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Revista de Nutrição

Print version ISSN 1415-5273

Rev. Nutr. vol.22 no.5 Campinas Sept./Oct. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S1415-52732009000500013 

REVISÃO REVIEW

 

Oxintomodulina e obesidade

 

Oxyntomodulin and obesity

 

 

Gustavo Duarte PimentelI; João Felipe MotaI; Lila Missae OyamaII

IUniversidade Federal de São Paulo, Departamento de Fisiologia, Disciplina de Fisiologia da Nutrição. R. Botucatu, 862, Edifício de Ciências Biomédicas, 2º andar, Vl. Clementino, 04023-062, São Paulo, SP, Brasil. Correspondência para/Correspondence to: G.D. PIMENTEL. E-mail: <gpimentel@unifesp.br>
IIUniversidade Federal de São Paulo, Departamento de Biociências, Campus Baixada Santista. Santos, SP, Brasil

 

 


RESUMO

Desde o descobrimento da leptina, avanços consideráveis foram obtidos na caracterização dos mecanismos hipotalâmicos do controle da ingestão alimentar e, atualmente, a oxintomodulina é reconhecida como um regulador da homeostase energética. O presente artigo de revisão enfoca algumas das mais relevantes inter-relações do hormônio oxintomodulina com o apetite, a homeostase energética e aspectos de seu papel na bioquímica e fisiologia nutricional. A oxintomodulina é um peptídeo intestinal anorexígeno produzido pelas células L do intestino. Recentes estudos têm demonstrado que em longo prazo a administração de oxintomodulina reduz a ingestão alimentar e o ganho de peso. Pesquisas em humanos têm verificado que o seu uso reduz o consumo energértico em 25%. Portanto, a oxintomodulina representa uma potente terapia anti-obesidade. Entretanto, o mecanismo de ação da oxintomodulina ainda é desconhecido. Atuais evidências sugerem que tem ação via receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1. Além disso, a literatura mostra que, juntamente com a adoção de hábitos saudáveis e a mudança do estilo de vida, a oxintomodulina pode proporcionar menor avanço da obesidade.

Termos de indexação: Agentes anti-obesidade. Gastrointestinais. Hormônios. Obesidade. Peptídeos. Perda de peso.


ABSTRACT

Since the discovery of leptin, great advances occurred in the characterization of hypothalamic mechanisms involved in the control of food intake and oxyntomodulin is currently recognized as a homeostasis energy regulator. This review discusses the most important interrelationships between the hormone oxyntomodulin and appetite, energy homeostasis and aspects of its role in nutritional biochemistry and physiology. Oxyntomodulin is an anorexigenic peptide produced by the L cells of the small intestine. Recent studies have shown that long-term use of oxyntomodulin in rats leads to reduced food intake and weight gain. Studies in humans have demonstrated that its administration reduces food intake by 25%. Therefore, oxyntomodulin represents a potent anti-obesity therapy. However, its mechanism of action is unknown. Current evidence suggests that it acts via the peptide receptor similar to glucagon 1. Moreover, the literature shows that together with the adoption of healthy habits and lifestyle changes, oxyntomodulin can reduce weight gain.

Indexing terms: Anti-obesity agents. Gastrointestinal. Hormones. Obesity. Peptides. Weight loss.


 

 

INTRODUÇÃO

A Organização Mundial de Saúde descreve a obesidade como uma das maiores ameaças à saúde humana. Estima-se que existam mais de 300 milhões de obesos e um bilhão de adultos com sobrepeso no mundo1. No Brasil, dados da Pesquisa de Orçamento Familiar (POF)2 revelaram que o excesso de peso afeta 41,1% dos homens e 40% das mulheres, visto que, neste grupo, a obesidade atingiu 8,9% dos homens e 13,1% das mulheres adultas.

Diante da elevada prevalência de obesidade, despertou interesse sobre o estudo da fisiologia e do controle da ingestão alimentar, na tentativa de desenvolver novas terapias contra esta epidemia3.

De acordo com a literatura, diversos fatores podem atuar na regulação da ingestão energética e contribuir para o ganho de peso. Dentre estes fatores, podem-se citar os neuronais, endócrinos, adipocitários e intestinais4. Na última década, após a descoberta da leptina, muitos estudos têm sido realizados em busca de entender os sinais reguladores do apetite e da homeostase energética. Diversos peptídeos sintetizados e secretados pelo trato gastrointestinal são conhecidos por regular o apetite5.

