Padrão de mudança de clones de Staphylococcus aureus resistentes à  meticilina na América Latina: implicações para a prática clínica na região

Resumos

Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) clones belonging to the Brazilian, Pediatric, Cordobes/Chilean and New York/Japan clonal complexes are widely distributed across Latin America, although their individual distribution patterns and resistance to antimicrobial drugs are constantly changing. Furthermore, clones with increased virulence are beginning to appear more frequently both in hospital and community settings, and there is evidence that virulence factors can be transferred between hospital- and community-associated clones through recombination. These changing patterns have significant implications for clinical practice in the region. Most importantly, clinicians need to be aware of the changing antimicrobial resistance profile of circulating MRSA clones in their region in order to choose the most appropriate empiric antimicrobial therapy. Thus, regional molecular epidemiology programs are required across the region to provide accurate identification and characterization of circulating MRSA clones

MRSA; clones; molecular epidemiology; Latin America

ARTIGOS

^IGrupo de Trabalho Latino-Americano de Resistência de Gram-Positivos. Hospital Civil de Guadalajara, Universidad de Guadalajara, Jalisco, México

^IIGrupo de Trabalho Latino-Americano de Resistência de Gram-Positivos. Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Peru

Correspondência para

RESUMO

Clones de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) pertencentes aos complexos clonais Brasileiro, Pediátrico, Cordobês/Chileno e Nova Iorque/Japão estão amplamente distribuídos pela América Latina, embora seus padrões de distribuição individuais e de resistência a antibióticos estejam constantemente mudando. Ressalte-se ainda que clones com maior virulência estão começando a surgir mais frequentemente, tanto nos hospitais como na comunidade, e há evidência que fatores de virulência podem ser transferidos entre clones nosocomiais e clones associados à comunidade por meio de recombinação. Esses padrões variáveis têm implicações significativas para a prática clínica. Mais importante ainda, os clínicos devem ter ciência do perfil variável de resistência antimicrobiana dos clones de MRSA circulantes na sua região, para que optem pela terapia antimicrobiana empírica mais apropriada. Assim, há necessidade de programas regionais de epidemiologia molecular para que se tenha conhecimento de identificações e caracterizações precisas dos clones de MRSA circulantes.

Palavras-chave: MRSA, clones, epidemiologia molecular, América Latina.

INTRODUÇÃO

Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) representa grave ameaça à saúde pública em todo o mundo, devido a rápida propagação e diversificação de clones pandêmicos de MRSA com virulência e resistência antimicrobiana cada vez maiores. Na América Latina, MRSA é causa principal de infecções nosocomiais, e vem crescendo a prevalência desse microrganismo nas infecções adquiridas na comunidade.¹

Embora seja relativamente pequeno o número de estudos tratando da epidemiologia molecular dos clones de MRSA na América Latina, ficou claro que diversos clones circulam na região,e que esses clones diferem em sua virulência, perfil de resistência antimicrobiana e distribuição geográfica.^1,2 A caracterização desses clones é importante para que sejam formuladas estratégias terapêuticas locais adequadas. Exemplificando, pode-se utilizar um conhecimento mais completo dos clones circulantes em determinada região para avaliar a relação entre tipos clonais, sintomas da doença, escolha dos antibióticos e resultados clínicos. Ressalte-se ainda que um passo importante e necessário no sentido do desenvolvimento das estratégias mais efetivas para o controle da propagação de MRSA na região é compreender por que clones específicos predominam em diferentes regiões da América Latina.

No presente documento, resumimos o que se sabe atualmente acerca da propagação de clones pandêmicos de MRSA e destacamos a distribuição dos principais clones na América Latina, tanto em hospitais como na comunidade. Também destacamos fatores de virulência específicos e padrões de resistência bacteriana, e discutimos seu impacto no resultado clínico.

EVOLUÇÃO DOS CLONES DE MRSA

Evolução dos clones bacterianos

Clones bacterianos são células geneticamente idênticas que descendem de um mesmo ancestral comum. Com o passar do tempo, os membros de um mesmo clone podem diferenciar-se por meio de mutações pontuais, recombinações e pela aquisição ou deleção de elementos genéticos móveis. Essa diferenciação resulta em meios adicionais para a aquisição de características patogênicas, como a resistência a antibióticos. Assim, a variação genética dá origem a uma extensa diversidade genômica e fenotípica.

