecem estimular a proliferação e diferenciação dos osteoblastos, além de inibir a apoptose.^101-103 Evidências sugerem que, no homem, a perda de massa óssea ao longo do tempo encontra-se mais relacionada à redução do estrogênio do que dos androgênios.^104-106 Estudo observacional prospectivo que analisou a relação entre o hipogonadismo (concentração sérica de testosterona inferior a 300 ng/dL), concentração sérica de estradiol e densidade mineral óssea em 405 homens idosos (68 a 96 anos), verificou que a DMO do colo femoral, coluna lombar e rádio distal não apresentou diferença significante entre indivíduos considerados eugonádicos e com diagnóstico de hipogonadismo.¹⁰⁴ Contudo, quando os indivíduos foram analisados conforme a concentração média de estradiol, uma associação linear significativa entre concentração de estradiol e DMO foi estabelecida. Assim, homens que apresentavam menores valores de estradiol tinham menor DMO.¹⁰⁴

Ao contrário do que é observado para as fraturas por fragilidade óssea, nas quais não há correlação definida em relação à terapia hormonal androgênica e a incidência de fraturas na osteoporose involucional (uma vez que a fratura não se apresenta como desfecho analisado nos estudos), diversos ensaios clínicos, controlados ou não, têm demonstrado que a ministração da testosterona se encontra associada a aumento da DMO, tanto em indivíduos com diagnóstico de hipogonadismo primário ou secundário quanto para aqueles com osteoporose.^107-111 Já, quando se efetua análise dos efeitos da terapia hormonal androgênica sobre a DMO em homens considerados eugonádicos, os resultados se mostram controversos. Anderson et al., em ensaio clínico, verificaram que a suplementação de androgênio pelo período de seis meses ministrado a homens eugonádicos com diagnóstico de osteoporose estabelecida esteve associada a aumento na DMO de coluna lombar.¹⁰⁷ Por outro lado, estudo que também incluiu homens eugonádicos submetidos ao tratamento com testosterona ministrada pela via transdérmica não verificou os mesmos resultados.¹¹²

Estudo com duração de três anos que analisou população de homens idosos (idade superior a 65 anos) com diagnóstico de hipogonadismo e que foram tratados com androgênio (enantato de testosterona) demonstrou aumento superior a 8,9% na densidade mineral óssea em comparação com aqueles que receberam placebo.¹¹³ Em corroboração desses achados, outro ensaio clínico randomizado conduzido por Basurto et al. (2008) avaliou o impacto da terapia hormonal androgênica com enantato de testosterona na dose de 250 mg ministrada a cada três semanas durante período de 12 meses sobre a densidade mineral óssea de homens com idade superior a 60 anos e valores plasmáticos de testosterona inferiores a 320 ng/dL.¹¹⁰ Nesse estudo, foi possível verificar aumento significante na DMO da coluna lombar (de 1,198 ± 0,153 g/cm² para 1,240 ± 0,141 g/cm²).¹¹⁰ Outro estudo, também randomizado, que incluiu pacientes idosos (média etária de 68,2 ± 5,2 anos) e com diagnóstico de osteoporose, constatou que a administração da terapia hormonal na forma do undecanoato de testosterona esteve associada, após seis e 12 meses, a aumento significante da DMO da coluna lombar e femur.¹⁰⁸ Deve ser lembrado que antes da introdução da terapia hormonal androgênica uma avaliação completa da próstata deve ser feita para que efeitos colaterais indesejáveis do tratamento não possam comprometer o funcionamento da glândula ou mesmo estimular um processo proliferativo.