Dentre estes peptídeos pode-se citar a Oxintomodulina (OXM), que contém 37 aminoácidos e é sintetizada por meio do processamento pós-traducional do pró-glucagon nas células intestinais L6,7. Em resposta à ingestão alimentar e proporcionalmente ao conteúdo energético, a OXM é secretada promovendo a saciedade. Dessa forma, por apresentar ações de regulação energética, a OXM tem sido considerada potente agente anti-obesidade7-11. Contudo, a escassez de pesquisas com OXM mostra necessidade de aprofundamento para melhor entendimento de seus efeitos metabólicos. Baseado nisso, este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão bibliográfica, relacionando a OXM com a homeostase energética e seu papel no controle da ingestão alimentar, a fim de delinear as deficiências dos estudos, esclarecer e descrever seus reais ou possíveis efeitos sobre a alteração da composição corporal e a aplicabilidade em seres humanos.

 

MÉTODOS

O método para levantamento bibliográfico consistiu na pesquisa de periódicos, no período de 1979 a fevereiro/2009, nas seguintes bases de dados: Pubmed (National Library of Medicine), Capes (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, Brasil), SciELO (Scientific Electronic Library Online) e Bireme (Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde, Brasil).

As seguintes palavras-chave foram cruzadas nos idiomas português, inglês e espanhol, de acordo com os descritores em Ciências da Saúde (DeCS): hormônios gastrointestinais, oxintomodulina, obesidade, regulação do apetite, composição corporal e metabolismo energético.

Fisiologia da oxintomodulina

A oxintomodulina foi descrita pela primeira vez no início dos anos 19806,12 e a, partir desta década, as pesquisas demonstram o seu uso como potente alvo terapêutico contra a obesidade13,14. Os primeiros pesquisadores sobre o assunto observaram que a OXM é liberada pelas células enteroendócrinas em proporção à ingestão energética, em torno de 5 a 10 minutos após as refeições15,16.

A OXM é considerada membro da família do proglucagon derivado dos peptídeos intestinais. O gene produtor deste proglucagon, além de ser expresso nas células L da porção distal do intestino, também é expresso no estômago, pâncreas e Sistema Nervoso Central (SNC)14. As enzimas convertases C1 e C2 clivam o proglucagon em diferentes produtos, dependendo dos sítios de síntese, sendo que cada órgão produz hormônios específicos17.

As células L intestinais e o cérebro secretam principalmente a porção N-terminal intacta do proglucagon, ou seja, a glicentina, conhecida como glucagon do intestino, juntamente com a OXM e os peptídeos semelhantes ao glucagon 1 e 2 (GLP-1 e 2). Já as células α pancreáticas secretam, principalmente, glucagon, peptídeo relacionado com a glicentina, e um grande peptídeo contendo as seqüências GLP-1 e 2, também conhecido como fragmento maior do proglucagon18.

A OXM apresenta uma seqüência de 37 aminoácidos, que começa em histidina e termina em alanina (His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-LysAsn-Asn-Ile-Ala)19 e corresponde ao proglucagon que é localizado entre os aminoácidos 33 e 6920. As concentrações de OXM apresentam pico máximo por volta de 30 minutos no período pós-prandial, porém podem apresentar variações diurnas, independentemente da ingestão alimentar, com níveis mais altos à noite e baixos pela manhã16,21. O tempo de meia-vida do hormônio é de, aproximadamente, 8,4 minutos (com variação de 2,0)22.

A compreensão da fisiologia da OXM é complicada pelas dificuldades em mensurar com precisão suas concentrações plasmáticas17. Em roedores, a concentração de OXM no trato gastrointestinal aumenta gradualmente entre o duodeno e o íleo, e depois disso diminui no ceco e no cólon23. Além da glicentina, a OXM também pode ser secretada juntamente com o peptídeo YY (PYY)24.

