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Acta Ortopédica Brasileira

Print version ISSN 1413-7852On-line version ISSN 1809-4406

Acta ortop. bras. vol.10 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S1413-78522002000100007 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Fatores de risco da osteoporose: prevenção e detecção através do monitoramento clínico e genético

 

 

Nívea Dulce Tedeschi Conforti FroesI; Edgard dos Santos PereiraII; Wilson Fábio NegrelliIII

IMestre e Doutora em Genética pela Universidade Estadual Paulista, UNESP; Pós-Doutorado pela Universidade do Texas, Departamento de Medicina Preventiva, Galveston, EUA
IIProfessor de Ortopedia, Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro - UNISA. Coordenador de Residência Médica do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo
IIIOrtopedista e Traumatologista. Coordenador do Grupo de Cirurgia da Coluna do Hospital Geral da Vila Penteado - São Paulo

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A osteoporose é uma doença sistêmica caracterizada pela baixa massa óssea e deterioração da micro arquitetura do tecido ósseo. Consequentemente existe um aumento na fragilidade do osso e suscetibilidade à fratura, que é considerada o efeito clínico mais importante deste processo. Muitos estudos que se utilizam de modelos em gêmeos ou pais e seus descendentes têm confirmado o papel da herança genética no pico de massa óssea, na verdade o maior fator de risco da fratura. Neste artigo de revisão, são enfocados os prováveis genes envolvidos no processo de osteoporose, ressaltando a importância das interações entre gene- gene e gene-ambiente. Concernente à influência isolada do ambiente, são abordados os hábitos relacionados ao estilo de vida, à nutrição e ao tabagismo envolvidos no aparecimento dessa doença. Durante os próximos anos, o conhecimento baseado na genética molecular elucidará o processo osteoporótico. Do mesmo modo, os estudos clínicos se expandirão, visando contribuir para a detecção precoce da doença, permitindo assim a aplicação de medidas preventivas e terapêuticas adequadas.

Descritores: Osteoporose. Aspectos genéticos. Prevenção. Detecção.


 

 

ARTIGO DE REVISÃO

A osteoporose é uma doença metabólica do osso, que se caracteriza por baixa massa e deterioração do tecido ósseo, conduzindo à fragilidade do osso com conseqüente aumento do risco de fraturas. Estudos familiais sugerem a osteoporose como uma doença genética, de caráter poligênico, sendo que mais de 85% da variação de massa óssea está sob controle genético(62).

A massa óssea resulta tanto da quantidade de osso adquirida durante o crescimento, ou seja, o pico de massa óssea, e a razão de perda óssea relacionada com a idade. Essas mudanças ocorrem durante o processo de remodelação no osso, como resultado do desequilíbrio entre as células de reabsorção (osteoclastos) e as células formadoras (osteoblastos) que removem e recolocam pequenos pacotes de osso em certos pontos do esqueleto. Desse modo, percebe-se que o osso nunca está metabolicamente inativo, sua matriz e suplementos minerais estão sendo remodelados constantemente, ao longo das linhas de estresse mecânico(40).

Em conseqüência de ser uma patologia silenciosa, que pode progredir sem detecção por décadas, a osteoporose afeta milhões de pessoas e está se tornando um dos maiores problemas de saúde. Assim, a osteoporose atinge tanto homens como mulheres e tem um impacto comparável, se não maior, aos mais importantes problemas de saúde, como as doenças cardiovasculares e o câncer.

Atualmente, os custos relacionados à osteoporose estão sendo considerados como o maior encargo para as autoridades de saúde dos países desenvolvidos. Somente nos Estados Unidos, o dispêndio do tratamento supera a cifra de 10 bilhões de dólares anuais, havendo mais de vinte e cinco milhões de indivíduos afetados, sendo 12% de homens e 40% de mulheres(13). Estima-se que a ocorrência de perda óssea atinja cerca de um quarto da população em todo o mundo, o que pode ser estimado em até 220 milhões de pessoas(49).