Recomendação

A ministração da testosterona em homens com hipogonadismo primário ou secundário e/ou com diagnóstico de osteoporose apresenta evidência limitada de aumento na DMO, principalmente em coluna lombar. Ainda não há evidências de que o uso da testosterona esteja relacionado à redução no risco de fraturas por fragilidade óssea.¹¹⁴

Pergunta: Qual é o papel dos bisfosfonatos no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

Os bisfosfonatos são análogos sintéticos não hidrolisáveis do pirofosfato inorgânico e se caracterizam por duas ligações carbono-fósforo (P-C-P). São compostos que se depositam na matriz óssea devido à afinidade aos cristais de hidroxiapatita que atuam em sítios de formação e reabsorção ósseas. Os mecanismos pelos quais esses compostos impedem a reabsorção ainda não estão completamente identificados, mas aparentemente atuam nos processos de reabsorção por meio da redução da atividade dos osteoclastos. A eficácia dessa classe de medicamentos tem sido demonstrada em inúmeros estudos, tanto em mulheres como em homens, são considerados fármacos de primeira linha para o tratamento da osteoporose.

Alendronato

Ensaios clínicos têm demonstrado que o uso do alendronato por homens com diagnóstico de osteoporose encontra-se relacionado a aumento significante da DMO. Orwoll et al. verificaram que homens randomizados para tratamento com alendronato na dose de 10 mg/dia apresentaram no fim do 24° mês de seguimento aumento significante da DMO da coluna lombar (7,1% ± 0,3%).¹¹⁵ Outro ensaio clínico conduzido por Ringe et al. randomizou homens com diagnóstico de osteoporose para tratamento com alendronato (10 mg/dia) ou 1-alfacalcidiol (1,0 µg/dia). Nesse estudo foi possível verificar, após 24 meses de seguimento, aumento significante da DMO da coluna lombar e colo femoral entre indivíduos que receberam o alendronato.¹¹⁶ Achados semelhantes foram encontrados em outro ensaio clínico também randomizado, no qual homens com média etária de 56,9 ± 11 anos e diagnóstico de osteoporose foram tratados com alendronato (10 mg/dia) associado ao cálcio ou uso de cálcio isoladamente.¹¹⁷ Foi possível verificar, após seguimento de 36 meses, aumento significante da DMO da coluna lombar (4,2% no primeiro ano; 6,3% e 8,8% para os 2° e 3° anos, respectivamente).

Risedronato

Os efeitos favoráveis do risedronato sobre incremento da DMO têm sido demonstrados em diversos ensaios clínicos com diferentes períodos de seguimento, de seis meses até quatro anos.^118-122 Ensaio clínico multicêntrico com duração de dois anos, conduzido por Boonen et al. e publicado em 2009, demonstrou que homens com diagnóstico de osteoporose apresentaram aumento significante da DMO da coluna lombar quando randomizados para tratamento com risedronato (35 mg/semana) em comparação com aqueles que receberam o placebo (aumento de 4,5% na DMO com IC95%: 3,5% a 5,6%).¹²¹ Os mesmos autores publicaram, em 2012, dados concernentes à continuação do estudo anteriormente referido com seguimento adicional de mais 24 meses que perfez total de quatro anos de estudo.¹²² Nesse seguimento, agora conduzido de maneira aberta, indivíduos que haviam sido randomizados para tratamento com risedronato permaneciam em uso desse medicamento e aqueles que haviam recebido o placebo passaram ao tratamento com o bisfosfonato. Foi possível verificar que indivíduos que haviam sido submetidos ao tratamento com risedronato nos primeiros dois anos do estudo e que receberam o mesmo medicamento na segunda fase por mais dois anos apresentaram aumento significante na densidade mineral óssea de coluna lombar, o mesmo efeito foi verificado para aqueles indivíduos que receberam o placebo na primeira fase do estudo e que passaram a ser tratados com o medicamento. Os efeitos benéficos do risedronato sobre a redução de fraturas ósseas foram avaliados em outro ensaio clínico open-label, desenhado por Ringe et al. e que apresentou, como objetivo primário, a avaliação da ocorrência de novas fraturas vertebrais.¹²⁰ Com duração de 24 meses, 316 homens com média etária de 57 anos e diagnóstico de osteoporose foram randomizados para tratamento com risedronato (5,0 mg/dia) e placebo. Neste estudo, foi possível verificar no fim do seguimento redução significante no número de fraturas vertebrais entre indivíduos tratados com o bisfosfonato (RRA = 0,144; IC95%: 0,055 a 0,217 e NNT = 7 [4 a 18]).

