Estudo experimental da ação da metilprednisolona utilizada antes do traumatismo raquimedular em ratos Wistar

Marcon, Raphael Martus; Barros Filho, Tarcísio Eloy Pessoa de; Oliveira, Reginaldo Perilo; Cristante, Alexandre Fogaça; Taricco, Mário Augusto; Colares, Guilherme; Barbarini, Almir Fernando; Teixeira, William Gemio Jacobsen; Souza, Fabiano Inácio de

doi:10.1590/S1413-78522010000100005

Resumos

OBJETIVO: Avaliar os efeitos da metilprednisolona empregada previamente ao traumatismo medular, tanto em relação aos possíveis efeitos benéficos quanto às possíveis complicações associadas. MATERIAIS E MÉTODOS: Foram utilizados 32 ratos Wistar, divididos em 4 grupos. Dois grupos receberam as drogas A (placebo) e B (metilprednisolona) imediatamente após a lesão. Outros 2 grupos receberam as mesmas drogas 4 horas antes da lesão. Todos foram avaliados por um período de 28 dias quanto à função locomotora e complicações associadas. RESULTADOS: Os 4 grupos foram comparados quanto ao peso e idade. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudos quanto às médias de peso e de idade. Na comparação entre os 4 grupos quanto às intercorrências foi encontrada diferença estatisticamente significante nos óbitos (p = 0,047), onde o grupo Droga B T0 apresentou proporção de óbitos (0%) significantemente menor do que a encontrada no grupo Droga B T-4 (55,6%). Não houve diferença estatística entre estres grupos quanto aos índides motores e quanto às complicações (p > 0,05 em todas as comparações). CONCLUSÕES: os animais tratados com metilprednisolona quatro horas antes do trauma apresentaram um número de óbitos significativamente maior quando comparados aos ratos tratados com a mesma droga após o trauma.

Medula espinhal; Metilprednisolona; Ratos Wistar

OBJECTIVE: To evaluate the effects of methylprednisolone used prior to spinal injury, both in relation to possible beneficial effects and to possible associated complications. MATERIALS AND METHODS: The study subjects were 32 Wister rats, divided into 4 groups. Two groups received drugs A (placebo) and B (methylprednisolone) immediately after the injury. Another 2 groups received the same drugs 4 hours before the injury. They were all evaluated over a period of 28 days to verify locomotor function and associated complications. RESULTS: The 4 groups were compared in terms of weight and age. No statistically significant difference was found between the study groups in relation to mean weight and age. In the comparison of intercurrences among the 4 groups a statistically significant difference was found in deaths (p = 0.047), where the Drug B T-0 group exhibited a significantly lower proportion of deaths (0%) than that found in the Drug B T-4 group (55.6%). There was no statistical difference among these groups in terms of motor and complication rates (p > 0.05 in all the comparisons). CONCLUSIONS: the animals treated with methylprednisolone four hours before the injury trauma presented a significantly higher number of deaths than the rats treated with the same drug after the injury.

Spinal cord; Methylprednisolone; Rats Wistar

ARTIGO ORIGINAL

Estudo experimental da ação da metilprednisolona utilizada antes do traumatismo raquimedular em ratos Wistar

Raphael Martus Marcon; Tarcísio Eloy Pessoa de Barros Filho; Reginaldo Perilo Oliveira; Alexandre Fogaça Cristante; Mário Augusto Taricco; Guilherme Colares; Almir Fernando Barbarini; William Gemio Jacobsen Teixeira; Fabiano Inácio de Souza

LIM 41 Laboratório de Investigação Médica do Sistema Músculo-Esquelético do Departamento de Ortopedia e Traumatologia HC/FMUSP

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HCFMUSP Rua Dr Ovídio Pires de Campos, 333, 8º andar Cerqueira César, CEP 05403-010. São Paulo-SP Brasil: fabianoinacio@hotmail.com

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os efeitos da metilprednisolona empregada previamente ao traumatismo medular, tanto em relação aos possíveis efeitos benéficos quanto às possíveis complicações associadas.

MATERIAIS E MÉTODOS: Foram utilizados 32 ratos Wistar, divididos em 4 grupos. Dois grupos receberam as drogas A (placebo) e B (metilprednisolona) imediatamente após a lesão. Outros 2 grupos receberam as mesmas drogas 4 horas antes da lesão. Todos foram avaliados por um período de 28 dias quanto à função locomotora e complicações associadas.

