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Revista Brasileira de Epidemiologia

On-line version ISSN 1980-5497

Rev. bras. epidemiol. vol.18 no.1 São Paulo Jan./Mar. 2015

https://doi.org/10.1590/1980-5497201500010014 

Artigos Originais

Primaquina y recurrencias de malaria por Plasmodium vivax. Metanálisis de estudios clínicos controlados

Jaime Carmona FonsecaI 

IGrupo Salud y Comunidad César Uribe Piedrahita, Universidad de Antioquia - Medellín (Antioquia), Colombia


RESUMEN

ANTECEDENTES:

La primaquina (PQ) se usa contra recurrencias del paludismo vivax (RPV), pero se desconocen varios aspectos posológicos, como la dosis total (DT) eficaz en determinado número de días.

OBJETIVO:

Comparar regímenes de PQ contra RPV en estudios clínicos controlados (ECC) aleatorios o no aleatorios.

METODOLOGÍA:

Metanálisis. Se buscó información hasta el 31 de diciembre de 2012 en Lilacs, SciELO, PubMed (Medline), Cochrane Library, Cochrane Infectious Diseases Group, Embase. Se usaron estudios experimentales o ECC, siempre con grupo control concurrente. Se incluyeron estudios con o sin asignación aleatoria, "close label" o "open label", con tratamiento supervisado o no supervisado No se exigió que el estudio estableciera diferencia entre recaída y reinfección mediante pruebas moleculares. Se aplicaron criterios de inclusión y exclusión a los artículos y satisfacer los de inclusión constituyó calidad adecuada para dejarlos en el metanálisis.

RESULTADOS:

Se completaron 23 ECC, que reunieron los criterios de selección. Evaluamos 4 esquemas de dosis total (DT) dada en determinados días (DT mg número de días): 210 14 = 210 mg en 14 días; 210 7 = 210 mg en 7 días; 45 a 150 mg en 3 a 10 días; 0 (no PQ). La ausencia de PQ llevó a la recurrencia de 34,48% frente a 19,66% con PQ 210 14 (diferencia significativa); 210 14 mostró eficacia igual a la de 210 7. Cada esquema 210 7 y 210 14 es mejor estadísticamente que 45 a 150.

CONCLUSIONES:

El uso de PQ es necesario para reducir las recurrencias y la DT 210 mg dada en 7 ó en 14 días es la que mejor eficacia tiene pero se requieren más estudios con el esquema 210 7.

Palabras-clave: Primaquina; Malaria; Plasmodium vivax; Recurrencia; Eficacia; Metanálisis

ABSTRACT

BACKGROUND:

Primaquine (PQ) is used against relapses of vivax malaria (RVM) but several aspects about dosage are unknown, as the total effective dose (TD) in a number of days.

OBJECTIVE:

To compare PQ regimens against RVM in randomized or non randomized controlled clinical trials (CCTs).

METHODOLOGY:

Meta analysis. Information was sought until 31 December, 2012 in Lilacs, SciELO, PubMed (Medline), Cochrane Library, Cochrane Infectious Diseases Group, Embase. Experimental studies or CCT were used, always with concurrent control group. No matter whether or not the design was randomized, close label, supervised. It is not required that the study established difference between relapse and reinfection by molecular evidence. Inclusion and exclusion criteria for articles were applied and meet the inclusion criteria constituted adequate quality to be left in the meta analysis.

RESULTS:

23 ECC with or without random allocation of treatment met the selection criteria. Include four schemes of TD (TD mg number of days): 210 14 = 210 mg in 14 days; 210 7 = 210 mg in 7 days, 45 to 150 mg in 3 to 10 days, 0 (not PQ). If PQ is absent, recurrences occurr 34.48% versus 19.66% with PQ 210 14 (significant difference), 210 14 showed effectiveness equal to that of 210 7. Treatments 210 7 and 210 14 were statistically better than 45 to 150 effectiveness.

CONCLUSIONS:

The use of PQ is necessary to reduce recurrences and TD 210 mg given at 7 or 14 days is which is more effective but more studies are required to treatment 210 7.

Key words: Primaquine; Malaria; Plasmodium vivax; Recurrence; Effectiveness; Meta Analysis

INTRODUCCIÓN

Un rasgo exclusivo del paludismo por Plasmodium vivax y por Plasmodium ovale es la reaparición o recurrencia de la parasitemia, con o sin síntomas asociados, semanas después de haber tenido una curación de la enfermedad con eliminación total de los parásitos sanguíneos y de los síntomas.

