Aspectos epidemiológicos da Febre do Oeste do Nilo

Epidemiological aspects of West Nile Fever

ARTIGOS ORIGINAIS

Aspectos epidemiológicos da Febre do Oeste do Nilo

Epidemiological aspects of West Nile Fever

Alex Pauvolid-Corrêa^I; Rafael Brandão Varella^II

^IMestrando do Curso de Biologia Parasitária do Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brasil

^IIDepartamento de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

Desde sua introdução na América do Norte em 1999, mais de 27.500 casos humanos da infecção por West Nile virus (WNV) foram reportados nos Estados Unidos da América (EUA), resultando em mais de 1000 casos fatais. Recentemente, a disseminação do vírus para o hemisfério sul foi confirmada com a detecção de animais infectados pelo WNV em território sul-americano. A soropositividade para WNV em eqüídeos na Colômbia e Venezuela e o isolamento do vírus nestes animais na Argentina, reiteram a necessidade da manutenção do sistema de vigilância enzoótica para WNV em território brasileiro. Aspectos pertinentes à infecção, patogenia e epidemiologia do WNV são discutidos neste artigo.

Palavras-chave: West Nile vírus. Epidemia; Américas.

ABSTRACT

Since the West Nile virus (WNV) was introduced in North America in 1999, more than 27,500 cases were reported among humans in the US, resulting in more than 1,000 casualties. Recently, the dissemination of the WNV to the Southern Hemisphere was confirmed through the detection of seropositive animals. Positively-infected horses for WNV in Colombia, Venezuela and viral isolation in Argentina uphold the need to maintain the enzootic surveillance system in the Brazilian territory. Aspects related to infection, diagnosis and epidemiology of WNV are discussed in this article.

Keywords: West Nile virus. Epidemic. Americas.

Introdução

Em 1942 a expressão arthropod-borne virus foi introduzida para descrição do grupo de vírus animais que se propagam em artrópodes e são transmitidos biologicamente a hospedeiros vertebrados. Duas décadas depois, o Sub-Comitê Internacional para Nomenclatura Viral recomendou a adoção oficial do termo arbovirus (arbovírus) para designação dos vírus que são mantidos na natureza em ciclos envolvendo vetores artrópodes hematófagos e hospedeiros vertebrados. Os arbovírus estão taxonômicamente classificados em diversas famílias virais como Orthomyxoviridae, Reoviridae, Flaviviridae, Togaviridae e Bunyaviridae¹. À exceção do African Swine Fever virus (ASFV), a ausência de arbovírus compostos por ácido desoxirribonucléico (DNA) sugere que a grande plasticidade genética e altas taxas de mutação dos vírus compostos por ácido ribonucléico (RNA) permitiram a este grupo, a capacidade de propagação em hospedeiros vertebrados e invertebrados² . De aproximadamente 500 vírus registrados no Catálogo Internacional de Arbovírus e outros Vírus de Vertebrados, cerca de 100 espécies de arbovírus são conhecidas por infectarem humanos e 40 por infectarem animais domésticos³. Entretanto, muitas arboviroses caracterizadas por síndromes sistêmicas inespecíficas ou pela baixa incidência, freqüentemente permanecem sem identificação mesmo em países com maior apoio laboratorial para os diagnósticos, o que causa uma sub-notificação dos casos⁴. Dos arbovírus conhecidos que infectam o homem, aproximadamente 40 espécies estão envolvidas em quadros de febre, encefalite, artralgia, mialgia, exantema ou febre hemorrágica no continente americano^5,6. Algumas destas espécies, como St Louis encephalitis virus (SLEV), California encephalitis virus (CEV), Eastern equine encephalitis virus (EEEV) e Western equine encephalitis virus (WEEV) são consideradas importantes agentes etiológicos de desordens neurológicas humana e, à exceção de SLEV, também eqüina^7,8. No final da década de 1990, o flavivirídeo West Nile virus (WNV), até então não detectado no ocidente, foi apontado como o agente causador de encefalite humana e animal, principalmente em eqüinos na América do Norte^9,10. Apesar de recente a detecção de casos autóctones no Novo Mundo, relatos de infecções mórbidas ou não, atribuídas ao WNV na África¹¹, Europa¹² e Ásia¹³, ocorrem desde 1940, quando um então vírus neurotrópico desconhecido foi isolado de uma mulher no distrito de West Nile, uma província no nordeste de Uganda¹⁴. Recente pesquisa paleopatológica sugere que a infecção humana pelo WNV possa ser ainda mais antiga, de acordo com o estudo de descrições históricas, a encefalite por WNV pode ter sido a causa mortis do rei da Macedônia, Alexandre "o grande", em 323 a.C.¹⁵.