A imunoreatividade semelhante à OXM é o termo usado para descrever as concentrações plasmáticas mensuradas por radioimunoensaio. Com o envelhecimento e durante a liberação induzida pela alimentação, a OXM diminui em valores basais, resultando na redução e na absorção de carboidratos e também na baixa acidez gástrica16. Contudo, as concentrações de OXM estão aumentadas em certas condições, como anorexia, espru tropical e pós cirurgia de bypass jejuno ileal23,25,26.

Segundo Verdich et al.27, a absorção ou mesmo a presença de alimento no trato gastrointestinal contribui para a modulação do apetite e a regulação de energia. O intestino possui diferentes tipos de células secretoras de peptídeos que regulam o processo digestivo e atuam no Sistema Nervoso Central para a regulação da fome e da saciedade. A sinalização ocorre por meio dos nervos periféricos e seus receptores28.

Os hormônios intestinais, combinados a outros, podem estimular (grelina, orexina e NPY) ou inibir (OXM, PYY, obestatina, leptina, glicentina, colecistoquinina e GLP-1) a ingestão alimentar. Todos atuam nos centros hipotalâmicos, que são os grandes responsáveis pela sensação da fome, pelo estímulo à ingestão alimentar e pelo gasto energético29,30.

As regiões do cérebro contendo OXM ou glicentina incluem a medula oblongata (localizada na parte superior e grossa da espinha dorsal, portanto abaixo do cerebelo), bulbo olfatório, cerebelo, córtex e hipotálamo13. No Sistema Nervoso Central, o hipotálamo desempenha papel primordial no controle do apetite, modulando fatores neurais e endócrinos, afetando o comportamento alimentar, pois recebe múltiplos sinais neuroendócrinos, além de ser acessível a fatores solúveis da circulação sangüínea periférica3.

Recentemente, Chaudhri et al.31 sugeriram que a OXM e o GLP-1, além de serem hormônios anorexígenos, agem via caminhos distintos, mas com semelhantes receptores. De acordo com Baynes et al.3 seria via receptor de GLP-1, pois o efeito da OXM pode ser bloqueado por um antagonista deste receptor, exenatida9-39.

A OXM age via ligação com os receptores de glucagon, GLP-1, GLP-2 os quais farmacologicamente são os únicos responsáveis pelo sítio de ligação ou recepção deste hormônio. No entanto, esses mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos32. Segundo Sowden et al.33, a administração de OXM em camundongos com o receptor de GLP-1 bloqueado não promove redução da ingestão alimentar e não altera a temperatura corporal. Desse modo, as ações da OXM parecem ser dependentes dos receptores de GLP-1.

Embora grande parte da OXM possua uma seqüência de aminoácidos similar ao glucagon, este peptídeo é ligado via receptor de glucagon nas membranas hepáticas com, aproximadamente, 2-10% de afinidade entre elas6,32. Assim, segundo Fehmann et al.34, o papel da OXM na homeostase energética também é mediado via receptor de GLP-1.

De acordo com Wynne et al.5, as áreas envolvidas na regulação do apetite são os núcleos arqueado, paraventricular, supra-óptico, trato solitário, o hipotálamo ventromedial e a área postrema, sendo que a ativação ou inibição da área dependerá de cada hormônio. Chaudhri et al.35 observaram que a administração intraperitoneal de OXM (900 e 5400nmol/kg) resultou na diminuição da intensidade dos sinais, refletindo na redução da atividade neuronal, nos núcleos arqueado, paraventricular e supraóptico do hipotálamo. Por outro lado, a infusão de GPL-1 (900nmol/kg) diminuiu somente a intensidade dos sinais enviados para o núcleo paraventricular e aumentou no ventromedial.

Recentemente, Chaudhri et al.31 também verificaram que a administração intraperitoneal de OXM (1400nmol/kg) promove alterações significativas na intensidade dos sinais nos núcleos arqueado, supraóptico e na área postrema, sem diferença significativa entre os camundongos alimentados ou em jejum. Já a administração do GLP-1 (900nmol/kg) promoveu alterações significantes na intensidade dos sinais no núcleo paraventricular, no hipotálamo ventromedial e na área postrema, independentemente do estado alimentar. Dessa forma, as pesquisas demonstram que a oxintomodulina e os hormônios intestinais (GLP-1) agem via distintos caminhos, apesar de compartilharem o mesmo receptor. Como citado anteriormente, existem evidências de que o receptor do GLP-1 medeia a ação da OXM, podendo a exenatida9-39 inibir os efeitos anoréticos da OXM36. Embora a exenatida9-39 possa bloquear o apetite, quando se administra OXM e GLP-1 via central, o antagonista, uma vez infundido dentro do núcleo arqueado, é responsável por abolir os efeitos do uso periférico de OXM, mas não os do GLP-137.