Ácido zoledrônico

Ensaios clínicos têm demonstrado o efeito benéfico do ácido zoledrônico sobre o ganho da DMO e redução na ocorrência de fraturas ósseas. Boonen et al. em ensaio clínico multicêntrico de não inferioridade demonstraram que no fim do 24° mês de seguimento homens randomizados para tratamento com ácido zoledrônico (5,0 mg/ano) apresentaram aumento da DMO da coluna lombar e femur.¹²³ Outro ensaio clínico randomizado placebo-controlado também multicêntrico que incluiu mais de mil indivíduos identificou menor ocorrência de fraturas vertebrais após 24 meses (RRA = 0,030; IC95% 0,009 a 0,045 e number needed to treat (NNT) = 32 [22 a 105]).¹²⁴

Recomendação

O uso dos bisfosfonatos por via oral (alendronato, risedronato) ou parenteral (ácido zoledrônico) para o tratamento da osteoporose em homens aumenta de maneira significante a DMO. Há evidências de que o uso do risedronato e do ácido zoledrônico se relaciona à redução no risco de fratura por fragilidade óssea.

Pergunta: Qual é o papel do denosumabe no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

O denosumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra o RANKL (ligante do receptor ativador de fator nuclear kappa B). Liga-se com grande afinidade, impede que o ligante ative seu único receptor, o RANK, na superfície dos osteoclastos e seus precursors.¹²⁵ Dessa forma, esse anticorpo reduz a diferenciação, atividade e sobrevivência dos osteoclastos, diminui assim a reabsorção óssea. A aprovação do seu uso para o tratamento da osteoporose em homens foi baseada nos dados obtidos a partir do ensaio clínico randomizado controlado denominado Adamo - A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to compare the efficacy and safety of denosumab vs placebo in males with osteoporosis, que demonstrou aumento da DMO em coluna lombar, fêmur e terço distal do rádio^126,127 em 242 homens durante 12 meses de seguimento.¹²⁷ Todos os indivíduos tinham como critérios de inclusão T-score ≤ -2,0 e≥ -3,5 na coluna lombar ou colo femoral ou então T-score ≤ -1,0 e ≥ -3,5 na coluna lombar ou colo femoral associado à presença de fratura osteoporótica prévia (127A). Os eventos adversos mais comumente relatados foram dor nas costas, artralgia, nasofaringite e constipação. Nenhum caso de fratura femoral atípica, hipocalcemia, osteonecrose de mandíbula ou complicações para consolidação da fratura foi relatado.

Resultados semelhantes também foram verificados em estudo multicêntrico que incluiu pacientes na vigência de tratamento para câncer de próstata não metastático em uso de medicamentos antiandrogênicos que haviam sido randomizados para ministração do denosumabe ou placebo.¹²⁸ Nesse estudo, os pacientes receberam injeções subcutâneas de denosumabe (n = 734) ou placebo (n = 734) uma vez a cada seis meses, além de suplementos diários de cálcio e vitamina D. Verificaram-se aumentos significativos na DMO da coluna lombar e fêmur no primeiro mês após dose inicial. Foi possível constatar, no período de três anos de acompanhamento, que o uso do denosumabe esteve relacionado a aumento da DMO da coluna lombar (8,0%), colo femoral (4,9%) e do terço distal do rádio (6,9%).¹²⁸ Além disso, houve redução de 45% do risco de qualquer nova fratura, bem como redução da incidência de novas fraturas vertebrais no 12°, 24° e 36° mês de acompanhamento.

Recomendação

O uso do denosumabe por homens com diagnóstico de osteopenia, osteoporose, com fratura osteoporótica prévia ou em tratamento de privação androgênica para câncer de próstata não metastático, promove significante aumento da DMO vertebral e femoral, com poucos eventos adversos.

