Influência da adiposidade sobre o risco inflamatório em pacientes com glicemia de jejum alterada

Influence of adiposity on inflammation risk in patients with fasting glucose impairment

ORIGINAL ORIGINAL

Influência da adiposidade sobre o risco inflamatório em pacientes com glicemia de jejum alterada

Influence of adiposity on inflammation risk in patients with fasting glucose impairment

João Felipe Mota^I,II; Wilson Luvizotto Medina^I,III; Fernando Moreto^I; Roberto Carlos Burini^I

^IUniversidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina de Botucatu, Departamento de Saúde Pública, Centro de Metabolismo em Exercício e Nutrição. Distrito de Rubião Júnior, s/n., 18618-970, Botucatu, SP, Brasil. Correspondência para/Correspondence to: J.F. MOTA. E-mail: <[e-mail]>

^IIUniversidade São Francisco, Curso de Nutrição, Departamento de Nutrição. Bragança Paulista, SP, Brasil

^IIIUniversidade Federal de São Carlos, Curso de Medicina, Departamento de Medicina. São Carlos, SP, Brasil

RESUMO

OBJETIVO: Investigar as alterações dos marcadores inflamatórios em obesos com glicemia de jejum alterada.

MÉTODOS: Foram avaliados 125 indivíduos adultos tendo sido pesquisados: Índice de Massa Corporal, circunferência da cintura, glicemia de jejum, proteína C reativa ultra-sensível, ácido úrico e homocisteína. Os grupos apresentando glicemia de jejum normal (grupo 1) e glicemia de jejum alterada (grupo 2) foram comparados entre si e em associação aos subgrupos de obesos, sobrepesos e eutróficos.

RESULTADOS: O grupo 2 apresentou maiores valores de circunferência da cintura (p<0,05), principalmente quando associados ao excesso de peso. Adicionalmente, o grupo 2 mostrou valores de proteína C reativa e ácido úrico superiores, sendo os dos obesos maiores que os com sobrepeso e os eutróficos, enquanto a homocisteína foi semelhante entre obesos, com sobrepeso e eutróficos. O Índice de Massa Corporal correlacionou-se positivamente com ambos ácido úrico (r=0,39, p<0,01) e proteína C reativa (r=0,37; p<0,01). A circunferência da cintura apresentou correlação apenas com o ácido úrico (r=0,53, p<0,01). Porém, a correlação entre Índice de Massa Corporal e proteína C reativa foi significante no grupo 2 (r=0,66, p<0,01), mas não no grupo 1 (r=0,25, p>0,05). O mesmo resultado foi encontrado em relação à circunferência da cintura e à proteína C reativa, que se correlacionaram significantemente somente na presença de glicemia de jejum alterada (r=0,40, p<0,05). Na regressão logística, a circunferência da cintura foi a variável explicativa (11%, p<0,01) da alteração da glicemia de jejum.

CONCLUSÃO: Os estados pró-oxidativo e pró-inflamatório estiveram significantemente associados à glicemia de jejum alterada na presença de adiposidade corporal.

Termos de indexação:Diabetes mellitus. Estresse oxidativo. Inflamação. Obesidade.

ABSTRACT

OBJECTIVE: The objective of this study was to investigate changes in inflammatory markers in obese individuals with impaired fasting glucose.

METHODS: The following data of 125 adult individuals were assessed: body mass index, waist circumference, fasting glucose, high-sensitivity c-reactive protein, uric acid and homocysteine. The groups with normal fasting glucose (group 1) and impaired fasting glucose (group 2) were compared with each other and with their subgroups, which consisted of obese, overweight and normal-weight individuals.

RESULTS: Group 2 presented greater waist circumferences (p<0.05), especially when associated with excess weight. Additionally, group 2 had higher C-reactive protein and uric acid values than group 1 and the obese in group 2 had higher C-reactive protein and uric acid than the overweight and normal-weight individuals of the same group. On the other hand, homocysteine levels were similar in all individuals, regardless of weight. Body mass index correlated positively with both uric acid (r=0.39, p<0.01) and C-reactive protein (r=0.37, p<0.01). Waist circumference correlated only with uric acid (r=0.53, p<0.01). However, the correlation between body mass index and C-reactive protein was significant in group 2 (r=0.66, p<0.01) but not in group 1 (r=0.25, p>0.05). The same occurred regarding waist circumference and C-reactive protein, which correlated significantly only in the presence of impaired fasting glucose (r=0.40, p<0.05). In logistic regression, waist circumference was the independent variable (11%, p<0.01) of impaired fasting glucose.