Relação entre oxintomodulina, ingestão, gasto energético e composição corporal

Atualmente, sabe-se que a OXM age aumentando o gasto energético e reduzindo o consumo alimentar. Além disso, ela tem função de sinalizar o cérebro que já existe suprimento de energia suficiente para as demandas fisiológicas24,35,38.

Diante do citado acima, os estudos sobre o efeito anorético da OXM em animais sugerem ação central e periférica. Para entender o papel da OXM, bem como de outros hormônios intestinais (GLP-1 e PYY) no emagrecimento, há necessidade de conhecer duas populações de neurônios presentes no hipotálamo, mais especificamente no núcleo arqueado. A população denominada AgRP/NPY sintetiza neuropeptídeos orexígenos como o neuropeptídeo Y (NPY) e agouti (AgRP). Enquanto que a população POMC/CART, localizada na porção lateral do arqueado, sintetiza neuropeptídeos anorexígenos, que são a pró-opiomelanocortina (POMC) e seus derivados, como o hormônio alfa-melanócito estimulador (α-MSH) e o transcrito, relacionado à cocaína e à anfetamina (CART)23,30.

Resumidamente, sabe-se que a OXM, juntamente com outros peptídeos intestinais (GLP-1 e PYY), apresenta diversas funções, quais sejam: 1º: age no núcleo arqueado, inibindo o AgRP/NPY (neurônios orexígenos); 2º: atua via nervo vago, enviando sinais eferentes ao núcleo do trato solitário e hipotálamo estimulando a população de neurônios POMC/CART; 3º: a OXM também pode atuar diretamente no hipotálamo inibindo a ingestão alimentar; 4º após a ativação dos neurônios anorexígenos (POMC, CART e α-MSH), estes se ligam aos receptores de melanocortina 3 e 4 (MC 3 e MC 4), aumentando o gasto energético e diminuindo o consumo alimentar; 5º contrapondo os efeitos benéficos da OXM, mutações podem ocorrer com o gene que expressa a OXM, e inibir os receptores MC 3 e MC 4, levando à obesidade (Figura 1)3,11,20,37,39,40.

Estudos experimentais e clínicos que utilizaram a oxintomodulina como agente terapêutico na obesidade

Os estudos demonstram que as administrações intraperitoneal e intracerebroventricular de OXM inibem a ingestão alimentar em roedores37, sendo o efeito da OXM anulado quando há bloqueio dos receptores de GLP-13.

Dakin et al.41, em pesquisa experimental, mostraram que as administrações intracerebroventricular de OXM promovem forte inibição da ingestão alimentar. Logo após este experimento, os mesmos pesquisadores observaram que a OXM também promove redução no ganho de peso e na adiposidade corporal42. Posteriormente, Dakin et al.43 observaram que ratos tratados com OXM perdem mais peso do que os do grupo controle, consumindo a mesma quantidade energética. Além disso, a administração periférica de OXM diminuiu o consumo de alimentos, principalmente durante a noite. Dessa forma, os autores sugeriram que este efeito anorético da OXM pode ser mediado por aumento na estimulação do α-MSH43. Além disso, Sowden et al.33 demonstraram que a administração intraperitoneal de OXM em camundongos reduziu a ingestão alimentar de 60 a 90 minutos após a infusão, quando comparada à ao controle.

Atualmente, em quatro estudos realizados com camundongos submetidos à infusão de OXM via intraperitoneal observaram-se redução da ingestão alimentar9-11,44. O mesmo foi encontrado em frangos que receberam OXM via intracerebroventricular45.

Parlevliet et al.40, ao avaliarem os efeitos da administração aguda de OXM via intraperitoneal sobre o metabolismo da glicose de camundongos alimentados com dieta induzida para obesidade (44% do total energético como gordura bovina), mostraram que a OXM melhora a intolerância à glicose. No entanto, não foram expostos os dados de consumo alimentar, o que poderia ser considerada uma falha do estudo.