Propriedades biológicas do WNV

A família Flaviviridae é taxonomicamente composta pelos gêneros Flavivirus, Hepacivirus e Pestivirus e está representada por partículas esféricas envelopadas de 40 a 60 nm de diâmetro, com genoma RNA fita simples de polaridade positiva¹⁶. De acordo com 8º Relatório do Comitê Internacional em Taxonomia Viral (ICTV), referência padrão e definitiva para a taxonomia viral¹⁷, ao gênero Flavivirus estão classificadas aproximadamente 50 espécies de vírus de difícil identificação morfológica e taxonômicamente divididas em 10 grupos antigenicamente relacionados, estando entre eles o grupo do Dengue virus (DENV), grupo do Mammalian Tick-borne virus (TBEV), grupo do Aroa virus (AROAV) e grupo do Japanese encephalitis virus (JEV), este último formado entre outros, por SLEV e WNV^17,18. O conhecimento atual da ecologia do WNV sugere sua manutenção ambiental em ciclos enzoóticos envolvendo primariamente aves e mosquitos, e eventual envolvimento de mamíferos neste ciclo, produzindo hospedeiros terminais em ciclos abortivos^19,20. Além das aves, alguns estudos demonstraram que determinadas espécies de répteis jovens podem desempenhar relevante papel na transmissão viral em áreas de alta densidade populacional destes animais²¹. Na natureza, a capacidade de perpetuação do vírus em condições climáticas adversas é atribuída à transmissão viral vertical e à sua capacidade de manutenção durante a diapausa do vetor²².

Patogenia e sintomas da infecção pelo WNV

O exato mecanismo e locais da replicação de WNV após a picada do mosquito infectado ainda permanecem desconhecidos. Entretanto, acredita-se que a replicação inicial ocorra na pele e em linfonodos regionais gerando uma viremia primária no sistema reticuloendotelial²³. Dependendo da viremia secundária resultante da replicação viral no reticuloendotelial, os virions podem acometer o sistema nervoso central causando desordens neurológicas em virtude da proliferação viral em neurônios e células da glia, citotoxicidade do sistema imune em resposta às células infectadas, inflamação perivascular difusa e formação de nódulo microglial²⁴. Em virtude do neurotropismo viral, o acometimento do sistema nervoso central por WNV tem sido alvo de diversos estudos, entretanto, apesar da reconhecida afecção de outros sistemas do organismo, estudos da patogênese viral em outros órgãos têm sido menos reportados. A patologia viral em hospedeiros vertebrados tem demonstrado que o tecido renal é um dos sítios replicativos de WNV. Roedores adultos experimentalmente infectados por WNV desenvolveram persistente virúria com excreção de virions viáveis por mais de 50 dias^25,26. A presença de ácido ribonucléico viral já foi detectada em amostra de urina humana de um caso de infecção sintomática nos EUA, 08 dias após o fim das manifestações clínicas²⁶. Além do sistema urinário, relatos de infecção sintomática por WNV com acometimento do sistema digestório e manifestações hemorrágicas também vêm sendo reportados^27,28.