CONCLUSION: Pro-oxidative and pro-inflammatory states were significantly associated with impaired fasting glucose in the presence of body fat.

Indexing terms: Diabetes mellitus. Oxidative stress. Inflammation. Obesity.

INTRODUÇÃO

A resistência à insulina (RI) tem sido cada vez mais reconhecida como estado de inflamação crônica, apresentando similaridades com o processo de aterosclerose¹. O efeito patogênico dessas doenças, provavelmente associado aos ácidos graxos livres, é mediado pelo aumento do estresse oxidativo e pela subseqüente inflamação^2,3. A homocisteína (Hcy), um dos marcadores desse estresse, aumenta o risco de morte em portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), fato que pode ser atribuído ao prejuízo na função endotelial e na microcirculação coronariana⁴.

Uma relação direta entre Hcy e ácido úrico (AcUr) é observada em portadores de aterosclerose, refletindo o estresse oxidativo. Adicionalmente, o aumento das concentrações de AcUr parece estar relacionado à hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia ativa o sistema renina-angiotensina, aumentando a angiotensina II, que eleva o AcUr plasmático tanto pela reabsorção de urato como pelo aumento de sua síntese a partir do metabolismo das purinas. Além disso, o hiperinsulinismo promove maior produção de espécies reativas ao oxigênio e ao nitrogênio por indução endógena de NAD(P)H (nicotinamida adenina dinucleotídeo-P) oxidase e xantina oxidase⁵.

O ácido úrico, em elevadas concentrações, induz o fator nuclear Kappa B e a proteína quimioatrativa de monócitos, mecanismos envolvidos no processo inflamatório presente na resistência à insulina e na aterosclerose⁶. Olexa et al.⁷ mostraram associação positiva entre o ácido úrico e o fator de necrose tumoral alfa, concluindo que o AcUr pode refletir ativação do estresse inflamatório por induzir células mononucleares a produzir citocinas, dentre elas a interleucina-6, precursora da proteína C reativa⁵.

O estresse inflamatório tem sido amplamente estudado em portadores de resistência à insulina, principalmente no que diz respeito aos riscos cardiovasculares, como a formação da placa ateromatosa. Em diversos estudos prospectivos foi verificada associação positiva entre o desenvolvimento da RI e da síndrome metabólica e os marcadores inflamatórios como a proteína C reativa ultra-sensível (PCR-us), sugerindo o papel do processo inflamatório na gênese do DM2^8,9.

A elevação das concentrações de PCR-us também está associada à obesidade, tanto em crianças quanto em adultos¹⁰. O tecido adiposo visceral seria o principal órgão secretor de citocinas pró-inflamatórias, as quais estimulam a liberação, pelo hepatócito, de proteínas da fase aguda, dentre elas a PCR e os fatores pró-trombóticos como o inibidor da ativação do plasminogênio (PAI-1)¹¹.

A natureza da associação da PCR-us à RI ainda é pouco entendida¹². Uma das hipóteses é de que a insensibilidade à insulina e/ou a hiperinsulinemia são conseqüências do excesso de gordura corporal que aumenta a descarga adrenérgica, promovendo maior lipólise e utilização dos ácidos graxos como principal substrato energético, reduzindo a captação de glicose¹³.

Desse modo, a perda de peso induziria, significativamente, a diminuição nas concentrações de PCR-us e AcUr, melhorando a síndrome da resistência insulínica⁵.

Assim, o presente estudo foi conduzido para investigar as associações entre estado glicêmico e as variações de indicadores pró-inflamatório e oxidante sob a influência da obesidade.

MÉTODOS

Em estudo transversal foram avaliados 125 indivíduos voluntários de ambos os sexos (72,8% sexo feminino) com média de idade de 56 anos (desvio-padrão - DP=9). Os indivíduos foram divididos de acordo com a glicemia de jejum: normal (G1: <100mg/dL) e alterada (G2: >100mg/dL)¹⁴ e o Índice de Massa Corporal (IMC)¹⁵.

O estudo foi conduzido em 2006, na cidade de Botucatu (SP), dentro dos padrões exigidos pela Declaração de Helsinki e aprovado pela comissão de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina de Botucatu, Brasil (protocolo nº 1812/2005). Todos os indivíduos assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido informando-os sobre a proposta e os procedimentos do programa.