Cohen et al.7 relatam que parte do efeito anorexígeno da OXM pode ser via supressão das concentrações plasmáticas de grelina. Vale ressaltar que este estudo foi realizado em humanos, e que a infusão foi intravenosa. Logo, ao inibir a grelina ocorre também diminuição na estimulação do apetite, da secreção gástrica e do aumento da secreção de insulina, diminuindo a glicemia plasmática. Além disso, adultos caucasianos, índios Pima46 e crianças obesas47 apresentam baixas concentrações séricas de grelina. A infusão de OXM diminui o esvaziamento gástrico, quando o estômago contém ¾ de alimento. Subseqüentemente, a quantidade de alimentos liberados no jejuno torna-se baixa, podendo haver redução da ingestão alimentar e do peso corporal. Dessa forma, vários estudos demonstram que a OXM pode reduzir a secreção digestiva do estômago e evitar o esvaziamento gástrico, promovendo maior saciedade7,48.

O mesmo estudo acima observou que a administração intravenosa de OXM reduz em 19% a ingestão energética, em pacientes eutróficos7. Em indivíduos com sobrepeso e obesos, após quatro semanas de tratamento, foi observada redução de 25% na ingestão energética e de 2,3kg (2,4%) no peso corporal14. Posteriormente, Wynne et al.49 demonstraram que a infusão de OXM por quatro dias aumenta significativamente o gasto energético em indivíduos com sobrepeso e em obesos.

Outros pesquisadores, como Lê Roux et al.50, investigaram os efeitos da secreção dos hormônios intestinais na cirurgia bariátrica, e observaram uma resposta endócrina do intestino como responsável pelo controle glicêmico, redução do apetite e redução do peso corporal, a longo-prazo. Conforme o esperado, após a cirurgia bypass as concentrações de grelina apresentaram-se reduzidas, pois a maior parte do estômago que secreta grelina foi removida, levando à diminuição da estimulação do apetite51.

Vale ressaltar, também, que a cirurgia de bypass age diretamente diminuindo o apetite3. Além da diminuição nas concentrações de grelina, algumas investigações mostraram que a cirurgia tem efeitos significantes na liberação de outros peptídeos, como aumento da OXM, PYY e GLP-150, promovendo balanço energético negativo e diminuindo o peso corporal em obesos23,38,49.

O paradoxo de que os indivíduos obesos apresentam menores concentrações séricas de grelina e, após a cirurgia bariátrica esses níveis também são reduzidos, é extremamente complexo. Segundo alguns estudos47,52,53, esse paradoxo pode estar envolvido com inúmeros motivos: 1º: o fato de as concentrações de grelina serem inversamente relacionadas com o índice de massa corporal; 2º: por a perda de peso, nem sempre, ser paralela aos altos níveis de grelina; 3º: as concentrações de grelina podem estar maiores antes das refeições em indivíduos com sobrepeso (não obesos). No entanto, os estudos nem sempre são concordantes, pois o momento da dosagem do hormônio difere muito entre eles; 4º: os locais de produção da grelina são diversos (estômago, intestino, placenta, pituitária e, até, no hipotálamo), portanto alguns órgãos podem agir diferentemente, levando menores ou maiores quantidades de grelina para a circulação; 5º: a quantidade de grelina circulante pode ser menos regulada em indivíduos obesos, quando comparada com a de eutróficos. Além disso, esta menor regulação pode ser conseqüência de elevados níveis de insulina e leptina, pois estes hormônios anorexígenos, em grandes quantidades, podem diminuir as concentrações de grelina.

Nas Tabelas 1 e 2 podem ser observados os estudos experimentais e clínicos, que utilizaram a OXM como agente anti-obesidade.

Efeitos adversos da administração de oxintomodulina

Diferentemente dos atuais agentes químicos, que são usados indiscriminadamente, a administração dos hormônios intestinais teria maior vantagem em controlar o apetite. Quando utilizados diariamente apresentam baixos efeitos colaterais e menores índices de taquifilaxia. Todavia, seu uso contínuo seria necessário para a manutenção do peso, caso não ocorressem mudanças do estilo de vida54.