En la malaria por P. vivax, la recurrencia palúdica engloba la recrudescencia y la recaída y ambas son producto de la infección plasmodial actual y deben distinguirse de la reinfección (producida por una nueva infección). La recaída es una recurrencia de parasitemia asexual derivada de hipnozoítos hepáticos de P. vivax y que ocurre después de 4 a 5 semanas (usualmente se fijan 4 semanas o 28 días como límite) del inicio del tratamiento. La reinfección es una infección por otro clon parasitario que sucede en cualquier momento a partir del inicio del tratamiento para el ataque primario y sólo puede comprobarse mediante análisis genético de los parásitos, que no está disponible aún para la rutina1.

La primaquina (PQ) es el único antimalárico rutinariamente disponible para administrar a quienes sufren malaria vivax u ovale con el fin de evitar las recurrencias1. Pertenece al grupo de las 8 aminoquinolinas (8 AQ). Hay muchos derivados 8 AQ con grupo metoxi en la posición seis y sustituciones en la cadena lateral (radical) de la posición ocho; la estructura básica es la misma y cambia el radical. Es la única 8 AQ en uso cotidiano que destruye las formas asexuales hepáticas latentes (hipnozoítos) de P. vivax, contra las cuales tiene la máxima actividad (+++). Tiene leve efecto (+) contra las formas asexuales hepáticas activas (trofozoítos, esquizontes, merozoítos) de P. vivax y de P. falciparum. Elimina gametocitos y esporozoítos de P. vivax y P. falciparum, con potencia máxima (+++). Tiene muy leve acción sobre formas asexuales eritrocíticas de P. vivax (+, ) y nulo (0) efecto sobre las de P. falciparum. La acción curativa (eliminación de formas asexuales hepáticas latentes FAHL: hipnozoítos) depende de:

  • grupo amino en posición ocho del núcleo quinolínico;

  • grupo metoxilo en posición seis.

La alquilación del grupo amino en posición ocho con cadena lateral de cinco carbonos y amina terminal le confiere gran potencia1 6.

La PQ parece ser más eficaz cuando se da simultáneamente con esquizonticidas sanguíneos2 y, de todos los antimaláricos, es el que posee el espectro de actividad más amplio3. La PQ tiene demostrada alta utilidad para quimiprofilaxis primaria simple4 y para secundaria o contra recurrencias5 8.

La dosis total (DT) de 210 mg dada en 14 días (210 14), para un adulto de 60 kg (0,25 mg/kg/día por 14 días), es recomendada por la OMS como el estándar para evitar las recurrencias7. El bloqueo de la transmisión de P. vivax mediante medicamentos se consigue con la dosis usual de PQ, que en 4 a 20 horas produce completa pérdida de la transmisión a los anofelinos8.

La curación radical clínica y parasitaria, que incluye evitar recurrencias de la infección con P. cynomolgi y con P. vivax es función de la DT de las 8 AQ9,10.

Hay varias revisiones recientes sobre el uso de PQ para evitar las recurrencias3,11,12, así como metanálisis sobre el tema5,6,13 15. Los dos metanálisis Cochrane6,13 evaluaron estudios clínicos controlados (ECC) aleatorios y semialeatorios en humanos que compararon tratamientos con cloroquina sola contra cloroquina más PQ, dada como 210 14, y otros esquemas de PQ. El metanálisis de John et al.15 incluyó 87 estudios publicados desde 1950 sobre regímenes de PQ antirrecurrencias y se basó en lo hallado en Medline y Cochrane Central Register of Controlled Trials. El metanálisis de Carmona Fonseca5 se basó exclusivamente en estudios descriptivos. ¿Entonces para qué hacer el presente estudio? Porque, respecto a la revisión Cochrane, hallamos 23 estudios en vez de 9; analizamos 5 esquemas de tratamiento en vez de 3 (0: cero mg de PQ; 75 5: 75 mg de PQ repartidos en 5 días; 210 14: 210 mg de PQ repartidos en 14 días); se trabaja con 6.350 pacientes en vez de 3.423. Con relación al metanálisis de John et al.15, este incluyó seguimientos < 30 días (que miden la respuesta del ataque agudo); incluyó 7 estudios sin esquizonticida; las categorías de DT que usó incluyen una que contiene a la DT estándar dada en la forma estándar (14 días) o en 7 días, junto con DT mayores como 315 14 (315 mg de PQ repartidos en 14 días), 420 14 (420 mg de PQ repartidos en 14 días), etc, y no discrimina los resultados entre estos valores; porque incluye estudios Prospectivos y Retrospectivos; porque incluye muchos estudios sin grupo control, es decir estudios Descriptivos y no solo ECC, sin diferenciar las recurrencias en función del tipo de estudio.

El objetivo de esta revisión fue comparar la eficacia de la PQ para evitar las recurrencias de la malaria vivax, según se administre con diferentes esquemas de dosificación (mg/kg; días de uso) y según lo que demuestren ECC, aleatorios o no aleatorios.