Pergunta: Qual é o papel da teriparatida no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

A teriparatida (hormônio paratireoideano humano recombinante 1-34 (PTH [1-34]rh)), obtida através da tecnologia do DNA recombinante, é polipeptídeo sintético que apresenta sequência idêntica aos aminoácidos 1 a 34 da região aminoterminal do hormônio da paratireoide humano endógeno, essa sequência é a responsável pela sua ação biológica. Por ser idêntico à fração biologicamente ativa do PTH endógeno (PTH [1-84]), liga-se com afinidade semelhante ao receptor acoplado à proteína G.¹²⁹ Dessa forma, estimula a formação de osso novo, possibilita a restauração da microarquitetura óssea e atenuação do processo de osteoporose grave. As maiores evidências disponíveis sobre a eficácia da teriparatida no aumento da DMO e redução de fraturas vertebrais e não vertebrais foram obtidas a partir de estudos que analisaram mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de osteoporose.^130-132 Kurland et al., em 2000, publicaram o primeiro ensaio clínico que analisou o emprego do PTH recombinante em indivíduos com diagnóstico de osteoporose idiopática.¹³³ Nesse estudo, 23 homens foram randomizados para ministração, por via subcutânea, de 400 UI de PTH [1-34]rh e placebo. No fim do período de seguimento de 18 meses, evidenciou-se, entre pacientes mantidos em tratamento com a teriparatida, ganho de DMO em coluna vertebral. Em outro ensaio clínico randomizado, Orwoll et al. analisaram a eficácia e segurança da teriparatida em homens com diagnóstico de osteoporose idiopática ou secundária ao hipogonadismo.¹³⁴ Nesse estudo, 437 indivíduos foram randomizados para tratamento com teriparatida nas doses de 20 µg, 40 µg ou placebo. Após tempo médio de tratamento de 11 meses foi possível verificar aumento significante da DMO da coluna vertebral e colo femoral. A resposta à teriparatida ocorreu independentemente da presença ou não do hipogonadismo. Ampliando-se o tempo de seguimento desses pacientes, Kaufman et al. verificaram valores significativamente maiores de densidade mineral óssea, tanto do colo femoral quanto da coluna vertebral, no18° e 30° mês de seguimento em relação aos valores observados entre os pacientes randomizados para tratamento com placebo.¹³⁵ Para a ocorrência de novas fraturas vertebrais, não se verificou diferença significante entre pacientes mantidos sob tratamento com teriparatida em comparação ao placebo no fim do seguimento de 30 meses (RRA = -0,062; IC95% -0,125 a 0,027; RRA = -0,057; IC95% -0,123 a 0,037 para 20 µg e 40 µg de teriparatida, respectivamente).

Recomendação

O uso da teriparatida por homens com ou sem hipogonadismo mostrou aumento significante da DMO, no entanto ainda não existem evidências substanciais de que seu uso esteja relacionado à redução do risco de fratura por fragilidade óssea.

Pergunta: Qual é o papel do ranelato de estrôncio no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

O ranelato de estrôncio é substância que aparentemente desempenha duplo efeito no metabolismo ósseo: proporciona redução da reabsorção óssea e aumenta a formação da massa óssea, torna-se assim opção para o tratamento da osteoporose.¹³⁶ Estudos in vitro demonstraram a sua capacidade de reduzir a reabsorção óssea por meio da inativação dos osteoclastos e aumento da formação óssea por meio da ativação dos osteoblastos.^137,138