RESULTADOS: Os 4 grupos foram comparados quanto ao peso e idade. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudos quanto às médias de peso e de idade. Na comparação entre os 4 grupos quanto às intercorrências foi encontrada diferença estatisticamente significante nos óbitos (p = 0,047), onde o grupo Droga B T0 apresentou proporção de óbitos (0%) significantemente menor do que a encontrada no grupo Droga B T-4 (55,6%). Não houve diferença estatística entre estres grupos quanto aos índides motores e quanto às complicações (p > 0,05 em todas as comparações).

CONCLUSÕES: os animais tratados com metilprednisolona quatro horas antes do trauma apresentaram um número de óbitos significativamente maior quando comparados aos ratos tratados com a mesma droga após o trauma.

Descritores: Medula espinhal. Metilprednisolona. Ratos Wistar.

INTRODUÇÃO

A lesão medular é incapacitante, irreversível e de custo econômico e social alto. Apresenta um efeito devastador na qualidade de vida da vítima, com alterações fisiopatológicas nos sistemas cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, urogenital, neurológico e músculo-esquelético. A extensão destas alterações está relacionada à gravidade do dano neurológico. Tem como causa mais frequente o traumatismo, mas também é produzida por tumores, infecção, lesão vascular ou mesmo como complicação de procedimentos terapêuticos.

Os mecanismos que provocam a lesão medular aguda podem ser separados em primários e secundários.¹ O mecanismo de lesão primário consiste da interrupção fisiológica e estrutural aguda dos axônios. A lesão secundária resulta do dano tecidual adicional, mediado pela resposta inflamatória, que resulta em morte celular.

O tratamento farmacológico após a ocorrência da lesão medular pode contribuir efetivamente para a redução da lesão medular secundária. Entre as drogas em estudo estão os corticoesteróides, os bloqueadores dos canais de cálcio, a naloxona, os gangliosídeos, os lazaróides, o dimetil-sulfoxido e a alfa-metil-paratirosina. Os cortocoesteróides e os gangliosídeos já são usados na prática clínica.

Entre os corticoesteróides, a metilprednisolona teve sua eficácia clínica comprovada em estudos clínicos randomizados, prospectivos e duplo-cegos.² O tratamento com corticoesteróides baseia-se na sua ação antiinflamatória e na sua efetividade no tratamento do edema cerebral. Acredita-se também que a metilprednisolona atua no aumento do fluxo sanguíneo, na estabilização da membrana celular e na inibição da peroxidação lipídica com redução da formação de radicais livres.

Em algumas situações clínicas, a lesão medular pode ser prevista, como no tratamento cirúrgico dos tumores intra-espinais. Muitos cirurgiões têm empregado metilprednisolona previamente aos procedimentos cirúrgicos com risco elevado de lesão medular, apesar de não haver estudos na literatura que justifiquem esta indicação.

Este estudo tem como objetivo avaliar os efeitos da metilprednisolona administrada previamente ao traumatismo medular com relação aos efeitos benéficos e complicações em um modelo experimental padronizado.

MATERIAL E MÉTODO

Trinta e seis ratos Wistar, machos, com idade de 20 semanas, peso médio 350g foram utilizados no estudo. Os ratos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos, de acordo com a droga administrada e o tempo do início do tratamento com relação ao momento da lesão medular.

Dois grupos de ratos receberam solução fisiológica intraperitonial e dois grupos de ratos foram medicados com metilprednisolona na dose de 30 mg/Kg por via intraperitonial. As drogas foram rotuladas como A ou B para que os pesquisadores não soubessem qual substância estava sendo administrada.

Dos grupos que receberam a droga rotulada como A, em um foi administrada no momento da lesão (Grupo A-T0) e no outro, quatro horas antes (Grupo A-T-4). Dos grupos que receberam a droga rotulada como B, em um foi administrada no momento da lesão (Grupo B-T0) e no outro, quatro horas antes (Grupo B-T-4). (Tabela 1)

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Os critérios de exclusão foram: óbito imediatamente após o procedimento cirúrgico, ratos com anomalias da medula na área de lesão à avaliação macroscópica ou que apresentaram movimentação normal na primeira avaliação após lesão.

Adotou-se o modelo experimental de lesão medular do Multicenter Animal Spinal Cord Injury Study (MASCIS) padronizado para ratos Wistar.³ Para produzir a lesão medular, foi utilizado um equipamento computadorizado por queda de peso NYU Impactor^® (New York University Spinal Cord Contusion System). (Figura 1) A lesão foi causada pela queda de uma haste de impacto de 10 g de uma altura pré-determinada de 25 mm com monitoramento da velocidade da haste, deformação absoluta e relativa da medula, instante de contato efetivo e tempo de contato.