Surgimento de clones de S. aureus resistentes a antibióticos

Os clones de S. aureus têm um histórico de resistência aos antibióticos que começou dentro de 4 anos após a introdução da penicilina na prática clínica;³ por volta de 1944, já tinham sido isolados clones de S. aureus resistentes à penicilina. Nos anos seguintes, S. aureus tornou-se resistente a todas as penicilinas naturais.

MRSA foi originalmente descrito no início dos anos 1960, logo depois da introdução de meticilina.⁴ Os primeiros clones de MRSA exibiam propriedades genéticas similares aos clones de S. aureus sensíveis à meticilina (MSSA), que eram, então, epidêmicos na Europa.⁵ MRSA exibe resistência à meticilina graças a uma proteína ligadora de penicilina codificada pelo gene mecA, que foi adquirido por clones bem-sucedidos de MSSA a partir de uma origem heteróloga desconhecida. O gene mecA é transportado por um elemento genético móvel chamado cassete cromossômico estafilocócico mec (SCCmec). Diversas formas de SCCmec surgiram por meio da transferência horizontal de mecA em eventos independentes e, até a presente data, foram identificadas sete formas principais (I, II, III, IV, V, VI e VII).⁶ Todos os tipos de SCCmec conferem resistência a antibióticos -lactâmicos, e os tipos II e III de SCCmec proporcionam resistência a diversas classes de antibióticos.⁷

Durante a evolução dos clones de MRSA, a excisão independente de SCCmec é fenômeno comum, resultando na perda da resistência à meticilina e na transformação de um clone de MRSA em um clone de MSSA. Dessa maneira, clones podem evoluir de MSSA para MRSA, ou de MRSA para MSSA, por meio da aquisição ou excisão de SCCmec, respectivamente.⁸

São vários os métodos de tipagem molecular utilizados rotineiramente para caracterizar clones de MRSA, inclusive eletroforese em gel de campo pulsado (PFGE), tipagem por sequenciamento multilócus (MLST) e tipagem de SCCmec.⁹ Esses métodos têm ajudado os pesquisadores a mapear a propagação e trajetória evolucionária dos clones de MRSA.^7,8

Tradicionalmente, MRSA era considerado como patógeno nosocomial;¹⁰ mas, ultimamente, surgiram infecções por MRSA em cenários da comunidade.¹¹ Os clones tipicamente responsáveis pelas infecções por MRSA nosocomial e na comunidade são classificados como MRSA associado a hospital (HA-MRSA) e MRSA associado à comunidade (CA-MRSA), respectivamente.¹² Esses clones podem ser diferenciados com base em características microbiológicas e genéticas específicas, e frequentemente exibem características epidemiológicas, clínicas e terapêuticas diferentes (Tabela 1).^10,11 Ocasionalmente, infecções nosocomiais podem ser derivadas de linhagens CA-MRSA, e infecções adquiridas na comunidade podem conter fatores de risco associados ao cenário nosocomial. Portanto, as designações definitivas de HA-MRSA e CA-MRSA para clones individuais dependem da caracterização microbiológica e genética, e os termos "adquirida no hospital, ou nosocomial" e "adquirida na comunidade" referem-se ao local onde a infecção foi adquirida.¹²

Propagação internacional de clones de MRSA

Os clones de S. aureus alastram-se rapidamente por todo o mundo¹³ e se propagam eficientemente entre países, dentro de cada país e em áreas geográficas menores, habitualmente com uma evolução simultânea do fenótipo sensível para meticilina para o fenótipo resistente à meticilina.^5,14 Quase todas as infecções por MRSA nosocomial em todo o mundo são derivadas de uma entre cinco linhagens importantes, conhecidas como complexos clonais (CC): 5, 8, 22, 30 e 45.^7,15,16 Entre 1994 e 2000, dados de vigilância coletados pela iniciativa CEM/NET identificaram cinco clones pandêmicos predominantes (Brasileiro, Ibérico, Húngaro, Pediátrico e Nova Iorque/Japão [NYJ]) dentro desses complexos clonais, e esses clones representavam praticamente 70% dos isolados de MRSA em todo o mundo.¹⁷

No início dos anos 1990 foi observada a propagação intercontinental de MRSA derivado de apenas um clone ancestral de MRSA nos Estados Unidos, Inglaterra, Dinamarca, Suíça, Egito e Uganda. No final daquela década ocorreu outra onda de propagação, ao ser constatado que clones previamente isolados da Austrália, Estados Unidos e Irlanda tinham semelhanças com outros clones de MRSA coletados em todo o mundo.^13,18