Dois ensaios clínicos investigaram os efeitos da ministração do ranelato de estrôncio em comparação com o placebo ou alendronato sobre a massa óssea em indivíduos do sexo masculino com diagnóstico de osteoporose primária estabelecido.^139,140 O primeiro estudo, publicado em 2010, analisou os efeitos do ranelato de estrôncio e alendronato sobre a densidade mineral óssea (DMO).¹⁴⁰ Para tanto, 228 homens com diagnóstico de osteoporose primária foram randomizados para tratamento com ranelato de estrôncio (dose de 2,0 g/dia) e alendronato (dose de 70 mg/semana). Nesse estudo open-label, pôde-se verificar, após 12 meses de acompanhamento, que indivíduos tratados com ranelato de estrôncio apresentaram aumento médio na DMO ao redor de 5,8% ± 3,7% na coluna lombar e 3,5% ± 2,8% na pelve total em comparação com 4,5% ± 3,4% e 2,7% ± 3,2% para coluna lombar e pelve total respectivamente entre aqueles que haviam sido randomizados para tratamento com alendronato. Outro ensaio clínico, que analisou dados referentes a 54 centros, publicado por Kaufman et al. em 2013, evidenciou que pacientes que haviam sido randomizados para tratamento com ranelato de estrôncio na dose de 2,0 g/dia apresentaram aumento significante da DMO da coluna lombar após dois anos de seguimento (12%; IC95% 10,6% a 13,2% versus 2,1%; IC95% 0,6 a 3,6% no grupo placebo),¹³⁹ bem como no fêmur.

Os efeitos adversos do ranelato de estrôncio foram reavaliados em 2014 pela European Medicines Agency. Ela emitiu um comunicado (EMA/139813/2014) que restringiu o uso dessa medicação apenas para tratamento de indivíduos adultos com osteoporose grave e elevado risco de fratura, para quem tratamento com outros medicamentos não seja possível. Doentes que apresentem quadro clínico ou antecedentes de doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular ou hipertensão arterial não controlada não devem ser tratados com o ranelato de estrôncio.

Recomendação

O uso de ranelato de estrôncio por homens com diagnóstico de osteoporose primária ou reduzida DMO associada a fatores de risco durante o período de dois anos é bem tolerada e contribui para aumento da DMO da coluna lombar. No entanto não existem dados substanciais sobre sua eficácia antifratura. Ratificamos a recomendação da EMA de restringir o uso do ranelato de estrôncio a indivíduos adultos com osteoporose grave e elevado risco de fratura, sem possibilidade de tratamento com outros medicamentos, e contraindicar em doentes com quadro clínico ou antecedentes de doença cardíaca não controlada isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular ou hipertensão arterial.

Pergunta: Qual é o papel dos regimes combinado ou sequencial no tratamento da osteoporose masculina?

Discussão

Em virtude dos diferentes mecanismos de ação, poder-se-ia pensar que o uso sequencial ou simultâneo de medicamentos com ação anabólica e antirreabsortiva apresentariam excelente potencial para aumento da densidade mineral óssea mais do que qualquer um dos agentes empregados em monoterapia.

Estudos que analisaram o desempenho de regimes terapêuticos combinados em mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de osteoporose demonstraram aumento significante da DMO da coluna vertebral e colo do fêmur em comparação com o uso dos fármacos em monoterapia. Contudo, ensaio clínico verificou para essa mesma população que o uso da teriparatida isoladamente encontrava-se associado a maior ganho da DMO, tanto de coluna lombar quanto colo femoral, em detrimento do regime combinado com alendronato^141-144 Poucos ensaios clínicos que incluíram pequeno número de pacientes do sexo masculino foram desenhados com a proposta de verificar o comportamento da terapia combinada no tratamento da osteoporose. Walker et al. randomizaram 29 homens com diagnóstico de osteopenia (T-score < -2,0 DP) para tratamento com risedronato (35 mg/semana); teriparatida (20 µg/dia) ou a combinação de ambos.¹⁴⁵ Nesse estudo, controlado com placebo, verificaram no fim do 18° mês que todas as terapias contribuíram para o aumento da densidade mineral óssea de coluna lombar, não foi verificada diferença entre os grupos. Por outro lado, outro ensaio clínico também randomizado, conduzido por Finkelstein et al., demonstrou que pacientes que haviam sido tratados com teriparatida em monoterapia apresentaram maior incremento da DMO em comparação com aqueles que haviam sido tratados com alendronato ou a combinação de ambos os medicamentos.¹⁴⁶ Os mesmos autores, ao verificar modificações dos marcadores de remodelação óssea, concluíram que o tratamento com alendronato prejudica a capacidade da teriparatida de aumentar a densidade mineral óssea, uma vez que atenua a estimulação induzida por esse medicamento na formação óssea.¹⁴⁶

Recomendação

Assim como verificado entre mulheres na pós-menopausa, a ministração prévia ou concomitante de bisfosfonatos para o tratamento da osteoporose em homens se associa a maior supressão da remodelação óssea, retarda os efeitos da ministração de fármacos anabólicos como a teriparatida.^147,148

Pergunta: Para o diagnóstico clínico da osteoporose masculina podemos usar o Algoritmo Frax^® Modelo Brasil?