MATERIALES Y MÉTODOS

CLASE DE ESTUDIO Y PREGUNTAS ESPECÍFICAS PARA RESOLVER CON EL METANÁLISIS

Se aplicó metodología para metanálisis16. Las preguntas para resolver fueron:

  • ¿La PQ es eficaz para prevenir las recurrencias del paludismo vivax?

  • ¿La eficacia de la PQ para prevenir las recurrencias del paludismo vivax depende de la DT aplicada cuando se da en cierto tiempo fijo?

  • ¿La eficacia de la PQ para prevenir las recurrencias del paludismo vivax depende del tiempo (número de días) en que se aplica una determinada DT eficaz?

  • ¿La eficacia de la PQ para prevenir las recurrencias del paludismo vivax depende del lugar donde sucede la infección?

FUENTES DE INFORMACIÓN, PALABRAS CLAVES, FECHAS, IDIOMAS, PACIENTES

Se buscó información en Lilacs, SciELO, PubMed (Medline), Cochrane Library, Cochrane Infectious Diseases Group, Embase. Se buscó información hasta el 31 diciembre 2012, en todo idioma. La bibliografía de todo escrito se usó para buscar artículos.

Para la búsqueda en PubMed se usaron estos términos restringidos a tópico mayor (Restrict to MeSH Major Topic): "primaquine" y "malaria, vivax"; se aplicó el filtro "clinical trial"; los artículos hallados se revisaron y se descartaron los que no eran ECC que compararan esquemas distintos de PQ en enfermos. También se buscaron en PubMed:

  • artículos de revisión (review) con "primaquine, malaria vivax, recurrences, human";

  • metanálisis (primaquine, malaria vivax, recurrences, human).

Para la búsqueda en Embase se usaron las palabras primaquine, malaria y vivax. En SciELO, SciELO Public Health y SciELO Brasil, Perú, Venezuela y Colombia se buscó en "primaquina". En Lilacs se buscó con "primaquina", "vivax" y "recurrencia". En Cochrane Library y en Cochrane Infectious Diseases Group se buscó con "primaquina".

Se buscó en Google Académico (primaquina, recurrencia, vivax).

CRITERIOS DE INCLUSIÓN/EXCLUSIÓN DE LOS ARTÍCULOS; EVALUACIÓN DE LOS INFORMES

El diseño debió ser experimental o ECC, siempre con grupo control. No importó que el diseño fuese con asignación aleatoria, cerrado/enmascarado, supervisado. Cada artículo debió informar con claridad y precisión estos datos para considerar adecuada su calidad:

  • cantidad de pacientes incluidos, sin exigir un tamaño muestral mínimo;

  • cuáles grupos de tratamiento usó;

  • tamaño de cada grupo;

  • dosis de PQ suministrada y en cuántos días se repartió, debiendo usar como mínimo dos esquemas o dosificaciones diferentes;

  • el tiempo mínimo de seguimiento, a partir del día 1 de tratamiento del episodio agudo malárico, fue de 60 días;

  • número, proporción o tasa de recurrencias en cada grupo;

  • informar si los sujetos estuvieron en área de transmisión malárica luego de recibir el tratamiento;

  • establecer el diagnóstico de malaria con gota gruesa (microscopía), con reacción en cadena de la polimerasa o cualquier prueba diagnóstica de laboratorio e informar que la especie fue únicamente P. vivax, sin importar la parasitemia hallada;

  • recibir cualquier esquizonticida (generalmente cloroquina) además de la PQ;

  • no se exigió que el estudio hiciese diferencia entre recaída y reinfección mediante pruebas moleculares.

La extracción de los datos de cada artículo fue ejecutada por el autor y para ello usó un formato en Excel con los diez datos antes enunciados.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

La incidencia de recurrencias se calculó según el análisis por protocolo17. La comparación de proporciones se analizó con la prueba χ² de Mantel Hanszel (χ2M H) del módulo Epitable del programa EpinInfo 6.0. El programa SPSS 10.0 se usó para comparar medidas de tendencia central entre grupos, mediante la prueba no paramétrica de Kruskal Wallis (K W) para grupos independientes.

El metanálisis se hizo con el programa de Joaquín Primo16, con el modelo de efectos aleatorios.

Se consideró estadísticamente significativa una probabilidad p < 0,05.

ASPECTOS ÉTICOS

El proyecto de investigación no requirió aval ético.