Apesar da principal forma de infecção por WNV em seres humanos ocorrer através da hematofagia de culicídeos infectados, a transmissão viral entre os hospedeiros vertebrados, sem o envolvimento de artrópodes, também vem sendo descrita por via oral^25,29, transfusão de sangue^30,31, transplante de órgãos³², amamentação³³ e, embora menos comum, a transmissão intra-uterina³⁴. Estima-se que 70% dos casos de infecção humana por WNV não apresentam sintomas³¹ e, quando sintomática, a infecção se caracteriza pelo início súbito de um quadro clínico inespecífico, normalmente envolvendo febre, astenia, cefaléia, artralgia e mialgia⁹. Alguns casos de surdez bilateral e complicações oculares também foram atribuídos à infecção por WNV³⁵. Apesar de relatos de acometimento do sistema nervoso central em apenas 0,5% dos casos sintomáticos³², recentes epidemias ocorridas a partir de 1996 na Romênia, EUA e Israel apresentaram predomínio de manifestações neurológicas, com ocorrência de meningite em 16% a 40% dos pacientes hospitalizados³⁶. Desde sua introdução na América do Norte em 1999, foram reportados nos EUA mais de 27.500 casos humanos de infecção por WNV sendo mais de 1.000 fatais. A epidemiologia da doença naquele país revela que até o momento, aproximadamente 41% dos casos apresentam doença neuroinvasiva, forma mais severa da infecção, manifestada principalmente por meningite e encefalite, 57% desenvolvem a Febre do Nilo, forma mais branda da doença sem acometimento neurológico, e que 2% dos casos se manifestam através de sintomas inespecíficos como a paralisia flácida aguda³¹. Em um trabalho realizado nos EUA, verificou-se que a manifestação de paralisia flácida aguda, não está associada à idade avançada do paciente³⁷. Apesar de os Enterovirus constituírem os principais agentes etiológicos identificados em meningite asséptica³⁶, elevado número de casos de meningite viral sem etiologia definida é comumente reportado. Em alguns Estados dos EUA, a pesquisa sorológica para WNV foi instituída como conduta clínica prioritária em casos de meningite asséptica idiopática, em decorrência da inespecificidade das manifestações clínicas dos casos de meningite por WNV, associada à necessidade de uma rápida detecção da circulação ambiental deste vírus⁷⁶.

Epidemiologia da infecção pelo WNV

À semelhança da epidemia brasileira por Ilheus virus (ILHV) e Rocio virus (ROCV) ocorrida no sul do estado de São Paulo durante a década de 70³⁸, um maior número de casos de infecção humana sintomática por WNV é registrado do início da primavera até outono, período considerado de maior emergência de culicídeos adultos³⁹. Sugere-se que a re-emergência sazonal do vírus no ciclo enzoótico de transmissão na primavera em clima temperado, esteja envolvida com o "overwintering", que consiste na permanência de partículas virais infectantes nos mosquitos vetores, como o Culex pipiens Linnaeus, 1758, durante todo o inverno⁴⁰. Outra característica que pode estar envolvida com o aumento da viabilidade viral na natureza é que, assim como o DENV, o WNV também é transmitido verticalmente em culicídeos. Credita-se a esse mecanismo de transmissão vertical a manutenção de WNV em New York em 1999⁴¹. A experiência norte americana e estudos realizados na Europa evidenciaram que uma vez introduzido em determinada área, o WNV torna-se enzoótico⁴². Contudo existem relatos de áreas de ocorrência de WNV que não se tornaram enzoóticas, no sudeste da França em 2000, mesmo após epizootia em eqüinos com 76 casos clínicos, a doença não se estabilizou na região⁴³.