No âmbito de cada país os clones de MRSA disseminaram-se com rapidez e eficiência. É igualmente rápida a diversificação e substituição desses clones. Ao longo de um período de 9 anos na Espanha, o clone de MRSA NYJ, um clone comum, foi substituído pelo clone de MRSA Brasileiro, que, em seguida, foi substituído pelo clone MRSA-16, atualmente predominante.¹⁹ Já na Bélgica, clones de MRSA epidêmicos pertencentes aos complexos clonais 5, 8, 22, 30 e 45 passaram por rápida diversificação e, por volta de 2001, esses complexos clonais demonstravam ampla distribuição geográfica em hospitais belgas, contrastando com os resultados de uma pesquisa precedente.¹⁵ Em Portugal, o clone de MRSA Brasileiro, predominante, foi substituído nos hospitais por dois clones de MRSA mais antigos, ao longo de um período de 16 anos.¹⁶

Nos Estados Unidos, clones de HA-MRSA estão sendo rapidamente substituídos por clones de CA-MRSA. A extensão dessa substituição varia, dependendo da área; mas, em um hospital de Chicago, o percentual de isolados associados à comunidade aumentou de 24% para 49% em um período de 3 anos.²⁰

CLONES DE MRSA NA AMÉRICA LATINA

Desde o primeiro relato, em 1994, de um clone de MRSA autóctone originário do Brasil,²¹ conhecido como clone Brasileiro, foram descritos mais quatro clones circulantes na América Latina: os clones Cordobês, Pediátrico, Chileno e NYJ.^22-24 Atualmente, os clones Cordobês e Chileno, intimamente relacionados, são considerados como sendo o mesmo clone (Cordobês/Chileno). Todos esses clones circulam amplamente na região (Figura 1^23-36), e evidências indicam o surgimento de variantes genéticas. Foram identificados, também, vários clones menos importantes, embora atualmente tais clones ocorram em áreas geográficas restritas (Figura 1^23-36).³⁷

O clone Brasileiro (ST239-SCCmec tipo III) vem sendo isolado em todo Brasil e já se alastrou para vários outros países, como Argentina, Chile, Colômbia, Equador, Paraguai, Peru e Uruguai. Foram identificadas diversas variantes genéticas; em conjunto, essas variantes são conhecidas como complexo clonal epidêmico brasileiro (BECC).²⁶ A patogenicidade do clone Brasileiro é derivada de diversas propriedades, que estão presentes em graus variáveis em diferentes variantes: multirresistência, inclusive resistência a β-lactâmicos, cloranfenicol, quinolonas, lincosamidas, eritromicina, aminoglicosídeos e trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX); resistência à mupirocina;³⁸ produção de um biofilme protetor;²⁶ capacidade de aderir e invadir as células epiteliais das vias aéreas;²⁶ e produção de toxinas, como enterotoxinas e leucocidina de Panton-Valentine (PVL).³⁴

Os clones Cordobês e Chileno (ST5-SCCmec tipo I) foram identificados separadamente em isolados da Argentina²³ e Chile,²² tendo sido mais tarde considerados como variantes do mesmo clone. Na Argentina, o clone Cordobês/Chileno foi rapidamente substituído pelo clone Brasileiro, intimamente relacionado, atualmente predominante em vários países latino-americanos, inclusive Argentina, Chile, Paraguai e Colômbia,^27,32,35 onde está associado a surtos nosocomiais. O clone Cordobês/Chileno exibe um fenótipo multirresistente, inclusive com resistência à eritromicina, embora as variantes ainda sejam sensíveis a glicopeptídeos, linezolida, TMP-SMX, rifampina e tetraciclinas.

Os clones de MRSA Pediátrico (USA800; ST5-SCCmec tipo IV ou SCCmec tipo VI) e NYJ (USA100; ST5-SCCmec tipo II) também se disseminaram com sucesso pela América Latina. Variantes do clone Pediátrico, com resistência heterogênea/de baixo nível à meticilina e com resistência aos antibióticos β-lactâmicos, têm causado infecções no Brasil, Argentina e Colômbia,^23,30,39 e desenvolveram multirresistência em alguns hospitais na América Latina.³⁰ O clone NYJ, tipicamente resistente aos β-lactâmicos, eritromicina, clindamicina e ciprofloxacina,^28,33 foi detectado no Brasil e substituiu completamente o clone Mexicano em alguns hospitais do México.²⁴