RESULTADOS

En PubMed se captaron 33 escritos ("Primaquine"[Majr]) AND "Malaria, Vivax"[Majr] y "clinical trial" como filtro) pero sólo 14 eran efectivamente ECC sobre comparación de dosis de PQ en enfermos de malaria vivax tratados. En Embase, la búsqueda con las listas bibliográficas de otras publicaciones permitió encontrar otros 12 estudios, pero esos escritos no se referían al tema, o no cumplían los criterios de inclusión o no eran nuevos respecto a PubMed. En SciELO Public Health (Materia: Ciencias de la salud (Lista de revistas por materia) se buscó en "Todos los índices" y "Toda la colección" se captaron cinco artículos pero ninguno fue ECC. En SciELO Brasil Perú, Venezuela y Colombia no se obtuvo ninguna referencia que fuese ECC de PQ. En Lilacs se hallaron cuatro referencias pero sólo una era ECC. En Cochrane Library se obtuvieron seis referencias y solo dos sobre recurrencias de malaria vivax6,13. En Cochrane Infectious Diseases Group se obtuvo lo mismo de Cochrane Library. En PubMed se hallaron artículos de revisión (review) y artículos de metanálisis; en ambos casos se obtuvieron varias referencias5,6,13 15. La búsqueda en Google Académico arrojó 94 resultados; se compararon los títulos de los escritos con los obtenidos en todas las otras fuentes pero no resultó ninguna referencia nueva que cumpliese los requisitos de inclusión.

En resumen, se completaron 23 ECC con o sin asignación aleatoria del tratamiento, que reunieron los criterios de selección18 40: de PubMed se incluyeron 14 referencias, de Lilacs, 1 y con procedimientos no sistemáticos de búsqueda (pesquisa en archivos físicos de la Biblioteca Médica Universidad de Antioquia, n = 4, artículos existentes en la biblioteca del autor y obtenidos antes con otros objetivos, n = 4) se obtuvieron 8. Los estudios fueron publicados en el lapso de 34 años entre 1978 y 2012: 23% entre 1978 y 1999; 58% entre 2000 y 2009; 19% entre 2010 y 2012. Los 23 estudios evaluaron en total 12 esquemas (DT días en que se aplicaron) de PQ.

Los esquemas de PQ pueden analizarse bajo diferentes perspectivas:

  • según la dosis diaria usada (mg/kg/día) durante cierta cantidad de días (1 a 14 días);

  • según la DT dada en cierta cantidad de días, es decir la dosis diaria dada por "X" cantidad de días;

  • cierta cantidad de mg/kg/día por 1 vez/semana por determinada cantidad de semanas.

Las relaciones entre dosis diaria (mg/kg/día) y DT en "X" días son:

  • 0,25 mg/kg/día por 14 días: es el esquema estándar, aquí llamado 210 14, en alusión a que en un adulto de 60 kg de peso corresponde a 210 mg de DT dados en 14 días;

  • 0,50 mg/kg/día por 7 días: es la DT estándar pero dada en 7 días; esquema 210 7;

  • 1,17 mg/mg/día por 3 días: la DT estándar dada en 3 días; esquema 210 3;

  • 0,25 mg/kg/día por 3, 5, 7, 9 ó 10 días: cada uno corresponde a la misma dosis diaria del esquema estándar pero con DT menor que la estándar, pues suministra entre 45 y 150 mg de DT en 3 a 10 días (se incluye aquí un estudio que dio 45 mg en dosis única (es decir, en 1 día); esquema 45 a 150 (dados en 3 a 10), anotando que aquí se incluye un estudio que dio 150 en 5 días, o sea 30 mg por día;

  • 0,75 mg/kg/día por 1 día a la semana y por 8 semanas26 (un informe): equivalente a 360 mg de DT, que es 71% mayor que la DT estándar (210 mg) pero con dosis diaria muy baja [6,4 mg/día en vez de 15 mg/día en un adulto de 60 kg]); se incluye en el grupo 210 14;

  • 0,375 mg/kg/día por 14 días: 0,375 mg x 60 kg x 14 días = 315 mg de DT. Equivale a 1,5 veces (50% más) la DT estándar;

  • 0,50 mg/kg/día por 14 días: 0,50 mg x 60 kg x 14 = 420 mg de DT. Corresponde a 2 veces la DT estándar;

  • 0,25 mg/kg/día por 3 a 10 días: 0,25 mg x 60 = 15 mg x 3 días = 45 mg de DT; si son 4, 5, etc. días, corresponde a 60, 75, etc. mg de DT. Aquí se incluye un estudio que suministró 150 mg de DT en 5 días, o sea 30 mg/día en vez del estándar de 15 mg/día. Todas son DT inferiores a la DT estándar. Las DT 150 10, 150 5, 135 9, 105 7, 75 5 y 45 3 se agrupan en una categoría llamada 45 a 150 en 3 a 10 días;

  • no usó PQ: DT 0 mg.

