O gene e a epigenética: as características dentárias e maxilares estão relacionadas com fatores ambientais ou Os genes não comandam tudo! ou O determinismo genético acabou?

INSIGHT ORTODÔNTICO

O gene e a epigenética: as características dentárias e maxilares estão relacionadas com fatores ambientais ou Os genes não comandam tudo! ou O determinismo genético acabou?

Alberto Consolaro

Professor titular em Patologia da FOB-USP e da pós-graduação na FORP-USP

^{Endereço para correspondência}

A palavra gene foi criada em 1909 por Wilhelm Johannsen para substituir o conceito das unidades da hereditariedade conhecidas como " gêmulas" , criadas por Charles Darwin. Antes de Darwin, predominava o conceito de " determinantes" , criado por August Weismann. Antes dos determinantes, predominava o conceito de " pangenes" , inicialmente proposto por Hugo de Vries^9,13.

Os conceitos das gêmulas, dos determinantes e dos pangenes tinham um princípio embutido: eram pré-formacionistas, pois tudo estaria pré-determinado. Mas, Johannsen sabia que isso estava equivocado: a transmissibilidade das características de uma geração para outra não era bem assim e, para tirar essa conotação, criou-se o termo gene^9,13.

A criação do conceito de gene acabou por gerar o determinismo genético: as características dos seres vivos são determinadas por unidades hereditárias chamadas genes. Esse conceito, por ser muito incisivo e fechado, acabou por ser dogmaticamente utilizado. A transmissibilidade das características de um ser para outras gerações não depende exclusivamente dos genes; devemos considerar a célula como um todo - com o seu citoplasma, suas mitocôndrias e o material genético que carrega em sua estrutura -, assim como o organismo como um todo, e a complexidade do meio ambiente.

O significado didático da palavra gene implica em traduzi-lo como um fragmento do DNA que guarda uma informação completa relacionada à função celular. No corpo humano, temos em média 337g de DNA¹. Alguns anos atrás, supúnhamos que o homem teria o maior número de genes entre as espécies. Hoje, sabemos que temos menos genes do que o arroz ou a vaca ou, ainda, que o rato. Imaginávamos que possuíamos 100 mil genes, mas tudo leva-nos a crer que temos aproximadamente entre 25 e 30 mil. O baixo número de genes mostra que a biologia é mais complicada do que muitas pessoas gostariam, afirmou Craig Venter, o fundador da Celera Genomics, empresa que tem a sua versão do genoma humano⁸. O início e o fim de um gene na estrutura filamentar do DNA podem ser permeados por um outro gene que usa apenas parte desse gene. Os genes estão imbricados e superpostos uns aos outros e, talvez, essa seja a razão de um certo sentimento de frustração gerado com o anúncio do sequenciamento feito pelo projeto genoma humano^1,8,9,13. De certa forma espetacular, esperava-se conclusões como: " [...] aqui estão os genes, distribuídos dessa forma em cada cromossomo e com cada função definida" .

Nesse projeto, detectou-se o sequenciamento do filamento do DNA, mas não onde se iniciam e terminam todos os genes envolvidos na formação e funcionamento do homem. Isso ainda está sendo feito, ou pelo menos tentando-se fazer. Para mostrar a complexidade desse sistema, ainda tem-se os genes saltatórios, que podem mudar de posição no filamento do DNA no contexto dos cromossomos. Esses apresentam maior dificuldade de identificação e isolamento.

A epigenética influencia na inexata transmissibilidade das características dentárias e maxilares

A transmissibilidade de nossas características sofre muitas influências externas aos genes. Não há o determinismo genético e, cada vez mais, se ressalta a importância do conceito da epigenética a partir das ideias de quatro grandes geneticistas: Lewontin, Keller, Parentoni e Piza^9,13:

1) O gene-partícula não existe.

2) O cromossomo funciona como um todo.

3) O citoplasma desempenha papel mais importante do que o núcleo nos fenômenos hereditários. Lembremos do RNA, do DNA mitocondrial, das enzimas e proteínas citoplasmáticas.

4) O meio ambiente para a célula está representado pelo organismo onde ela vive, e para o organismo está representado pelo local onde esse vive e suas variáveis na interação com o mundo exterior.