Em outros países latino-americanos, são poucos os dados disponíveis descrevendo completamente a propagação de clones de MRSA específicos. Em estudo recentemente publicado, foram identificados na Costa Rica os clones de MRSA ST5-SCCmec tipo IV PVL-negativo (USA800) e ST8-SCCmec tipo IV (USA300), e um clone ST5-SCCmec IV PVL-positivo (USA800) foi identificado no Peru.²⁹ Em Trinidad e Tobago, o clone de MRSA Canadense, CMRSA-6, foi observado em vários hospitais de grande porte entre 2000 e 2001, possivelmente como resultado do turismo.²⁵

As primeiras infecções por CA-MRSA descritas na América Latina ocorreram no Brasil em 2003,³⁴ onde foi constatado que isolados de pacientes com infecções da pele e de tecido mole (IPTMs) ou de artrite séptica abrigavam SC-Cmec tipo IV e PVL. No Uruguai ocorreu um grande surto de infecções por CA-MRSA em presidiários;³⁷ mais de 1.000 pacientes foram documentados com IPTMs e com formas graves de pneumonia. Esse surto foi causado por um clone de CA-MRSA abrigando SCCmec tipo IV e PVL. Atualmente, já foram identificados no Brasil, Argentina, Colômbia e Uruguai clones CA-MRSA pertencentes a CC5, CC8 e CC30; esses clones estão relacionados com clones previamente observados nos Estados Unidos e Austrália. Ressalte-se ainda que foram descritas infecções causadas por MRSA adquirido na comunidade no Peru,⁴⁰ Venezuela⁴¹ e Chile,^42,43 embora alguns desses casos tenham ocorrido em pessoas retornando de cidades do Uruguai ou do Brasil, onde era maior a incidência de infecções por MRSA adquirido na comunidade. Em recente estudo realizado em quatro países sul-americanos (Colômbia, Equador, Peru e Venezuela), Arias et al. descobriram uma nova variante USA300 de CA-MRSA na região andina.³⁶

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS DE CLONES DE MRSA

Virulência e resistência aos antibióticos de clones de MRSA

As linhagens MRSA causam tipos variados de infecções, que vão, quanto à gravidade, desde abscessos cutâneos até fasciite necrosante e pneumonia necrosante, com risco para a vida dos pacientes. Habitualmente, a gravidade da doença está diretamente ligada à produção de fatores de virulência específicos por MRSA,⁴⁴ como toxinas ou biofilmes protetores, enquanto a propagação de MRSA depende, em parte, da capacidade de cada clone em adquirir resistência a agentes antibacterianos.

Produção de Leucocidina de Panton-Valentine

PVL, um importante fator de virulência para MRSA, é uma toxina secretada que provoca necrose tecidual e lesão das células imunes. plv, o gene que codifica PVL, codifica duas subunidades secretadas, designadas como LukS-PV e LukF-PV, cuja montagem ocorre nas membranas de leucócitos, monócitos e macrófagos para a formação de poros, através dos quais ocorre vazamento de conteúdo celular.⁴⁵ Linhagens de MRSA produtoras de PVL foram associadas a casos de IPTMs e a uma forma grave de pneumonia necrosante.^46,47 Em um estudo norte-americano de 422 pacientes com IPTMs adquiridas na comunidade, 59% dos isolados foram identificados como MRSA (principalmente o clone USA300), e 98% desses isolados expressavam PVL,⁴⁸ o que concorda com outros estudos.⁴⁹ Atualmente, a presença de PVL já foi demonstrada tanto em infecções adultas como pediátricas por MRSA.^49,50

A aquisição de pvl por clones de CA-MRSA assinalou mudança dramática na epidemiologia das infecções por MRSA, tanto na comunidade como, mais recentemente, em hospitais.^51-53 Diversos estudos comunicaram a aquisição de pvl por clones de MRSA circulantes na América Latina.^34,54,55 No Rio de Janeiro, por exemplo, foi demonstrado que isolados BECC são positivos para pvl, possivelmente em seguida à transferência horizontal de um reservatório de isolados de MSSA PVL-positivo.⁵⁴ Na Argentina foi constatado que 94% dos isolados do clone predominante CA-MRSA ST5 abrigavam pvl.³⁵