Se procedió a agrupar los estudios según el objetivo de la investigación (comparar la eficacia anti recurrencias de DTs de PQ dadas en cierto tiempo fijo). Resultaron estos 4 esquemas de tratamiento en función de DT de PQ y días en que se suministró esa DT: 210 mg en 14 días; 210 mg en 7 días; 45 a 150 mg en 3 a 10; y 0 mg (no usaron). Entre esos 4 esquemas se hacen 5 comparaciones:

  • 210 14 versus 210 7;

  • 210 14 versus 45 a 150 3 a 10;

  • 210 14 versus 0;

  • 210 7 versus 45 a 150 3 a 10; y

  • 45 a 150 3 a 10 versus 0.

El esquema 210 3 se halló en 2 estudios22 23 y se incluye en los análisis generales pero no en el metanálisis porque cada uno de los dos estudios no tiene par para comparar. Los estudios con DT de 315 (1 estudio) y 420 (2 estudios) dada en 14 días se agrupan con los que dieron 210 en 14 días.

El número de pacientes por esquema de PQ fue así: con 210 14 fueron 1.587 pacientes; con 210 7 fueron 232; con 210 3 fueron 101; con 45 a 150 en 3 a 10 días fueron 2.380; con 0 (sin PQ) fueron 2.151 pacientes. En total, se evaluaron 6.451 pacientes.

Se evaluaron niños y adultos, dosificados en función del peso corporal. La dosificación estándar se refiere a 0,25 mg/día para un peso de 60 kg, que implican 15 mg/día. Cuando se trata de niños la cantidad es menor, pero en este escrito las mismas se asumen similares a la del adulto en cuanto suministran la misma DT esperada. Así, expresiones como 210x14 se refieren a estudios con niños o adultos que siempre dieron la DT estándar basada en 0,25 mg/kg/día.

El total de pacientes incluidos en el análisis de los 23 artículos es de 6.451, repartidos así: 1587 en 210 14, 232 en 210 7, 101 en 210 3, 2380 con 45 a 150 y 2151 en PQ = 0.

Los estudios se hicieron en 12 países diferentes, de 3 continentes: América: 7 países (Brasil, Colombia, Costa Rica, El Salvador, México, Nicaragua, Perú), África: 1 país (Etiopía), Asia: 4 países (India, Pakistán, Tailandia, China) (Tabla 1).

Tabela 1. Estudios clínicos controlados incluidos en la revisión sobre eficacia de regímenes de primaquina para prevenir recurrencias de malaria por P. vivax. 

Autor,
año publicación
País del estudio Meses de seguimiento Esquema de PQ (DT‑días)*
210‑14 210‑7 210‑3 45 a 150‑3 a 10 0
Da Silva, 2003 Brasil 6 91 97
Abdon, 2001 Brasil (Belém, Pará) 6 40 39 40
Pinto, 1998 Brasil (Paáa) 3 39 105
Villalobos, 2000 Brasil (Rondônia) 2 31 30
Solari, 2000 Perú 2 28 28
Álvarez, 2006 Colombia 6 64 127
Carmona, 2009 Colombia 4 66 63**
Carmona, 2010 Colombia 4 35 38**
Bergonzolli, 2000 C. Rica/Nicaragua 6 32 95
Cedillos, 2012 El Salvador 7,5 147 144
Gomez, 1965 Mexico 9 363 389
Yeshiwondim, 2010 Etiopia 5 132 108
Adak, 2001 India 12 220 224
Gogtay, 1999 India (Bombay) 6 63 62 60
Rajgor, 2003 India (Bombay) 6 103 101
Kim, 2012 India (Calculta) 15 42 59 50
Yadav, 2002 India (Orissa) 12 759 723
Leslie, 2008 Pakistán 11 55 71
Leslie, 2004 Pakistán (afganos) 9 383 212
Rowland, 1999 Pakistán (afganos) 12 100 250 350
Pukrittayakamee, 1994 Tailandia (Bangkok) 3 18 21
Walsh, 2004 Tailandia (Bangkok) 2 12 10
Li, 1999 China (Yunnan) 9 55 77
Total 6,8# 1587 232 101 2380 2151

*En la Tabla 2 se presenta información sobre los expuesto y las recurrencias en cada tratamiento, en cada país;

**Estos dos estudios se revisaron pero no se entraron a los cálculos del metanálisis, porque cada uno de ellos no tiene par para compararlo;

#Seguimiento promedio: 6,8 meses (mediana: 6,0). Mínimo: 2, máximo: 15 meses.

El tiempo de seguimiento varió entre 2 y 15 meses, con promedio ponderado de 6,7 meses. El seguimiento menor de 4 meses se observó en 24% de las evaluaciones; el de 4 meses en 8% de ellas, el de 5 meses en 4%, el de 6 meses en 28%, 8 meses en 4%, 9 meses en 12%, 11 meses en 4%, 12 meses en 12% y 15 meses en 4%. Es posible que tiempos de seguimiento "largos", cuando se permanecía en zona endémica, hayan generado infecciones nuevas, que no se distinguieron de verdaderas recaídas.