A epigenética leva em consideração os fatores bioquímicos que ligam e desligam os genes, e isso tem tudo a ver com o meio ambiente onde estão as células e o organismo como um todo. Muitas vezes, os genes estão presentes mas são " ligados e desligados" por enzimas, proteínas, hormônios e outros mediadores. As adaptações que os genes sofrem para adequar a célula ou organismo ao seu meio ambiente podem acontecer sem que seus nucleotídeos, ou " letras" , sejam alterados, os genes podem ser simplesmente desligados.

A diferença entre a epigenética e uma mutação está no fato de que essa última altera a sequência das letras, ou dos nucleotídeos, dos genes geralmente por ação de fatores externos, como agentes químicos ou físicos, durante o processo de reduplicação do genoma, ou por um mero acidente bioquímico.

Entre os fatores epigenéticos mais citados estão os fatores ambientais como alimentação, poluição, drogas e exercícios, que podem modificar o padrão de liga e desliga de nossos genes durante a divisão celular. Em 2001, muitas frustrações aconteceram com o anúncio do sequenciamento do genoma humano, pois esperava-se muitas respostas para doenças como obesidade, diabetes e câncer. Porém, elas não vieram, pois os genes representam mais um dos fatores envolvidos, sendo que existem muitos outros relacionados ao funcionamento celular ainda não desvendados. Entretanto, a epigenética começa a explicar essa variabilidade.

Os dentes têm forma, estrutura, tamanho, número, cor e posição, além de outras características que podem ser, e são, fortemente influenciadas por fatores ambientais durante os anos de vida extrauterina em que a odontogênese ocorre (Fig. 1). Lembremos apenas de quatro dos fatores ambientais ou epigenéticos que podem estar envolvidos na determinação final das características dentárias⁶:

a) As forças do crescimento, que orquestram a formatação final dos maxilares. Nesse processo, os germes dentários - enquanto tecidos moles ou em fase de mineralização - podem ter sua posição e forma modificadas. A formação da face se inicia da quarta à oitava semana de vida intrauterina, período denominado embrionário. Nesse período, há intensa diferenciação e migração celular. Forças que devem se originar em decorrência da formação e do crescimento da face na gênese dos processos embrionários podem modificar a posição original e geneticamente determinada dos germes dentários e seu alinhamento harmonioso com os germes decíduos, com a crista óssea alveolar e com os demais dentes permanentes. Isso deve ocorrer desde os primórdios da odontogênese, ainda na fase da lâmina dentária.

A lâmina dentária tem a forma de um muro epitelial ligado ao revestimento ectodérmico da boca primitiva e, no espaço, assume a forma de uma ferradura. Em sua margem mais interna, dá origem aos germes dentários como se fossem frutos redondos, inicialmente pendurados e depois soltos. Esses germes se alinham harmoniosamente no interior do mesênquima que os rodeia para formar o futuro arco dentário. Forças externas à lâmina dentária e aos germes podem desalinhá-los ou, ainda, deslocá-los mais para baixo ou para cima desde os primórdios de sua formação, ainda quando o mesênquima não deu origem ao osso.

b) A migração dos dentes nos maxilares em sua trajetória irruptiva. O longo eixo do dente com desvios pode representar mudanças nessa trajetória irruptiva pela presença de obstáculos representados por áreas de condensação óssea, corticais e até outros dentes, quando houver falta de espaço. Isso provavelmente dificulta que o mesmo dente do lado oposto no mesmo paciente seja exatamente igual em volume, forma e posição.

c) As influências do meio ambiente do organismo, como produtos derivados da alimentação e drogas enviadas aos tecidos via circulação sanguínea, as variações de temperatura corporal e os produtos do metabolismo corporal. Esses fatores podem influenciar na cor, na densidade mineral, no tempo de formação e na irrupção dentária.