A avaliação da composição corporal constou da verificação da circunferência da cintura (CC), medida com fita métrica inextensível, do peso e da estatura, aferidos por balança antropométrica digital, para cálculo do IMC¹⁵.

Para análise das variáveis bioquímicas foi colhido sangue venoso após jejum de 12 horas. As concentrações plasmáticas de AcUr, glicose, lipídios e frações foram determinadas pelo método enzimático colorimétrico em analisador automático System Vitros Chemistry 950 Xrl (Johnson & Johnson^®). Para determinação das concentrações de lipoproteína de alta densidade - LDL-c foi utilizada a fórmula proposta por Friedewald et al.¹⁶. A PCR-us foi analisada por quimioluminescência (Immulite^®) com kits da DPC MedLab^®. As concentrações de Hcy foram determinadas por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC)¹⁷.

Os resultados das variáreis paramétricas foram expressos sob a forma de média e DP, acrescidos de mediana semi-amplitude interquartílica, quando a variável não tinha distribuição normal. Para comparação das variáveis paramétricas entre dois grupos, foram realizados o teste t de Student para amostras independentes, ou o teste de Mann-Whitney. Para a análise de três ou mais grupos foi utilizada a análise de variância de duas vias ANOVA/MANOVA (pos hoc Duncan's test) ou Kruskal-Wallis ANOVA. Foram realizadas correlações de Pearson, com o intervalo de confiança de 95%, para verificar as associações entre os indicadores antropométricos e os estados pró-oxidante e inflamatório. Também foi realizada uma regressão logística multivariada em stepwise, considerando a glicemia de jejum alterada como variável dependente. O nível de significância adotado foi 5%. Todas as análises foram realizadas utilizando o software Statistica for Windows (version 5.1, Statsoft, Tulsa, USA).

RESULTADOS

Após a divisão dos grupos de acordo com a glicemia de jejum, os indivíduos com glicemia de jejum alterada (G2) apresentaram maior circunferência de cintura e concentrações superiores de triglicerídios, PCR-us e de AcUr, associadamente às menores concentrações de lipoproteína de alta densidade - HDL-colesterol (Tabela 1).

Quando os grupos foram subdivididos de acordo com a classificação do IMC, os subgrupos G1 e G2 não diferiram entre si (Tabela 2). Porém, ao analisar a CC os obesos do G2 apresentaram maior adiposidade abdominal, quando comparados aos obesos do G1 (111 DP=7,5 versus 102 DP=13cm, p<0,05), como mostra a Tabela 2.

As concentrações de PCR-us foram estatisticamente superiores (p<0,05) apenas nos obesos do G2, quando comparadas a todos os outros subgrupos do G1 e G2 (Tabela 2). O AcUr acompanhou a PCR-us, os obesos do G2 apresentaram maiores concentrações quando comparados aos do G1 e aos eutróficos do G2, respectivamente (6,3 DP=1,5 vs 4,9 DP=1,2mg/dL; 6,3 DP=1,5 vs 4,7 DP=1,9mg/dL) e aos sobrepesos do G1 (6,3 DP=1,5 vs 4,9 DP=1,2mg/dL), segundo a Tabela 2. As concentrações de Hcy não diferiram tanto inter quanto intragrupos (Tabela 2).

Independentemente da glicemia de jejum alterada, houve correlação positiva significante entre o IMC, PCR-us (r=0,37, p<0,01) e o ácido úrico (r=0,39, p<0,01). Em relação à circunferência da cintura, esta apresentou correlação apenas com o ácido úrico (r=0,53, p<0,001), como mostra a Tabela 3.

Quando analisadas estas correlações na ausência da glicemia de jejum alterada apenas aquelas relacionadas ao ácido úrico foram significantes (IMC x AcUr: r=0,37; CC x AcUr: r=0,53, p<0,05). Ao analisar as correlações no G2, houve correlação entre IMC, PCR-us (r=0,66, p<0,01) e o ácido úrico (r=0,37, p<0,01); e entre a circunferência da cintura, PCR-us (r=0,40, p<0,05) e ácido úrico (r=0,41, p<0,05), segundo a Tabela 3.

No modelo de regressão logística multivariada, avaliando a glicemia de jejum alterada como variável dependente e as variáveis IMC, CC, PCR-us, AcUr e Hcy como variáveis independentes, observa-se que a CC foi a única variável preditora significante (p<0,001), de acordo com a Tabela 4.