Produção de biofilme por linhagens de MRSA

Como rotina, linhagens de S. aureus produzem e ficam envoltas em biofilme, o que proporciona proteção contra as defesas do hospedeiro e medicamentos antimicrobianos. A produção do biofilme é mediada pelo ica operon, e essa propriedade está presente na maioria das linhagens de MRSA e MSSA, embora evidências sugiram que, nesse aspecto, certos clones de MRSA estão dotados de maior capacidade. Em 2005 foi informado que a variante predominante do clone de MRSA BECC era mais efetiva na geração de biofilme e na aderência e invasão de células epiteliais das vias aéreas,em comparação com clones de MSSA ou clones de MRSA esporádicos.²⁶ Em um estudo brasileiro recentemente publicado de isolados de MRSA oriundos de infecções por MRSA nosocomial e na comunidade, foi constatado que todas as 19 linhagens MRSA (14, clone Brasileiro: 5, clone NYJ) produziam biofilme.⁵⁶

Resistência em clones de MRSA

MRSA (e, em certos países, enterococos resistentes à vancomicina) são as bactérias Gram-positivas resistentes a antibióticos mais frequentemente incriminadas nas infecções nosocomiais e, no caso de MRSA, pelas infecções na comunidade.⁵⁷

Com frequência, as linhagens de HA-MRSA demonstram multirresistência conferida por SCCmec tipos II e III,⁵⁸ podendo expressar resistência às fluoroquinolonas, macrolídeos, aminoglicosídeos, tetraciclinas e rifampicina. As linhagens MRSA multirresistentes também podem sofrer redução da sensibilidade ou resistência à vancomicina e teicoplanina, e também aos antibióticos mais recentes, como quinupristina-dalfopristina, linezolida, daptomicina e tigeciclina, embora essas ocorrências estejam limitadas a uns poucos casos isolados. S. aureus com sensibilidade reduzida à vancomicina, ou S. aureus intermediário para vancomicina (VISA) habitualmente desenvolvem essa sensibilidade limitada, ao mudarem a espessura de sua parede celular. Consequentemente, vancomicina fica presa na parede externa e, com isso, fica limitada no acesso ao seu alvo na membrana citoplasmática. S. aureus também pode formar resistência completa à vancomicina (VRSA); acredita-se que isso esteja ligado à aquisição do gene de resistência vanA de enterococos resistentes à vancomicina.^59,60

Clindamicina é um antibiótico de uso comum no tratamento de infecções causadas por MSSA e MRSA, como IPTMs. Mas surgiram clones de S. aureus com resistência induzível à clindamicina, em seguida a uma modificação do alvo ribossômico. A resistência à clindamicina é induzida por macrolídeos, podendo ser detectada depois da indução (mediada pela eritromicina) utilizando o teste de aproximação.⁶¹ Estudos realizados nos Estados Unidos informam que a prevalência de resistência induzível à clindamicina em isolados de S. aureus é de 52% (50% de isolados de MRSA e 60% de isolados de MSSA),⁶² embora esses valores possam mudar, pois foi demonstrado que o desvio clonal afeta a resistência induzível à clindamicina.⁶³

Na América Latina, os clones de MRSA são geneticamente distintos, mas frequentemente compartilham genes comuns que codificam para multirresistência contra β-lactâmicos, eritromicina, cloranfenicol e clindamicina, e para resistência variável contra rifampina, fluoroquinolonas e TMP-SMX. Três classes de antimicrobianos - glicopeptídeos, oxazolidinonas e tigeciclina, o novo derivado da tetraciclina - são uniformemente ativos contra essas variantes clonais na região. Em alguns casos, o clone brasileiro somente é sensível à vancomicina, tigeciclina, linezolida e daptomicina. Embora tenham sido publicados relatos indicando heterorresistência à vancomicina no clone Brasileiro, atualmente são escassas as evidências sugerindo que VISA e/ou VRSA constituam problema significativo na América Latina. Mas é importante monitorar a situação na região, para que sejam identificadas quaisquer mudanças no padrão de resistência antimicrobiana com a máxima presteza possível. Os clones Cordobês/Chileno e NYJ e, em alguns locais também o clone Pediátrico, exibem multirresistência. Habitualmente, o clone Cordobês/Chileno demonstra sensibilidade a glicopeptídeos, linezolida, TMP-SMX, minociclina e rifampina, enquanto o clone NYJ é sensível a glicopeptídeos, linezolida, TMP-SMX, rifampina e gentamicina. O uso cuidadoso de antibióticos é estratégia importante para limitação da resistência antimicrobiana. Exemplificando, estudiosos informaram resistência de alto nível do clone Brasileiro contra mupirocina em hospitais do Brasil,³⁸ mas evidências recentes sugerem que a resistência pode ser reduzida pelo controle do uso desse antibiótico.⁶⁴