d) A carga mastigatória pode interferir na forma do terço apical dos dentes. À medida que a rizogênese ocorre, o dente irrompe, movimentando-se em direção ao plano oclusal. Quando encontra os antagonistas, o dente ainda está por formar o terço apical da raiz. Em sua extremidade, a raiz em formação tem a papila dentária, a bainha epitelial de Hertwig e o folículo dentário que, juntos, estruturam o " órgão formador da raiz" . A sua consistência é macia e sua capacidade de penetração no tecido ósseo fisicamente muito pequena, mas, com seus mediadores químicos, induz a reabsorção óssea e promove espaço para o término apical da raiz. Entretanto, quando encontra obstáculos - como corticais, esclerose óssea, trajetos de nervos e vasos e até outros dentes -, esses tecidos embrionários podem mudar a sua forma e o tempo de fechamento, promovendo dentes com terços apicais muito diferentes e até mais curtos. Provavelmente, a forma original e geneticamente determinada primariamente era diferente do que ficou definitivamente estabelecido na morfologia final do dente.

A epigenética pode explicar por que os dentes de um mesmo paciente, em ambos os lados, não são exatamente iguais, muito embora provavelmente as informações genéticas que o DNA carrega sejam para formar dentes bilateralmente iguais, mas isso não ocorre pela ação de fatores ambientais. A epigenética deve estar fortemente imbricada na formatação morfológica dos dentes humanos^3,5.

A posição dos dentes, a harmonização entre os arcos e da maxila e da mandíbula com o crânio devem estar idealizadas geneticamente, mas fatores ambientais como hábitos, posição e mudança do padrão de crescimento modificam essa relação que, geneticamente, pode estar bem estabelecida (Fig. 1).

Craig Venter, um dos pesquisadores mais envolvidos no projeto genoma, questionado sobre a influência do meio ambiente no aparecimento das doenças, afirmou⁸: " [...] os genes e o ambiente têm, provavelmente, a mesma importância. Em cada doença, em cada condição humana, há um equilíbrio diferente da influência desses dois fatores. A biologia molecular provou que o ambiente é realmente uma parte essencial da vida, da biologia. Eles não são separáveis. As pessoas que só enxergam os genes ou apenas o ambiente saem perdendo. Tem de ser os dois juntos, por definição" .

Os conceitos de gene pleiotrópico e de sistema poligênico na compreensão das características e situações dos dentes e maxilares

Ainda não temos o conhecimento preciso sobre quais os genes e cromossomos envolvidos na determinação de nossas características dentárias e maxilares. Apenas sugere-se que os genes MSX1 e PAX9 estão envolvidos na origem da anodontia parcial. Mas, clinicamente, sabemos que, quando mudamos o número de dentes - como na anodontia parcial -, mexemos em outras características dos dentes presentes, tal como a forma da coroa e da raiz, resultando^3,6,7,10,14 no fenômeno da simplificação morfológica:

a) as cúspides ficam mais baixas e menos anguladas,

b) a face oclusal apresenta-se com menos sulcos,

c) o diâmetro mesiodistal se reduz,

d) os tubérculos de Carabelli desaparecem ou ficam reduzidos no primeiro molar,

e) os cíngulos diminuem ou não se apresentam nos dentes anteriores e superiores,

f) o segundo molar superior perde a cúspide distolingual,

g) as raízes se apresentam mais curtas em relação à coroa,

h) a forma triangular é predominante nos pacientes anodônticos parciais.

Provavelmente, outras características também pode estar modificadas, como a cor e a posição dos dentes nos maxilares. Em consequência, os maxilares também podem sofrer alterações no seu crescimento e forma. Esta interligação de uma característica dentária e/ou maxilar com as demais que ditam a forma e a função pode ser explicada pela epigenética e à luz de outros dois conceitos:

1º - Gene pleiotrópico: gene responsável por mais de uma característica morfológica e/ou funcional. Quando uma dessas características é modificada, pode-se modificar as demais, influenciando fortemente no fenótipo final da estrutura. Assim, mudar a forma ou o número de dentes pode promover modificações de posição e tempo de irrupção, por exemplo.

2º - Sistema poligênico: grupo de genes que atuariam harmoniosamente para determinar um grupo de características. Quando um destes genes sofre modificações, os demais seriam influenciados e modificariam os fenótipos das estruturas pelas quais são responsáveis. Mudar a forma pode ter relação com alterações na cor e no número de dentes.