Discussão

A Organização Mundial de Saúde (OMS) introduziu em 2008 um algoritmo de avaliação do risco de fratura denominado FRAX® - Fracture Risk Assessment Tool - que incorporou aos valores obtidos na densitometria mineral óssea fatores individuais de risco. Essa ferramenta, disponível em 57 países e que cobre 79% da população mundial acima de 50 anos, foi desenvolvida com base em análises de estudos epidemiológicos conduzidos na Europa, nos Estados Unidos e na Ásia. Tem por objetivo quantificar o risco absoluto, nos próximos dez anos, em pacientes entre 40 e 90 anos, da ocorrência de fratura de quadril (fêmur proximal) ou de outra fratura maior por fragilidade óssea (antebraço, fêmur proximal, úmero ou coluna vertebral) com base em fatores de risco clínicos de fácil obtenção, como idade, histórico de fraturas anteriores, antecedente familiar de fratura osteoporótica, uso de glicocorticoide, baixo índice de massa corporal, tabagismo e consumo excessivo de álcool.¹⁴⁹ A densidade mineral óssea (DMO) do colo do fêmur pode ou não ser incluída para melhorar a estratificação do risco de fratura. É importante observar, na interpretação desse instrumento, que são consideradas apenas variáveis com evidência clínica estabelecida. Algumas variáveis como atividade física, deficiência de vitamina D, diabetes, perda de massa óssea verificadas entre medições sequenciais da DMO e quedas, embora importantes, ainda não apresentam evidências clínicas relativas a sua associação com fraturas suficientes para serem consideradas no FRAX. Para a construção desse algoritmo, foi conduzida metanálise dos dados de grandes estudos epidemiológicos, inclusive mais de 59.000 indivíduos, dos quais 74% eram mulheres, com o objetivo de identificar os fatores de risco de fratura, independentemente da densidade mineral óssea.¹⁴⁹ Dessa maneira, em virtude da metodologia usada para avaliação da possível relevância associada a cada fator de risco, generalização dos resultados em população que não apresentem estudos epidemiológicos específicos torna-se imprópria. Assim, a probabilidade de fratura difere amplamente em diferentes partes do mundo, deve a calibração do instrumento FRAX® ser feita individualmente para cada país onde a epidemiologia da fratura de quadril e mortalidade foram publicadas. A inclusão do risco de morte é importante, uma vez que indivíduos com alta probabilidade de óbito próximo apresentam menor probabilidade de fratura em comparação com aqueles com expectativa de vida longa. Além do mais, alguns fatores de risco afetam a probabilidade de óbito tanto quanto a probabilidade de fratura. Exemplos incluem o aumento da idade, o uso prolongado de corticosteroides e o tabagismo.

O modelo FRAX® para o Brasil encontra-se disponível desde 1 de maio de 2013. Dados de quatro estudos epidemiológicos conduzidos nas regiões Nordeste, Sul e Sudeste foram coletados e analisados para obtenção de dados nacionais da incidência de fratura de quadril e mortalidade.¹⁵⁰ Os resultados mostraram que, na população brasileira, a incidência de fraturas aumenta com a idade e para a fratura de quadril há a preponderância em mulheres acima dos 50 anos. O risco absoluto de fratura para o quadril ou fratura maior mostrou-se aumentado em indivíduos com um fator clínico de risco, baixo índice de massa corporal (IMC), sexo feminino, idade avançada e T-score baixo obtido na densitometria óssea de quadril. Dos fatores clínicos de risco, a história de fratura por fragilidade óssea foi responsável pelo maior aumento no risco de fratura nos próximos 10 anos em idades menos avançadas e a história familiar de fratura de quadril (pai ou mãe) foi o fator de risco de maior relevância entre 80 e 90 anos.¹⁵⁰ Nos quatro estudos brasileiros usados na construção do FRAX modelo Brasil, foram identificadas 146 fraturas de quadril em homens acima dos 40 anos. No cálculo da incidência de fraturas de quadril em homens por 100.000 pessoas foram obtidos os resultados encontrados na tabela 3.