Clones de MRSA no ambiente hospitalar e na comunidade

Isolados de infecções por MRSA nosocomial, tipicamente coletados mais de 72 horas depois da internação hospitalar, habitualmente - mas nem sempre - contêm clones de MRSA abrigando SCCmec tipos I, II ou III (Tabela 1). Esses clones causam bacteremia, pneumonia ou infecções do trato urinário mais frequentemente do que IPTM.^31,65 Comumente, MRSA nosocomial é comunicado como patógeno de adultos, mas também foi associado a infecções em unidades de terapia intensiva pediátrica e neonatal.^24,66

Frequentemente, isolados de infecções por MRSA adquirido na comunidade, tipicamente coletados antes de 72 horas desde a internação hospitalar, contêm clones de CA-MRSA que abrigam SCCmec tipo IV e causam IPTM (Tabela 1). Esses clones tendem a ser sensíveis à maioria dos antibióticos, com a exceção de eritromicina e ciprofloxacina; comumente produzem o fator de virulência PVL.

RECOMBINAÇÃO ENTRE CLONES DE MRSA NA COMUNIDADE E NO HOSPITAL

Cada vez mais acumulam-se evidências indicando que genes de virulência podem ser transferidos entre linhagens HA-MRSA e CA-MRSA. Exemplificando, traços de SCCmec tipo IV, habitualmente associados a CA-MRSA, foram observados em linhagens de MRSA nosocomial com sensibilidade para quatro ou mais antibióticos,⁶⁷ sugerindo que clones de CA-MRSA foram introduzidos no hospital e que, atualmente, estão circulando como patógenos nosocomiais. Analogamente, em 2007 um MRSA produtor de biofilme e enterotoxina, não multirresistente e exibindo padrões de PFGE similares ao clone USA800, causou infecções nosocomiais graves em dois hospitais brasileiros.⁶⁸ Foi constatado que clones de origem nosocomial também estavam se propagando pela comunidade. No Brasil, verificou-se que linhagens MRSA isoladas das vias nasofaríngeas de crianças recentemente internadas em hospitais entre 2000 e 2001 demonstravam multirresistência e abrigavam SCCmec tipo III.⁶⁹

INFLUÊNCIA DE CLONES DE MRSA NA DOENÇA E NA PRÁTICA CLÍNICA

Clones de MRSA e portadores nasais

Em estudo recente, estimou-se que mais de 7% dos pacientes internados em hospitais eram portadores nasais de MRSA,⁷⁰ e as narinas funcionavam potencialmente como ponto de colonização e reservatório para novas infecções. Embora se considere que quase todos os portadores de S. aureus estejam colonizados por apenas um clone de S. aureus, um estudo constatou que aproximadamente 7% dos portadores eram portadores "discordantes", colonizados por mais de uma linhagem; em alguns casos, os portadores estavam sendo colonizados simultaneamente por linhagens MRSA e MSSA.⁷¹ Em portadores discordantes, a presença de várias linhagens de S. aureus propicia a oportunidade para troca horizontal de informações genéticas entre linhagens.⁷¹

Clones de MRSA isolados das narinas anteriores podem ser variados, mas frequentemente são clones da comunidade.^70,72 Em um estudo de uma população de indivíduos sem-teto nos Estados Unidos,⁷² 6,2% dos indivíduos eram portadores de clones de MRSA nasal, na maioria das vezes clones CA-MRSA USA300 e USA1000. Em crianças usuárias de creches brasileiras foram identificados diversos tipos clonais de MRSA, inclusive SCCmec tipos IIIA, IV e V.⁷³

Estudos sugerem que portadores nasais de S. aureus podem ser acometidos por infecção em outros locais, com o mesmo clone. Exemplificando, em um estudo publicado, mais de 82% dos pacientes que exibiam bacteremia eram portadores de clones de S. aureus idênticos nas narinas anteriores.⁷⁴ Além disso, foi demonstrado que clones presentes nas narinas anteriores surgem em infecções bacterêmicas nos mesmos pacientes depois de até 14 meses. Em outro estudo, mais de 67% dos pacientes com infecções clínicas por MRSA eram portadores de MRSA nas narinas, e portadores nasais de MRSA estavam em maior risco de infecções por MRSA em outros locais, em comparação com o restante da população.⁷⁵ Profissionais da saúde também estão em risco de se tornarem portadores com os mesmos clones presentes em pacientes hospitalizados,⁷⁶ havendo risco de transmitirem esse patógeno para os membros mais próximos de suas famílias.⁷⁷