Para o procedimento, todos os ratos foram submetidos a anestesia com 65 mg/Kg de pentobarbital intraperitoneal. Foi realizada laminectomia para a exposição da medula. Os ratos foram posicionados no NYU Impactor^® de maneira a permitir o contato pleno da ponta da haste na superfície exposta da medula, na altura da 10ª vértebra torácica. Duas garras foram usadas para a fixação da coluna vertebral, presas aos processos espinhosos da 9ª e 11ª vértebras torácicas para reduzir a deformação do corpo do rato no momento do impacto e, consequentemente, o movimento da coluna. (Figura 2)

Após a lesão foi feita a inspeção do local e hemostasia com bisturi elétrico bipolar nos casos em houve hemorragia. Em seguida, foi feito o fechamento por planos. Os ratos foram submetidos à antibioticoterapia para profilaxia de infecção na ferida cirúrgica com 25 mg/Kg de Cefalotina (Keflin Neutro^® - Ely Lilly) subcutânea, imediatamente após a lesão e uma vez ao dia durante os 7 dias seguintes. Nos casos em que houve infecção, o tempo do antibiótico seria estendido até o 10º dia e esta foi considerada como complicação para fins estatísticos.

A recuperação da capacidade locomotora após lesão medular foi medida pela escala Basso, Beattie e Bresnahan (BBB).⁴ A escala BBB baseia-se em critérios observacionais específicos, definições simples e não ambíguas dos termos e permite uma descrição rápida e precisa do desempenho locomotor. (Tabela 2)

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Durante o período de avaliação pela escala BBB, os ratos foram observados quanto a mutilações, infecções ou outras alterações.

A avaliação foi conduzida por dois observadores treinados nos 2º, 7º, 14º, 21º e 28º dias de pós-operatório (PO). Avaliou-se a capacidade locomotora do rato. Foram feitas observações sobre o movimento das articulações da pata posterior (quadril, joelho e tornozelo), a posição do tronco, do abdome, o deslocamento da pata (balanço) e o modo de contato da pata com o solo, a coordenação, os dedos, o contato e a liberação da pata com o solo, a instabilidade do tronco e a posição relativa da cauda, em relação ao lado direito e esquerdo.

A avaliação da capacidade locomotora do rato durou de 4 a 5 minutos durante os quais extraiu-se as características do movimento executado. Anotaram-se as características de consenso entre os observadores. Caso houvesse discordância, decidiu-se pela anotação da menor pontuação.

Ao final do período de experimentação, todos os ratos foram submetidos à eutanásia conforme legislação em vigor e seguindo os preceitos do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal COBEA.⁵

Os ratos foram submetidos a exame necroscópico com observação de lesões possivelmente associadas à autofagia ou mutilação, avaliação de anomalias macroscópicas da medula incluída nos critérios de exclusão, avaliação de alterações pulmonares como empiema ou condensação, avaliação da bexiga para sinais de bexiga neurogênica flácida ou alterações sugestivas de infecção.

Os grupos foram comparados quanto às variáveis qualitativas pelo Teste do Qui-quadrado. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi aplicado para testar a presença de distribuição normal nos parâmetros quantitativos. Quando comparados os quatro grupos quanto às variáveis quantitativas foi utilizada a técnica de Análise de Variância (ANOVA) com um fator fixo na presença de distribuição normal das variáveis e a Prova não paramétrica de Kruskal-Wallis caso contrário. Quando comparados os dois grupos quanto às variáveis quantitativas foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes na presença de distribuição normal das variáveis e a prova não paramétrica de Mann-Whitney caso contrário. Foi adotado o nível de significância de 0,05 (α = 5%) e níveis descritivos (p) inferiores a esse valor foram considerados significantes e representados por .

RESULTADOS

Dos 36 ratos incluídos inicialmente, três foram excluídos por óbito imediatamente após a lesão.

Os 4 grupos foram comparados quanto ao peso e idade. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudos quanto às médias de peso e de idade.

Nos índices motores não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre os grupos de estudo em nenhuma das avaliações (p > 0,05). (Tabela 3)

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Os 4 grupos foram comparados quanto às intercorrências. (Tabela 4)

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Na comparação entre os 4 grupos quanto às intercorrências foi encontrada diferença estatisticamente significante nos óbitos (p = 0,047), onde o grupo Droga B T0 apresentou proporção de óbitos (0%) significantemente menor do que a encontrada no grupo Droga B T-4 (55,6%.). (Figura 3)

Os animais foram reagrupados em dois novos grupos de acordo com a droga administrada, independentemente do tempo de aplicação da droga, em grupo A e B. Foram comparados quanto ao peso, idade e às medidas pós-operatórias. (Tabela 5) Não houve diferença estatística entre estres grupos quanto aos índides motores e quanto às complicações (p > 0,05 em todas as comparações).