Hay diferencia significativa en los meses de seguimiento en función del lugar (agrupados en 5 lugares: África este, Asia, Centro América México, India Pakistán, Suramérica): (p(Kruskal Wallis) = 0,007): el menor seguimiento está en Asia (4,13 meses) y el mayor en India Pakistán con 10,38 meses.

Para el esquema 210 14, la proporción de recurrencias es "alta" con 4 meses (19,00%) o con 9 meses (17,11%) de seguimiento y es "baja" con 5 meses (3,03%) o con 11 meses (1,82%), con 2 meses es 12,86% y con 3 meses es 9,57%. No hay correlación entre porcentaje de recurrencias y meses de seguimiento: rho = 0,066; p = 0,788). Algo similar sucede con DT 0 de PQ, pero DT 45 a 150 muestra notoria estabilidad en la proporción de recurrencias en función del tiempo se seguimiento: la proporción varía entre 16,19 y 28,16% para 2 a 15 meses de seguimiento, pero, inclusive, si se descarta el valor 16,19%, el rango está entre 21,68 y 28,16% para 6 a 15 meses.

RECURRENCIAS SEGÚN LOS TRATAMIENTOS

La comparación por metanálisis (modelo de efectos aleatorios) de los 5 esquemas de tratamiento con PQ (Tabla 2; Figura 1) demuestra esto:

Tabela 2. Cinco comparaciones de cuatro esquemas de administración de primaquina en estudios clínicos controlados. 

País Tratamiento‑1 Tratamiento‑2 Peso (%)
RR** IC95% Valor p
Recurrencias Expuestos Recurrences Expuestos
210‑14a 5,88%* 210‑7b 5,97%*
Peru31 2 28 3 28 54,5 0,67 0,12 – 3,69 0,65692
Brasil18 2 40 1 39 65,5 1,95 0,18 – 20,64 0,58564
Total 4 68 4 67 RRdl 0,96 0,24 – 3,86 0,95976
210‑14a 11,58%* 45 to 150-3 to 10c 23,10%*
India25 1 63 16 62 13 0,06 0,01 – 0,45 0,00683
India39 16 42 16 59 26,3 1,4 0,80 – 2,48 0,32276
Brasil32 2 31 8 30 17,4 0,24 0,06 – 1,05 0,0729
Brasil18 2 40 8 40 17,2 0,25 0,06 – 1,11 0,07951
Colombia20 12 68 26 71 26,1 0,48 0,27 – 0,88 0,03598
C. Rica‑Nicaragua21 4 32 4 31 15,8 0,97 0,27 – 3,54 0,96422
México 36 37 363 80 389 23,2 0,5 0,34 – 0,71 0,0004
Total 74 639 158 682 RRdl 0,5 0,28 – 0,90 0,01953
210‑14a 19,66%* 0d 34,48%*
India25 1 63 7 60 6,6 0,14 0,02 – 1,07 0,06215
India39 16 42 15 50 13,9 1,27 0,72 – 2,25 0,49985
India40 6 103 13 101 12,1 0,45 0,18 – 1,14 0,10834
Pakistán30 32 100 178 350 14,4 0,63 0,46 – 0,85 0,00721
Pakistán27 74 100 86 212 15,1 1,82 1,49 – 2,23 0,00002
Pakistán26 1 55 22 71 7 0,06 0,01 – 0,42 0,00546
Tailandia33 3 25 8 10 11,1 0,15 0,05 – 0,45 0,00841
Tailandia29 2 87 4 30 8,4 0,17 0,03 – 0,89 0,04541
Ethiopia38 4 132 9 108 10,9 0,36 0,12 – 1,15 0,09306
Total 139 707 342 992 RRdl 0,43 0,21 – 0,88 0,01995
210‑7b 6,19%* 45 to 150-3 to 10c 18,01%*
Brasil24 8 116 22 116 63,6 0,36 0,17 – 0,78 0,01428
Brasil18 1 39 8 40 9,1 0,13 0,02 – 0,98 0,05272
Brasil28 3 39 17 105 27,3 0,48 0,15 – 1,53 0,2249
Total 12 194 47 261 RRdl 0,36 0,19 – 0,66 0,00094
45 to 150-3 to 10c 20,20%* 0d 29,40%*
El Salvador35 35 147 60 144 17,9 0,57 0,40 – 0,81 0,00861
Pakistán30 128 250 178 350 20,3 1,01 0,86 – 1,18 0,95167
India25 16 62 7 60 10,7 2,21 0,98 – 499 0,08019
India19 59 220 134 224 19,4 0,45 0,35 – 0,57 0
India34 49 759 62 723 17,7 0,75 0,52 – 1,08 0,13782
India39 16 59 15 50 13,9 0,9 0,50 – 1,64 0,78124
Total 303 1457 456 1551 RRdl 0,79 0,54 – 1,16 0,22791

Figura 1. Gráficos de Forest (modelo de efectos aleatorios). 