Clones de MRSA e infecções da pele e tecido mole

MRSA é causa prevalente e disseminada de IPTMs. Em um estudo nos EUA, MRSA foi o patógeno mais comumente detectado como causador de IPTM nos serviços de emergência, com prevalência geral de 59%.⁴⁸ Dos isolados de MRSA, 72% eram de uma mesma linhagem, USA300-0114, que abrigava SCCmec tipo IV e era positiva para PVL. Esses isolados foram associados a infecções e abscessos superficiais, e a infecções mais profundas e osteomielite.⁴⁸ Em um estudo realizado em Houston, EUA, com duração de 7 anos, MRSA também foi o patógeno mais comumente associado às IPTMs que dependiam de debridamento cirúrgico.⁷⁸

Embora em todo o mundo quase todas as linhagens de MRSA causadoras de IPTMs tenham origem na comunidade, foram informadas diferenças na clonalidade e no padrão de resistência de linhagens de MRSA entre áreas geográficas muito próximas. Na Califórnia, por exemplo, CA-MRSA era responsável por 93% das IPTMs no Hospital Geral de San Francisco entre 2000 e 2002, mas apenas por 69% no Hospital da Universidade de Stanford; em 2002, ST8-SCCmec tipo IV PVL-positivo (USA300) era a linhagem predominante em São Francisco, com sensibilidade para a maioria dos antibióticos, enquanto ST5-SCCmec tipo II (USA100) era o clone predominantemente causador de IPTM no Hospital da Universidade de Stanford.⁷⁹ Esse estudo enfatiza a importância do conhecimento da vigilância a nível local, mesmo para cada hospital na mesma vizinhança, ao ser escolhida a antibioticoterapia para IPTMs da comunidade.

Na América Latina são limitados os dados disponíveis para que se possa tirar conclusões sobre as associações de clones com IPTMs. No primeiro relato de infecções adquiridas na comunidade nessa região, Ribeiro et al.³⁴ observaram linhagens CA-MRSA SCCmec tipo IV PVL-positivo em dois pacientes com IPTM e em um paciente com artrite séptica, correspondendo ao clone Oceania Sudoeste do Pacífico (OSPC) da Austrália, e que partilhavam características genotípicas com linhagens CA-MRSA nos EUA e na Europa. Um estudo de vigilância realizado em 2005 em Córdoba, Argentina, constatou que 90% das infecções causadas por CA-MRSA eram IPTMs, e 89% eram causadas por linhagens CC5:ST5 SCCmec tipo IVa-c,³⁵ enquanto na Costa Rica foram observados os clones CC5:ST5 SCCmec tipo IV (USA 800) e CC8:SLV8 SCCmec tipo IV (USA 300) em isolados da comunidade oriundos de pacientes com IPTM. Esses dois clones eram negativos para PVL.²⁹

Clones de MRSA e bacteremia

Dados derivados do Programa SENTRY de Vigilância Antimicrobiana na Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, Venezuela e Uruguai demonstraram que MRSA é causa comum de bacteremia nosocomial, com prevalência de 21,6% entre isolados de infecção da corrente sanguínea.⁸⁰ A bacteremia por MRSA nosocomial causa complicações graves, por exemplo, endocardite infecciosa,⁸¹ estando associada a altos níveis de morbidade e mortalidade.⁸² A seleção da antibioticoterapia e a duração do tratamento para a bacteremia nosocomial por MRSA constituem um dos tópicos mais controversos na medicina.^81,82

A bacteremia pode ser causada por clones de CA-MRSA e HA-MRSA, e a gravidade da doença dependerá do tipo clonal. Em estudo recente,⁸³ foi constatado que clones de HA-MRSA SCCmec tipo II causaram mortalidade mais alta do que clones de CA-MRSA SCCmec tipo IVa, enquanto clones SCCmec tipo IVa causaram infecções metastásicas maiores. Da mesma forma, enquanto a maioria das bacteremias adquiridas na comunidade e nosocomiais foram causadas pelos clones de MRSA SCCmec tipo IVa e SCCmec tipo II, respectivamente, o clone SCCmec tipo IVa estava presente em algumas bacteremias nosocomiais, e SCCmec tipo II estava presente em algumas bacteremias adquiridas na comunidade.⁸³