Tabela 3
Estudo do FRAX em homens no Brasil

Idade	População	Incidência/100.000
Homens	Homens
40-49	68.196	21
50-59	126.376	24
60-69	79.423	66
70-79	34.592	138
80-89	3.424	618
90+	297	1.144

Com base na demografia da população brasileira em 2015 foi estimada a ocorrência de 23.422 fraturas de quadril em homens.

Cálculos do FRAX para homens

A probabilidade em 10 anos de fratura de quadril aumentou progressivamente na população masculina. Como esperado, a probabilidade de uma fratura maior (fratura clínica vertebral, antebraço, úmero e quadril) foi maior do que a probabilidade de uma fratura de quadril para todas as idades. Cada um dos fatores de risco contribuiu independentemente para a probabilidade de fratura. Uma história de fratura de quadril nos pais (pai ou mãe) foi o risco de fratura mais importante. Outros fatores associados ao aumento no risco de fratura foram baixo IMC (índice de massa corporal), uso prolongado de corticosteroides, artrite reumatoide e fratura prévia por fragilidade. Quando usada a densitometria no cálculo do FRAX, para todas as idades, a probabilidade de fratura aumentou com a diminuição do T-score. Dessa forma, o T-score para qualquer probabilidade de fratura diminuiu com a idade.¹⁵⁰ Contudo, limitações a esses dados são relatados e devem ser considerados como análise das taxas de fratura baseadas em estimativas regionais, não representam necessariamente o país como um todo e a multietinicidade encontrada no território brasileiro.

O ^{apêndice 1}, apenas para a versão em português, apresenta "Como usar o FRAX?".

Recomendação

O instrumento FRAX® foi validado em uma população brasileira de homens e mulheres e pode ser usado para a avaliação do risco absoluto de fratura maior e fratura isolada de quadril nos próximos 10 anos em homens entre 40 e 90 anos.

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Appendix A Apêndice 1 Como usar o FRAX?

Acessar o FRAX no Google ou diretamente no site http://www.shef.ac.uk/FRAX

1. Clicar em Benvindo ao Frax - Universityof Sheffield (se via Google)

2. Aparecerá a tela FRAX® Instrumento de Avaliação do risco de fratura da OMS em uma faixa vermelha superior. Nesta tela clique em Instrumento de Cálculo logo abaixo.

3. Será aberta então uma pequena tela com o nome dos continentes. Clique em América Latina e aparecerão os países que já constam do FRAX® na América Latina.

4. Clique em Brasil e surgirá a tela do Modelo Brasileiro com a Bandeira de nosso país

5. Entre com os dados de seu paciente e as respostas aos sete fatores de risco mais o resultado da densitometria do colo do fêmur (há escolha para as diferentes marcas de densitômetro). Se não for possível conhecer a densidade óssea do colo do fêmur, o FRAX® pode ser usado da mesma forma com o IMC.

6. Com estes dados o FRAX® fornecerá, em porcentagem, o risco para ocorrência de fratura maior por osteoporose (fratura clínica vertebral, antebraço, úmero e quadril) e também, em separado, o risco para fratura do colo do fêmur nos próximos 10 anos, permitindo assim avaliação mais precisa da necessidade de abordagem terapêutica para o paciente.

7. limite de intervenção para o Brasil, ou seja a percentagem de risco acima do qual se recomenda tratamento, está em estudo e será divulgado brevemente.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2017