A fratura é o efeito clínico mais importante da osteoporose. Dada à mortalidade associada com fraturas osteoporóticas, a significância dessa doença não pode ser ignorada. O reparo de fraturas envolve passos fisiológicos complexos, com a participação coordenada de muitos tipos celulares(18). Durante os últimos anos, a genética molecular tem se tornado de extrema significância para a pesquisa médica(44), fornecendo metodologias capazes de identificar mecanismos importantes nos processos fisiológicos e patofisiológicos, incluindo aqueles envolvidos na consolidação de fraturas, que ocorre ao nível molecular(26).

A partir do conhecimento acerca dos fatores genéticos envolvidos e sua potencial interação com o ambiente será possível à escolha do melhor caminho para a prevenção, detecção e tratamento da osteoporose e as conseqüências dela advindas. Considera-se a interferência genética na osteoporose como um processo claro, envolvendo parâmetros como modulação da densidade, tamanho e forma do osso(15).

A fragilidade esquelética é amplamente determinada pela massa e a micro- estrutura do osso. O pico de massa óssea é o maior fator na quantificação de risco à fratura(51) e variações alélicas no gene receptor da vitamina D (VDR) têm sido relatadas como responsáveis pela alteração da homeostase de cálcio, com efeitos subsequentes sobre o tamanho e a densidade óssea(12,20,48,55,62). Indivíduos portadores de genótipos desfavoráveis, ou seja, com a presença de mutações em sítios específicos para o gene VDR, apresentam maior prevalência e incidência de fraturas e perda de massa óssea(5,23,24). No entanto, não há concordância completa entre os dados de literatura(63). Uma explicação plausível para isso seja a necessidade de se considerar as interações entre gene e idade(21), gene e ambiente(20) e principalmente, a interação entre diferentes genes na densidade mineral óssea(19).

Concernente a esse último aspecto, a existência de uma possível interação entre os genes VDR e o receptor de estrógeno (ER) associado diretamente com a densidade óssea foi relatada recentemente(12), corroborando, portanto, com a hipótese de que o melhor esclarecimento dessa interação pode auxiliar no tratamento de preservação da massa óssea. O estrógeno influencia o metabolismo e crescimento ósseo e esse efeito é dependente de receptores nucleares(47). Mulheres caucasianas americanas, mutantes recessivas para o gene, apresentam densidade óssea significativamente mais baixa, em comparação às mulheres portadoras de genótipos normais(63). Além disso, a variação genética no loco ER, como evento único ou combinado com o gene VDR influencia a obtenção e manutenção do pico de massa óssea em mulheres jovens, o que pode em troca, conferir indivíduos mais suscetíveis à osteoporose, em comparação a outros(4). É importante salientar que existe uma potencial ligação fisiológica entre o gene ER e a vitamina D, pois essa regula a P450 aromatase, enzima que modula, por sua vez, a disponibilidade do estrógeno ao seu receptor, expresso nos osteoblastos.

A calcitonina é um hormônio polipeptídico secretado pelas células parafoliculares da glândula tiróide, capaz de inibir a reabsorção osteoclástica do osso e estimular a excreção urinária do cálcio. Em um estudo visando determinar o papel do gene que codifica para o receptor da calcitonina (CTR) na densidade mineral óssea(41), o genótipo heterozigoto (Tt) foi o mais representado nas mulheres normais, como as portadoras de osteoporose. Entretanto, as mulheres com genótipo recessivo (tt) mostraram menor densidade mineral óssea na região lombar, em comparação ao genótipo heterozigoto.

Em contraposição, não foram observadas variações significativas na densidade mineral óssea do colo do fêmur. Essas observações estão de acordo com a teoria de que há forte influência genética na constituição da massa óssea em sítios com maior proporção de osso trabecular e igualmente com a especificidade genética para sítios anatômicos. As formas polimórficas para CTR podem realçar diferenças genéticas na suscetibilidade à perda de massa óssea, bem como na resposta aos tratamentos.

De acordo com esses resultados, o gene CTR se torna um novo candidato no cenário de genes que influenciam a determinação da densidade mineral óssea.