Clones de MRSA e endocardite infecciosa

MRSA é patógeno comum em casos de endocardite infecciosa (EI), com prevalência de mais de um terço em alguns países, inclusive Brasil (37,5%) e EUA (37,2%).⁸¹ Habitualmente, a EI causada por S. aureus é adquirida fora do hospital, mas predomina como infecção associada ao ambiente nosocomial, que é responsável por 54% dos casos no Brasil.⁸¹ O primeiro caso descrito de EI causado por CA-MRSA no Brasil foi publicado em 2008,⁸⁴ tendo sido atribuído a um MRSA abrigando SCCmec tipo IV e positivo para PVL. Na Coreia, um clone de CA-MRSA ST72 SCCmec IVa PVL-negativo foi identificado como causador de infecções de EI em indivíduos previamente saudáveis e sem fatores de risco informados para EI.⁸⁵

CONCLUSÃO: DESAFIOS ATUAIS E ORIENTAÇÕES FUTURAS

Estudos epidemiológicos moleculares destacaram a contínua evolução global/propagação dos clones de MRSA, com crescente resistência a antibióticos e virulência cada vez maior. Temos uma compreensão apenas parcial dos fatores contributivos para a propagação dos clones de MRSA, mas é provável que alguns desses fatores sejam: migração de populações humanas, métodos ineficazes de controle da transmissão de MRSA por pacientes infectados e estratégias de tratamento pouco eficientes, inclusive o uso/escolha inadequados de antibióticos.^86,87 Em hospitais, pacientes já portadores de MRSA no momento da internação estão em maior risco de sofrer uma infecção derivada das bactérias colonizadas, ou de transmitir MRSA para outros pacientes.

Na América Latina, clones pandêmicos são lugar-comum em hospitais por toda a região, e vêm crescendo as infecções associadas à comunidade.¹ Os clones que circulam na região demonstram diversidade genética, embora haja expressão de genes comuns codificadores de multirresistência para antibióticos. Foi descrito em certos clones o aperfeiçoamento das propriedades patogênicas, como a produção de biofilmes e de enterotoxinas; também foi identificada a capacidade de intercâmbio de material genético entre clones nosocomiais e da comunidade.

Mas são limitados os dados de vigilância para clones de MRSA específicos na região,¹ e os dados existentes são tendenciosos em favor dos países mais desenvolvidos e de centros de pesquisa sofisticados. Paradoxalmente, países que demonstram a mais alta prevalência de infecções por MRSA nosocomial, como o Peru, frequentemente fornecem pouquíssimas informações com relação a epidemiologia molecular e seus resultados clínicos. Há necessidade de programas de vigilância regional que utilizem laboratórios centrais de referência e integrem as informações provenientes de centros de saúde com diferentes complexidades, para que possamos compreender mais completamente o padrão de desenvolvimento das infecções por MRSA por toda a América Latina, e para que sejam planejados tratamentos mais eficazes e estratégias de prevenção mais adequadas.

AGRADECIMENTOS

Apoio financeiro

Pfizer Inc., Nova Iorque, EUA, financiou os congressos do Grupo de Trabalho Latino-Americano para Resistência de Gram-Positivos.Pfizer Inc.não teve envolvimento na coleta,na análise e na interpretação dos dados,na redação dos manuscritos ou na decisão em apresentar os artigos para publicação.

Preparação do manuscrito

O apoio oferecido por Choice Pharma (Hitchin, Inglaterra), com financiamento de Pfizer Inc., consistiu na formatação do manuscrito e em ajuda para redação do documento.

CONFLITOS DE INTERESSE

E. Rodríguez-Noriega: membro do Conselho Consultivo para Pfizer; consultor para Pfizer, Wyeth, Johnson & Johnson e Novartis; recebeu bolsas de pesquisa de Pfizer, Wyeth, Johnson & Johnson, Schering-Plough e Cerexa.

C. Seas: membro do Conselho Consultivo e consultor para Pfizer; recebeu bolsas de pesquisa de Therevance, Cerexa, Schering-Plough e Avexa.

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Padrão de mudança de clones de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina na América Latina: implicações para a prática clínica na região

Eduardo Rodríguez-Noriega^I; Carlos Seas^II

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2010