Consideração final

A compreensão da morfologia dentária e dos maxilares passa, necessariamente, pelos conceitos de epigenética, gene pleiotrópico e sistema poligênico, para explicar a interligação entre as várias características como cor, tamanho, número, forma, estrutura e posição dos dentes e dos próprios maxilares. A compreensão da etiopatogenia dos distúrbios do desenvolvimento dentário e dos maxilares também passa por esses três conceitos.

Estudar a inter-relação entre as morfologias dentárias e maxilares, assim como dos seus distúrbios do desenvolvimento, também denominados como disgenesias, pode gerar insights para contribuir em pesquisas na identificação dos genes, cromossomos e mecanismos epigenéticos responsáveis pelas características dos dentes e maxilares humanos.

Não devemos afirmar que o projeto genoma foi um marco histórico, pois esse nem mesmo acabou, nem sabemos exatamente quanto genes temos, em quais cromossomos estão e onde começam e terminam na sequência do filamento de DNA¹¹.

Questionado se o genoma humano poderia ser considerado o " livro da vida" e se o determinismo genético havia sofrido um duro golpe, Venter afirmou⁸: " [...] o genoma não é o retrato de um ser humano, não é um dicionário da vida. Ele tem importantes partes de nossa história, importantes instruções para nossas células e informações sobre como modificá-las. Mas você não pode ir em um cromossomo e encontrar instruções para fazer um coração, um cérebro. Essa discussão tem a ver com a complexidade do ser humano. A informação está nos níveis seguintes, ou seja, nas interações entre as proteínas, entre as estruturas das células. Tudo isso não está diretamente codificado no nosso DNA" .

• ¹
  AMARAL, P. P. R.; NAKAYA, H. I. DNA não-codificador: o lixo que vale ouro? Ciência Hoje, São Paulo, v. 38, n. 228, p. 36-42, 2006.
• ²
  BAILLEUL-FORESTIER, I.; MOLLA, M.; VERLOES, A.; BERDAL, A. The genetic basis of inherited anomalies of the teeth Part 1: Clinical and molecular aspects of non-syndromic dental disorders. Eur. J. Med. Genet., Amsterdam, v. 51, no. 4, p. 273-291, July/Aug. 2008.
• ³
  CONSOLARO, A. A reabsorção radicular ortodôntica é inflamatória, os fenômenos geneticamente gerenciados, mas não é hereditariamente transmitida. Sobre a identificação dos receptores P2X7 e CP-23. R. Dental Press Ortodon. Ortop. Facial, Maringá, v. 14, n. 4, p. 25-32, jul./ago. 2009.
• ⁴
  CONSOLARO, A. Distúrbios do desenvolvimento: a precisão dos termos é essencial. Rev. Clín. Ortodon. Dental Press, Maringá, v. 8, n. 5, p. 107-113, out./nov. 2009.
• ⁵
  CONSOLARO, A. Genético e hereditário versus reabsorção dentária: cuidados interpretativos são importantes. Rev. Clín. Ortodon. Dental Press, Maringá, v. 2, n. 4, p. 100-104, ago./set. 2003.
• ⁶
  CONSOLARO, A. Reabsorções dentárias nas especialidades clínicas 2. ed. Maringá: Dental Press, 2005.
• ⁷
  ENNES, J. P.; MARTINS-ORTIZ, M. F.; CONSOLARO, A. Incomplete root formation: Morphology and implications in Orthodontics. In: ANNUAL SESSION OF THE AMERICAN ASSOCIATION OF ORTHODONTICS, 101., 2001, Toronto. Anais Toronto: American Association of Orthodontics, 2001. v. 1, p. 80-80.
• ⁸
  FIORAVANTE, C.; PIVETTA, M. Golpe no orgulho vão. Revista Fapesp, São Paulo, n. 62, p. 24-33, mar. 2001.
• ⁹
  KELLER, E. F. O século do gene Belo Horizonte: Crisálida: Sociedade Brasileira de Genética, 2004.
• ¹⁰
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• ¹¹
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• ¹²
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• ¹³
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• ¹⁴
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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2009
• Data do Fascículo
  Dez 2009