DISCUSSÃO

Além de ser considerado fator de risco independente para as doenças cardiovasculares, o diabetes mellitus tipo 2 triplica o risco de óbito. O aumento das concentrações glicêmicas pode estar associado às alterações da composição corporal e de variáveis bioquímicas¹⁸.

Neste estudo foi verificado que a influência da adiposidade na alteração das concentrações glicêmicas foi mais significante pela adiposidade localizada na região abdominal do que pelo Índice de Massa Corporal total. Além disso, na regressão logística multivariada a variável IMC não teve valor preditivo para glicemia de jejum alterada, fato encontrado somente em relação à circunferência de cintura. Em 2004, Janssen et al.¹⁹ verificaram que, isoladamente, o IMC e a CC predizem doenças associadas à obesidade. Entretanto, quando avaliados conjuntamente, somente a CC apresentou associação positiva e significante às doenças.

A presença acentuada de gordura na região abdominal (visceral) é um dos principais marcadores biológicos de RI. Wong et al.²⁰ observaram que em idosos o IMC e a CC estão inversamente associados à mortalidade em adultos e idosos, mas positivamente ao desenvolvimento do DM2.

As concentrações de Hcy tenderam a aumentar nos indivíduos com maior IMC na presença de alteração da glicemia de jejum, mas sem significância. Alguns estudos também não observaram associação entre a Hcy e a RI. A razão para estes achados pode ser um aumento na excreção renal de Hcy ou dos seus metabólitos por hiperfiltração glomerular, usualmente presente em indivíduos obesos^21-23.

Concentrações elevadas de ácido úrico têm sido associadas à maior produção de espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, e ambas à ativação de citocinas pró-inflamatórias por meio da ativação do fator nuclear kappa B, via peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e óxido nítrico (NO)^5,7. Neste estudo, as concentrações de AcUr foram associadas ao excesso de peso e à CC, sem influência na glicemia de jejum. Taniguchi et al.²⁴ obtiveram o mesmo resultado em homens japoneses, concluindo que concentração elevada de AcUr não constitui fator de risco para diabetes tipo 2, mas sim para a síndrome metabólica e o risco cardiovascular^25,26.

O estresse inflamatório que tem sido associado tanto ao excesso de peso quanto ao estado de resistência à insulina⁸, neste estudo apresentou correlação positiva apenas nos obesos com glicemia de jejum alterada. Segundo Moran et al.²⁷ a relação positiva entre PCR-us e obesidade, fator de risco para o desenvolvimento da RI, sugere que a associação da PCR-us à RI exista pela presença da adiposidade abdominal. Além disso, a RI pode iniciar ou contribuir com a elevação de PCR-us por redução da supressão induzida pela insulina sob as proteínas reativas hepáticas de fase aguda²⁸.

De acordo com o estudo, os estados pró-oxidativo e pró-inflamatório estiveram associados à glicemia de jejum alterada na presença de excesso de peso e gordura abdominal. No modelo de regressão logística, a CC foi a variável explicativa da alteração da glicemia, mas com baixa representatividade (11%). Isto pressupõe que a alteração da glicemia também mantém relação com os outros fatores analisados, como o inflamatório, fato evidenciado em outros estudos e nas correlações parciais do presente estudo^29,30. Estes resultados sugerem que a redução da adiposidade corporal, principalmente a abdominal, seria uma alternativa plausível para reduzir a resistência à insulina, bem como para redução das concentrações de PCR-us e AcUr. Dessa forma, em continuidade ao estudo serão planejadas estratégias de intervenção específicas e adequadas, visando a mudanças na composição corporal, para controle da situação atual e prevenção de futuros problemas.

COLABORADORES

J.F. MOTA: responsável pela condução da pesquisa, pela avaliação nutricional dos indivíduos participantes, pelas análises estatísticas e pela redação do manuscrito. W.L. MEDINA: responsável pela triagem médica dos indivíduos, participou da análise dos dados e da redação do manuscrito. F. MORETO: responsável pelas análises bioquímicas, participou da redação do manuscrito. R.C. BURINI: orientador e responsável pelo projeto de pesquisa e pela revisão das análises estatísticas, colaborou com a redação final do trabalho.

Recebido em: 19/1/2007

Versão final reapresentada em: 3/12/2008

Aprovado em: 9/3/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Set 2009
• Data do Fascículo
  Jun 2009

Histórico

• Aceito
  09 Mar 2009
• Recebido
  19 Jan 2007
• Revisado
  03 Dez 2008