Entre os animais, infecções mórbidas ou não vêm sendo comumente relatadas em aves, répteis e mamíferos^36,44,45. Atualmente entende-se que as aves migratórias representam importante papel no ciclo natural de transmissão do WNV, atribuindo-se a elas o papel de principal disseminador e amplificador do vírus⁴⁶. Um dos modelos de migração de aves da espécie Sterna hirundo Linnaeus, 1758, popularmente conhecida como andorinha-do-mar comum, compreende em sua rota o deslocamento de populações do estado de New York nos EUA para o Caribe e América do Sul⁴⁷. Apesar da relevância das espécies migratórias, alguns inquéritos sorológicos têm demonstrado maior soropositividade em espécies residentes. Na Jamaica em 2002, em estudo realizado em 542 espécimes de aves, a soropositividade para WNV foi detectada em 11 espécies de aves residentes e em nenhuma espécie migratória⁴⁸. Em Cuba no ano seguinte, embora tenha sido identificada soropositividade para WNV em cavalos e seres humanos, a presença de virions em amostra de tecidos coletados em aves encontradas mortas não foi detectada, sugerindo que estes animais provavelmente não foram os responsáveis pela entrada do vírus no país⁴⁹. As epizootias por WNV em aves têm sido descritas principalmente em membros da família Corvidae³⁶. Em New York em 1999, dos 295 espécimes de aves mortas que tiveram confirmação laboratorial de infecção por WNV, 89% pertenciam à espécie de corvídeo Corvus brachyrhynchos Brehm, 1822, popularmente conhecida como corvo americano⁵⁰. Além dos corvídeos, relatos de infecção letal por WNV foram reportados em mais de 200 espécies taxonômicamente identificadas com diferentes famílias de aves⁴². Além da hematofagia por artrópodes infectados, alguns relatos remetem a infecção por WNV em algumas espécies de aves insetívoras e carniceiras, através da ingestão de carcaça ou de mosquitos infectados⁴¹. Quando não fatal, a doença causada pelo WNV em aves apresenta predomínio de acometimento neurológico. Em necropsia de aves infectadas por WNV foram identificadas lesões em tecido pancreático, cardíaco, encefálico e ósseo. Embora os gansos apresentem alta susceptibilidade ao vírus, galinhas e perus são refratários à doença, tendo sido as galinhas utilizadas para monitorar a atividade viral⁴². O acompanhamento da mortalidade de aves silvestres tem se mostrado como o mais sensível método de vigilância na detecção da introdução do vírus ao longo do território dos EUA^50,51. Em mamíferos, as epizootias causadas pelo WNV têm se mostrado mais graves em eqüinos, com muitos casos clínicos e às vezes com índices de mortalidade acima de 35%⁴⁵. No Estado de New York nos EUA, mais de 20 mil casos de encefalomielite por WNV em eqüinos já foram relatados⁵¹. Embora o WNV seja altamente infeccioso em cavalos de todas as raças e idades indistintamente, normalmente o vírus apresenta baixa virulência nestes animais. Assim como no homem, apenas um pequeno percentual de eqüinos infectados apresenta sintomas⁴². Os cavalos sintomáticos podem apresentar de moderada a grave ataxia, fasciculações musculares e deficiência funcional de nervos cranianos. A febre, contudo, não é um sinal comum da doença nestes animais⁵². Os cavalos são considerados bons sentinelas para vigilância de WNV por várias razões, entre elas a fácil identificação dos animais infectados e doentes e a facilidade de coleta dos espécimes biológicos nestes animais¹⁹. Apesar do elevado número de casos em eqüinos, a Febre do Oeste do Nilo nestes animais é uma doença imunoprevenível nos EUA desde 2002, quando foi licenciada pelo departamento de agricultura daquele país, uma vacina inativada para eqüinos⁵³. Apesar de casos de infecção sintomática por WNV em cães⁵⁴, estes hospedeiros não são considerados amplificadores do vírus; entretanto, picos virêmicos detectados em gatos domésticos, experimentalmente infectados por via oral e parenteral, sugerem que estes animais possam manter viremia suficiente para a infecção de artrópodes em hematofagia, ainda que com baixa eficiência em relação a algumas espécies de aves²⁹. Além dos felinos, evidências recentes sugerem que indivíduos jovens de Alligator mississippiensis Daudin, 1802, popularmente conhecido como jacaré americano, são capazes de transmitir WNV a outros jacarés. Esses animais, experimentalmente submetidos ao contato com virions por via enteral e parenteral, além de se infectarem, sustentaram uma viremia considerada infecciosa para o mosquito Culex quinquefasciatus Say, 1823. O perfil virêmico e as múltiplas rotas de infecção sugerem que os jacarés jovens podem desempenhar relevante papel na transmissão de WNV em áreas de alta densidade populacional destes animais²¹.