O colágeno tipo I é a proteína extracelular mais abundante da matriz óssea e é essencial para a força esquelética. Cada molécula de colágeno tipo I é composta de duas cadeias alfa 1 e uma cadeia alfa 2 entrelaçadas entre si, formando uma hélice tríplice. O gene do colágeno tipo I alfa 1 (COLIA1) está associado com a massa óssea e propensão à fraturas e se caracteriza por conter um sítio polimórfico, conhecido como Sp1. Resultados publicados(37) demonstraram que tanto homens como mulheres, portadores do genótipo recessivo são propensos à fratura. Isso sugere que o loco polimórfico Sp1 do COLIA1 pode estar relacionado com a qualidade do colágeno no esqueleto. Do mesmo modo, o gene COLIA1 pode estar implicado na determinação da força e massa óssea.

Similarmente, diferenças significativas na distribuição genotípica foram encontradas nos pacientes com osteoporose, quando comparados aos controles saudáveis. Tais achados reforçam que o estudo desse polimorfismo pode ser de extremo valor clínico na identificação de indivíduos, tanto do sexo masculino como feminino, que apresentam risco para fraturas.

Um outro gene que figura como candidato no processo da osteoporose é o do apolipoproteína E (APOE), que atua como ligante para os receptores de lipoproteínas de baixa densidade e facilita o transporte intravascular de lipídeos e vitamina K, um cofator para a formação de resíduos de g-carboxiglutamato de muitas proteínas da matriz óssea(7). Uma possível explicação para a participação do gene APOE no aparecimento de fraturas parece residir no fato de que ele pode alterar a absorção de vitamina K(30,31). A vitamina K, como se sabe, media a gama carboxilação dos resíduos de glutamil em muitas proteínas ósseas, principalmente a osteocalcina. Assim sendo, altas concentrações de osteocalcina descarboxilada e baixas concentrações de vitamina K estão associadas à menor densidade mineral óssea e conseqüente aumento do risco de fraturas. Relatos recentes(7) indicam que mulheres portadoras de, pelo menos, um alelo mutado do gene possuem risco aumentado de fraturas nos quadris e pulso, resultados esses confirmados por outros autores.

Pelo exposto, não há dúvida sobre a evidente participação genética na densidade, forma, tamanho e modificação óssea. Em qualquer idade ou fase da vida, a herança genética contribui de modo significativo nesses processos, embora haja a interação do genótipo com fatores do ambiente, tais como a dieta e o estilo de vida durante o tempo todo(15), podendo essa interação interferir na penetrância do gene(54). Em conseqüência disso, tem sido crescente o interesse, além dos estudos descritivos populacionais na espécie humana, de estudos que decifrem a variabilidade individual ou populacional na suscetibilidade às doenças(1). Portanto, decifrar a base genética da variação na resposta a agentes ambientais pode responder questões sobre porquê certos grupos de indivíduos apresentam maior incidência de uma doença específica, da mesma forma que se constituiria em um forte instrumento de prevenção à essas doenças.

Dentre os marcadores disponíveis para os estudos em sistemas biológicos, os marcadores de efeito indicam a presença de doenças ou precursores de doenças e os marcadores de suscetibilidade indicam indivíduos ou populações com diferenças biológicas capazes de afetar a resposta do organismo à agentes ambientais(9). Esses marcadores constituem, portanto, ferramentas indispensáveis que podem ser adotadas como estratégias de prevenção(35,60). Além disso, os marcadores genéticos poderão em futuro próximo, ser utilizados não apenas em estudos epidemiológicos, como também na prática clínica.

Dentre os fatores ambientais envolvidos no processo osteoporótico, a nutrição, particularmente com relação ao consumo de proteínas, produtos lácteos e verduras, tem sido referida como contribuidora da formação da massa óssea(3,50,52). A suplementação de cálcio e vitamina D na infância parece também desempenhar papel importante na saúde dos ossos(61). Estudos retrospectivos em adultos sugerem que o consumo de cálcio na primeira fase do desenvolvimento está associado com o risco de ocorrência de fraturas e o desenvolvimento de osteoporose na fase adulta(56,59). Entretanto, há que se considerar que a sensibilidade de absorção desse nutriente varia dependendo da constituição genética do indivíduo(42).