  • Los esquemas 210 14 y 210 7 (2 estudios) tienen igual eficacia antirrecurrencias, con 5,88 y 5,97% de recurrencias en cada uno, en ese mismo orden (p = 0,960 para RR de DerSimonian Laird);

  • Los esquemas 210 14 y 45 a 150 en 3 a 10 días (7 estudios) permiten proporciones de recurrencias muy diferentes: 13,52 y 28,24% (razón: 2,1), respectivamente, y hay diferencia estadísticamente significativa entre ellos (p = 0,019);

  • Los esquemas 210 7 y 45 150 (3 estudios) ocasionan 6,19 y 18,01% de recurrencias (razón: 2,91), con diferencia significativa (p = 0,001);

  • Los esquemas 210 14 y 0 (9 estudios) se asocian a recurrencias de 19,66 y 34,48%, en ese orden (razón: 1,4), con diferencia no significativa (p = 0,020);

  • Los esquemas 45 a 150 y 0 (5 estudios) producen 20,20 y 29,40% de recurrencias (razón: 1,5), sin diferencia significativa (p = 0,228).

En resumen:

  • No es totalmente extraño que 210 14 y 210 7 sean similares, pues es la misma DT aunque en cantidad de días muy diferente;

  • El RR es estadísticamente significativo en los casos de los esquemas 210 14 versus 45 a 150 (p = 0,019), 210 0 (p = 0,020) y 210 7 versus 45 a 150 (p = 0,001). Debe destacarse que al controlar la heterogeneidad en la comparación 210 14 versus 45 a 150 (ver adelante), se mantiene la diferencia significativa entre los dos esquemas, siempre a favor de 210 14;

  • La ausencia de diferencia entre 45 a 150 versus 0 existe tanto antes como después de controlar la heterogeneidad (ver adelante).

Se anota, finalmente, que la DT estándar 210 mg en 3 días23 careció de utilidad (53,85%) comparada con esa misma dosis dada en 7 ó en 14 días (14,71%), aunque las dosis diarias altas fueron bien toleradas.

La influencia del lugar (país) se evaluó así: dentro de cada esquema de PQ se agrupan en un único valor todos los estudios de cada país y se comparan las proporciones de los países (Tabla 3). Dentro de cada uno de los esquemas que usan PQ (210 14, 201 7, 45 a 150) hay diferencia significativa por lugar (país) en la proporción de recurrencias presentadas luego de 2 meses de seguimiento. También, si no se usa PQ, hay diferencia significativa entre las proporciones de recurrencias por país.

Tabela 3. Proporción de recurrencias por lugar (país) bajo un mismo esquema de primaquina. 

Posición País Expuestos Recurrencias (%) Razón: Máximo/País* RR**
210‑14
1 Brasil 71 5,63 7,45 0,1343
2 Perú 28 7,14 5,87 0,1702
3 Colombia 124 17,74 2,37 0,4228
4 C. Rica y Nicaragua 32 12,5 3,36 0,2979
5 México 363 10,19 4,12 0,2429
6 Etiopía 132 3,03 13,85 0,0722
7 India 208 11,06 3,79 0,2635
8 Pakistán 255 41,96 1 1
9 Tailandia 112 4,46 9,41 0,1063
p(χ²) = 0,000001 1325 15,70# 2,67 0,3741
210‑7
1 Brasil 222 6,76 3,38 0,2957
2 Colombia 35 22,86 1 1
p(χ²) = 0,00539 257 8,95# 2,55 0,3915
45 a 150-3 a 10
1 Brasil 291 18,9 2,7 0,3697
2 Colombia 71 36,62 1,4 0,7163
3 C. Rica y Nicaragua 31 12,9 3,96 0,2524
4 El Salvador 147 23,81 2,15 0,4658
5 México 389 20,57 2,49 0,4023
6 India 1100 12,73 4,02 0,249
7 Pakistán 250 51,12 1 1
p(χ²) = 0,000001 2279 20,54# 1,78 0,4017
PQ = 0
1 El Salvador 144 41,67 1,08 0,9222
2 Etiopía 108 8,33 5,42 0,1844
3 India 1148 20,12 2,25 0,4454
4 Pakistán 633 45,18 1 1
5 Tailandia 40 30 1,51 0,664
p(χ²) = 0,000001 2073 28,85# 1,57 0,6385

*Indica cuántas veces la proporción de recurrencias de un país está contenida en el valor máximo observado para los países;

**RR: riesgo relativo = proporción de recurrencias en el país con mayor proporción (máximo), tomado como no expuesto a PQ, dividida por la proporción de cada país. Indica cuánto menos riesgo hay en cada país respecto al máximo (siempre, el valor del RR de un país específico es menor que 1).