Em humanos, Wynne et al.14 administraram 400 nmol de OXM por quatro semanas, três vezes ao dia e 30 minutos antes de cada refeição, e observaram que os pacientes apresentavam desconfortos gastrointestinais. No total, 3% dos indivíduos relataram náusea quando administrada a OXM, comparados com 0,2% nos indivíduos aos quais se administrou salina. Em relação à freqüência cardíaca, à pressão arterial e à palatabilidade, não foram encontradas alterações. Vale ressaltar que este foi o único estudo em humanos que encontrou efeitos adversos. No entanto, todos os sintomas foram auto-relatados, podendo ter havido envolvimento psicológico. Além disso, os sintomas são considerados mínimos e insignificantes. Os outros dois estudos em humanos não observaram efeitos colaterais7,49.

Igualmente em animais, apenas um estudo encontrou efeitos adversos. Sowden et al.33 observaram um aumento importante da freqüência cardíaca intrínseca em camundongos com o receptor de GLP-1 bloqueado, ou seja, este resultado sugere que o aumento na freqüência foi independente do receptor de GLP-1, podendo ser via receptor do glucagon ou algum receptor da OXM ainda não identificado.

Recentemente, quatro pesquisas em camundongos9-11,44 e uma em frango45 não observaram efeitos adversos.

 

PERSPECTIVAS FUTURAS

Os esforços para desenvolver tratamento farmacológico contra o excesso de peso têm aumentado alarmantemente nas últimas décadas, estimulado pelo avanço nos índices de obesidade e o subseqüente reconhecimento como uma doença crônica1, além do interesse da indústria farmacêutica.

Atualmente, as terapias com drogas não são eficazes para evitar a epidemia da obesidade e, até o momento, o tratamento mais eficaz para obesos mórbido é a cirurgia bariátrica. Embora o papel fisiológico dos hormônios intestinais na homeostase energética possa ser difícil de comprovar, a administração exógena dos hormônios intestinais pode influenciar a ingestão alimentar em humanos38.

Na literatura, existem poucos estudos com humanos que mostram o efeito anorético da terapia com peptídeos intestinais. Por isso, mais estudos de longo prazo são necessários, para averiguar se a constância deste efeito é clinicamente útil3. Além disso, os estudos atuais não diferenciam quanto ao nível de atividade física e não detalham a ingestão alimentar dos participantes, a fim de evitar qualquer viés que possa interferir e mascarar os resultados. Para melhor interpretação dos resultados, os estudos deveriam, também, coletar e integrar dados referentes à farmacologia da OXM (dose, duração, relação dose-efeito)33.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Conforme o já comentado, após a descoberta de alguns hormônios, abriram-se novos campos de estudo para o controle da ingestão alimentar e da obesidade, principalmente nas áreas de nutrição, fisiologia e metabolismo. Diante dos estudos aqui relatados, conclui-se que a oxintomodulina tem importante papel anorexígeno, com funções de reduzir a ingestão alimentar em 25% em humanos e em 20-60% em animais, além do peso e da adiposidade corporal. Para que essas funções tenham efeito, os estudos apontam que a OXM age via receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1, ativando os neurônios anorexígenos (POMC/CART) e inibindo os orexígenos (AgRP/NPY). Além disso, a literatura mostra que, juntamente com a adoção de hábitos saudáveis e a mudança do estilo de vida, a oxintomodulina pode proporcionar menor avanço da obesidade.

AGRADECIMENTOS

À Juliane Costa Silva Zemdegs, pelo auxílio na elaboração da figura e das tabelas do manuscrito. Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, pela bolsa de mestrado concedida a Gustavo Duarte Pimentel, Universidade Federal de São Paulo.

COLABORADORES

G.D. PIMENTEL responsável pela idéia e pela condução da revisão bibliográfica pertinente, bem como pela redação do manuscrito. J.F. MOTA participou da revisão bibliográfica, da escolha dos manuscritos revisados e da redação do manuscrito. L.M. OYAMA participou da redação, da orientação e da revisão final do trabalho.

 

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Recebido em: 15/8/2007
Versão final reapresentada em: 12/3/2009
Aprovado em: 6/7/2009

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