O uso de cafeína, o consumo de álcool e o hábito tabagista parecem influir na diminuição da densidade óssea(33,58). Com relação à cafeína, seu efeito provavelmente está associado com o aumento na excreção de cálcio.De um modo geral, o consumo diário de mais de duas xícaras está moderadamente associado com o aumento de fraturas(34). Contudo, outros autores discordam desses resultados, afirmando ser inconsistente a associação da cafeína com o aumento do risco de fratura e o desenvolvimento da osteoporose(10,39).

Uma menor inconsistência de resultados ocorre, todavia concernente à relação entre o hábito tabagista e o consumo de álcool com o risco de fraturas(57). O cigarro é considerado fator de risco moderado para a osteoporose(29,36), uma vez que os componentes químicos do cigarro, entre eles a nicotina, atuam deprimindo a atividade do osteoblasto, tanto diretamente como por via hormonal(38). Déficit médio de 5 a 10% na densidade óssea de indivíduos fumantes também são relatados(28). Por seu efeito prejudicial na densidade mineral óssea, o cigarro tem sido também apontado como capaz de aumentar o risco à fraturas(42), bem como induzir a perda de massa óssea em homens e mulheres, provavelmente pelo seu efeito anti-estrogênico, que reduz o nível de estradiol e o aumento de globulinas ligantes de hormônios sexuais(11,14,27). É pertinente ressaltar que os efeitos deletérios do cigarro não ficam restritos apenas a indivíduos idosos. Há relatos(46) de perda de massa óssea em homens jovens e saudáveis, considerados fumantes pesados (mais de 21 cigarros/dia).

Relativo ao consumo de álcool, parece haver um efeito direto sobre os osteoblastos, determinando diminuição nos níveis de osteocalcina nos estágios iniciais, além de mudanças histomorfométricas em etapas posteriores. Há também relatos não somente da diminuição da formação óssea, bem como aumento de reabsorção(17,32). Em alcoólatras crônicos, os níveis séricos de vitamina D e seus metabólitos diminuem, independentemente da presença de qualquer hepatopatia. O consumo de bebidas alcoólicas que excede a 200 ml por semana pode interferir nos níveis estrogênicos e isso estaria associado com o aparecimento da osteoporose(22).

A atividade física tem sido apontada como fator que contribui para o aumento da massa óssea, reduzindo consequentemente o risco de fraturas(25). Os benefícios específicos de um programa regular de exercícios incluem o controle da obesidade, o aumento do perfil lipídico no sangue e a otimização da ingestão de micronutrientes(45,53). Aconselha-se o exercício físico desde a infância, por ser esse o período de formação da massa óssea(6). Ao mesmo tempo, a atividade física exagerada durante a puberdade deve ser evitada, uma vez que numerosos estudos demonstram distúrbios hormonais ao nível do eixo pituitário do hipotálamo em atletas jovens(2).

Diante das informações apresentadas parece evidente que conhecer a fisiologia molecular dos genes e a interação entre eles no processo da osteoporose conduzirá certamente ao melhor entendimento dessa patologia, facilitando o diagnóstico e tratamento. Ao mesmo tempo, esse conhecimento auxiliará sobremaneira na identificação e detecção de grupos de risco, bem como propiciará a condução de tratamentos individualizados específicos, por permitir a seleção de opções terapêuticas mais apropriadas(16).

O uso de marcadores moleculares aliado ao acompanhamento clínico especializado é a ferramenta precisa no entendimento da etiologia da doença, bem como na detecção dos fatores de risco. Esse tipo de monitoramento abrange o valor preventivo, que em futuro breve será requerido em larga escala, proporcionando a melhora na qualidade de vida de um modo geral.

Seu emprego, contribuirá de forma singular para diminuir a incidência dessa patologia, considerada problema de saúde mundial.

 

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Endereço para correspondência
Laboratório de Epidemiologia Molecular
Universidade Estadual Paulista - UNESP
Campus de São José do Rio Preto
Rua Cristóvão Colombo, 2265
CEP 15054-000 São José do Rio Preto, SP
E-mail: nfroes@bot.ibilce.unesp.br

Trabalho recebido em 25/07/2001. Aprovado em 27/11/2001

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