Com relação aos hospedeiros invertebrados, responsáveis pela principal forma de transmissão do vírus entre os vertebrados susceptíveis através da hematofagia, virions identificados como WNV já foram isolados em espécies de culicídeos e também em algumas espécies de ixodídeos e argasídeos⁵⁵. Espécimes identificados com a espécie de Argasidae Ornithodoros moubata Murray, 1877, experimentalmente infectados, foram capazes de manter transestadialmente a infecção por WNV, conseguindo veicular virions, embora em baixos níveis, em modelo roedor⁵⁵. Entretanto, os vetores de maior relevância no ciclo de transmissão de WNV são culicídeos identificados ao gênero Culex Linnaeus, 1758⁵⁶. Durante a epizootia e epidemia de encefalite por WNV ocorrida nas cidades de New York e New Jersey nos EUA em 1999, a pesquisa viral em mais de 1850 grupos específicos de mais de 32.000 culicídeos capturados, detectou através de isolamento viral a presença de virions identificados como WNV em 15 grupos, todos relacionados ao gênero Culex⁴⁰. No ano seguinte, a análise de mais de 300.000 culicídeos divididos por espécie em aproximadamente 10.000 grupos, detectou a presença de ácido nucléico viral através da Reação em Cadeia da Polimerase utilizando-se a Transcriptase Reversa (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction ou RT-PCR) em 363 grupos identificados com os gêneros Psorophora, Anopheles, Aedes, Ochlerotatus e Culex. Entretanto, dos 5.836 grupos identificados com o gênero Culex e submetidos à PCR, a presença de ácido nucléico viral foi detectada em 341, o que equivale aproximadamente a 5,8% de positividade entre os grupos de Culex, enquanto dos 2.345 grupos identificados aos outros gêneros, a positividade foi detectada em apenas 22, correspondendo a aproximadamente 0,9% dos grupos identificados aos outros gêneros⁵⁷. Entre as espécies de Culex mais comumente identificadas em presença de WNV, estão Culex pipiens Linnaeus, 1758, Culex restuans Theobald, 1901e Culex salinarius Coquillett, 1904^40,57.

Diagnóstico laboratorial do WNV

A identificação viral nos principais hospedeiros invertebrados, principalmente mosquitos, pode ser feita através do protocolo já utilizado na identificação de outros vírus como, por exemplo, o vírus da EEEV, através da RT-PCR em grupos de mosquitos. Esta análise molecular é capaz de detectar o RNA viral de um único mosquito infectado presente em um grupo de dezenas de espécimes^58,59. O diagnóstico de encefalomielite por WNV em vertebrados normalmente é baseado em sinais clínicos e sorologia, principalmente por Teste de Neutralização por Redução de Placas (Plaque Reduction Neutralization Test ou PRNT) ou Ensaio Imunoabsorvente de Ligação de Enzimas por Captura de IgM (IgM Antibody Capture Enzyme Linked Immuno Sobent Assay ou MAC ELISA)⁶⁰. Embora apenas em raras circunstâncias anticorpos heterófilos possam causar um falso positivo em testes sorológicos⁶¹, na pesquisa por WNV nas Américas o PRNT também deve ser feito para outras arboviroses como, por exemplo, o SLEV, uma vez que esta espécie viral apresenta ciclo enzoótico no continente americano⁶². Outras técnicas sorológicas empregadas no diagnóstico do WNV, tais como Epitope-blocking ELISA⁶² e ensaio de Imunofluorescência Indireta (Indirect Immunofluorescence Test ou FFA) tem demonstrado bons resultados⁶³. A abordagem molecular como meio de diagnóstico para Febre do Oeste do Nilo, é utilizada principalmente através de RT-PCR, mas ainda apresenta utilidade limitada devido a baixa e transitória viremia em hospedeiros vertebrados⁶⁰. Em recente estudo realizado com cavalos clinicamente doentes por encefalite por WNV, apenas 8% apresentaram RNA do WNV no sangue periférico⁶⁴.