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DISCUSSÃO

Modelos experimentais e observações clínicas da lesão medular aguda suportam o conceito da lesão medular secundária, na qual uma lesão mecânica é sucedida por uma série de eventos deletérios que promovem o dano tecidual progressivo e a isquemia.^6-8Assim, embora a lesão mecânica primária seja determinada pelas circunstâncias do trauma e geralmente irreversível, existe uma cascata de eventos biológicos que resultam na lesão medular secundária, que pode ser reduzida pela ação terapêutica de drogas neuroprotetoras.^9,10

Apesar de existirem várias substâncias utilizadas para a atenuação dos efeitos da lesão medular após um traumatismo agudo, escolhemos a metilprednisolona para realizar este estudo porque a metilprednisolona tem mostrado benefícios clínicos com melhora da função neurológica como comprovado por vários autores.^10-17

Muitos mecanismos relacionados ao efeito neuroprotetor da metilprednisolona são mencionados na literatura como a preservação do tecido medular,¹⁸ o aumento da microcirculação e a diminuição da quantidade de ATP,¹⁹ a diminuição do acúmulo de lactato e de piruvato,²⁰ a manutenção do fluxo sanguíneo medular dentro da normalidade,²¹ a capacidade de inibir os radicais livres de oxigênio induzidos pela peroxidação lipídica,^22,23a diminuição do volume da lesão,²⁴ a melhora da regeneração dos axônios,²⁵ a redução da cascata de efeitos secundários após o trauma agudo,²⁶ a diminuição da isquemia medular, inibindo o aumento da permeabilidade vascular no local lesado na medula²⁷ e a redução do edema grave, preservando a arquitetura da medula adjacente.²⁸

Yoon et al.²⁹ afirmam que o modelo de lesão medular, provocada pelo sistema NYU Impactor^®, apresenta uma janela terapêutica muito curta e que os melhores resultados do uso da metilprednisolona se dão com dose de 30mg/kg, aplicada nos primeiros 30 minutos após a lesão. Baseados neste estudo, a dose de escolha para a utilização da metilprednisolona foi de 30mg/kg quatro horas antes da lesão medular e imediatamente após a lesão, como já descrito.

A utilização da metilprednisolona antes do trauma não é descrita e os poucos estudos com drogas antes do trauma raquimedular são normalmente realizados para lesões isquêmicas, comumente encontradas nos tratamentos dos aneurismas de aorta.³⁰ Convencionou-se, neste estudo o uso da metilprednisolona quatro horas antes do traumatismo para que a droga obtivesse nível sérico adequado.

Contrariando estudos anteriores, não houve diferença estatisticamente significante nas avaliações motoras entre os grupos estudados, em todas as análises. É importante ressaltar que a escala BBB utilizada contempla somente a avaliação motora dos ratos e muitos dos estudos, principalmente os grandes ensaios clínicos como o "National Acute Spinal Cord Injury Studies" (NASCIS),^11,12,31avaliaram não só a recuperação motora mas também a recuperação sensitiva e alterações da função vesical.

Quanto às complicações, quando se comparou a utilização da metilprednisolona em relação ao soro fisiológico, não se observou diferença estatisticamente significante. Mas, ao se comparar a utilização da metilprednisolona quatro horas antes do trauma e a utilizada imediatamente após o trauma, observa-se que o uso da metilprednisolona quatro horas antes do traumatismo teve um número de óbitos significativamente maior. Uma explicação possível seria de que os ratos submetidos à aplicação da droga quatro horas antes do trauma estariam expostos ao um nível maior de estresse, com liberação de catecolaminas, as quais poderiam potencializar os efeitos prejudiciais da metilprednisolona, levando a um maior número de óbitos.

CONCLUSÕES

Não foi observado efeito benéfico do uso da metilprednisolona previamente ao traumatismo medular quanto aos índices motores. Quanto às complicações, os ratos tratados com metilprednisolona quatro horas antes do trauma apresentaram um número de óbitos significativamente maior do que quando comparados aos ratos tratados com a mesma droga imediatamente após o traumatismo.

Trabalho recebido em 03/11/08

aprovado em 04/06/09

Todos os autores declaram não haver nenhum potencial conflito de interesses referente a este artigo.

Trabalho realizado no Instituto de Ortopedia e Traumatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil.

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Endereço para correspondência:

Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HCFMUSP

Rua Dr Ovídio Pires de Campos, 333, 8º andar

Cerqueira César, CEP 05403-010. São Paulo-SP

Brasil:

fabianoinacio@hotmail.com

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
23 Abr 2010
Data do Fascículo
2010

Histórico

Recebido
03 Nov 2008
Aceito
04 Jun 2009

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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