Situação da América Latina e Brasil

A respeito da circulação viral na América Latina, embora existam relatos de eqüinos soropositivos em países como México, Cuba, Guatemala, El Salvador, Guadalupe e Jamaica^25,48,62, a circulação viral na América do Sul ainda não havia sido descrita até 2005, quando então reportou-se soropositividade em 9% dos eqüídeos colombianos avaliados⁶⁵. No ano seguinte, partículas virais identificadas como WNV foram isoladas de eqüinos sintomáticos na Argentina⁶⁶, corroborando a circulação viral no continente sul-americano⁶⁷. Em 2007, a detecção de soropositividade para WNV em aves e eqüinos residentes na Venezuela, instila o estabelecimento do vírus na América do Sul⁶⁸. O conjunto de determinados fatores como a presença de aves migratórias, alta densidade populacional eqüina e condições ambientais e climáticas favoráveis à proliferação dos artrópodes, podem resultar em epidemias de encefalomielite por WNV. Focos de infecção por WNV têm ocorrido principalmente em ecossistemas úmidos, como deltas de rios e planícies inundáveis⁵¹. Em um trabalho realizado nos EUA foi evidenciada uma forte associação entre altas temperaturas e atividades rurais e a infecção por WNV⁶⁹.

O território brasileiro apresenta algumas características geográficas que delineiam sua susceptibilidade a futura circulação de WNV em seu território. Com dimensões continentais, o país apresenta mais de 4700 km de fronteiras com a Colômbia, Venezuela e Argentina⁷⁰, países de reconhecida circulação viral, o que dificulta um eficiente monitoramento sanitário em toda a área limítrofe. Associado a isso, embora o clima brasileiro esteja classificado por zonas em clima equatorial, tropical e temperado, a predominância de clima tropical e equatorial, confere ao país áreas de elevada umidade e médias térmicas que em determinadas regiões ultrapassam 18°C em todos os meses do ano⁷¹. Regiões como a Amazônia e o Pantanal brasileiro, que apresentam estas condições ecológicas, ocupam grande área do território nacional e configuram ambientes propícios a circulação de arbovírus⁷². Algumas características destas regiões as tornam mais vulneráveis à eventual circulação enzoótica de WNV, estando entre elas a elevada densidade populacional de artrópodes como eventuais hospedeiros invertebrados, grande diversidade específica de aves residentes ou de hábitos migratórios⁷³, como eventuais hospedeiros vertebrados amplificadores e uma secular eqüinocultura extensiva, atribuindo aos cavalos intimamente integrados ao ambiente, o papel de eventuais hospedeiros vertebrados susceptíveis⁷². Em outubro de 2002, o primeiro inquérito sorológico realizado no Parque Nacional da Lagoa dos Peixes, localizado entre os municípios gaúchos de Mostardas, Tavares e São José do Norte, avaliou uma amostra de 522 espécimes de aves identificadas a 19 espécies⁷⁴. Em abril do ano seguinte, em outro inquérito sorológico, desta vez realizado no município de Galinhos, no estado do Rio Grande do Norte, foram avaliados mais de 700 espécimes de aves identificadas em 23 espécies, sendo 17 migrantes⁷⁵. Em novembro de 2003, em virtude da relevância epidemiológica do Parque Nacional da Lagoa dos Peixes, considerado uma das mais importantes áreas de pouso e invernada de aves migratórias no país, um segundo inquérito sorológico foi realizado em amostra composta por 172 espécimes de aves identificadas em 19 espécies⁷⁵. Até o momento, a presença ou vestígios da circulação de WNV, não foram detectados em mais de 1.300 espécimes biológicos de aves analisadas em território brasileiro. Entretanto, a confirmação da entrada do vírus em território sul-americano associado às características ecológicas e econômicas das fronteiras brasileiras serve como alerta, e reiteram a necessidade da manutenção permanente do sistema de vigilância para a circulação deste arbovírus em território nacional.

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Recebido em: 30/11/07

Versão final reapresentada em: 25/04/08

Aprovado em: 06/05/08

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Set 2008
• Data do Fascículo
  Set 2008

Histórico

• Aceito
  06 Maio 2008
• Recebido
  30 Nov 2007
• Revisado
  25 Abr 2008