#Los valores de estas líneas son promedios ponderados para el esquema.

Otro aspecto importante que se encuentra con relación al lugar (país) y los esquemas de PQ es que, en cada esquema, la proporción de recurrencias varía notoriamente, inclusive si no se usa PQ. En el esquema 210 14 la menor proporción se observa en Etiopía (3,03%) y Tailandia (4,46%) y la mayor está en Pakistán (41,96%), valor este que es alrededor de 13 veces el de Etiopía y Tailandia. Debe notarse que Brasil, Perú y México tienen menor proporción que India, país usualmente señalado como de muy pocas recurrencias, mientras que Colombia es el país de América con mayor proporción de recurrencias bajo ese esquema 210 14, que es el estándar. Lo sucedido en Pakistán está totalmente fuera de lo esperado para cualquier sitio. En Tailandia el riesgo de recurrencias es 3 veces menor que en Colombia (17,74 versus 4,46%: 17,74/4,46 = 4,00), mientras que es 0,26 veces menor que en Brasil y 1,5 veces menor que en India.

El esquema 45 a 150 (incluye 75 5), el oficial en India, presenta el menor valor en este país (12,73%) y en Costa Rica y Nicaragua (12,90%), con 51,12% para Pakistán. El valor 12,73% de India con 45 a 150 es muy similar a 11,06% con 210 14. Con este esquema, la recurrencia en India es igual al de Costa Rica y Nicaragua, y es 0,5 veces menor que el de Brasil.

Si no se usa PQ (PQ = 0), la menor proporción de recurrencias se encuentra en Etiopía (8,33%) y la máxima, otra vez, en Pakistán (45,18%).

India tiene 5 estudios y su análisis en función de 3 esquemas usados es este: 210 14 tiene recurrencias de 10,58% (22/208); 75 5 de 12,73% (140/1100) y 0 de 19,95% (231/1158) (p = 0,000). La comparación de esas proporciones por pares indica que 210 14 no difiere de 75 5 (p(χ²) = 0,388) pero si de PQ = 0 (p(χ²) = 0,003); también 75 5 difiere de 0 (p(χ²) = 0,000). En síntesis, en India, los tres esquemas se comportan de manera diferente, siendo iguales en eficacia antirrecurrencias 210 14 y 75 0 y ambos son mejores que no usar PQ.

ESTUDIO DE LA HETEROGENEIDAD

• La evaluación de la heterogeneidad de los estudios indica que los grupos conformados para comparar tienen estudios con escasa heterogeneidad en el caso de 210 14 versus 210 7 y 210 7 versus 45 a 150, pero ella es alta en los otros casos: 210 14 versus 45 a 150; 210 14 versus 0; 45 a 150 versus 0. Así, parece adecuada su conformación en dos comparaciones e inadecuada en tres (Tabla 4). El problema de alta heterogeneidad en esas comparaciones se resuelve eliminando uno o dos estudios de cada grupo, es decir haciendo un análisis de subgrupos que sólo combine estudios que cumplen determinada condición o característica, de modo que éstos sean más homogéneos, así: 210 14 versus 45 a 150: se elimina el estudio de Kim39, en India, único de 7 que mostró RR mayor de 1,00. Se hace significativo el RR para la comparación de 6 estudios (RR = 0,43; IC95% 0,28 - 0,66; p = 0,000);

Tabela 4. Evaluación de la heterogeneidad de los estudios (según Primo16). 

Comparación Q k p(Q) H I2 (%) IC95% (I2) I2 H
√[Q/(k‑1)] 100%[Q ‑ (k‑1)]/Q (H2–1)/H2
210‑14 versus 210‑7 0,52 2 0,46985 0,7211 91 solo 1 gl 0,99 Poca
210‑14 versus 45 a 150-3 a 10 19,3 7 0,00365 17,944 69 32 – 86 0,99 Alta*
210‑14 versus 0 88,8 9 0,00000 33,185 91 85 – 95 0,99 Alta*
210‑7 versus 45 a 150-3 a 10 1,22 3 0,54265 0,7810 -64 0 – 83 1,02 Poca
45 a 150-3 a 10 versus 0 39,9 6 0,00000 28,238 87 75 – 94 0,99 Alta*

Q de Cochran = ?² con k-1 grados de libertad (gl); k: número de estudios incluidos en el análisis; p(Q): probabilidad asociada a Q; H de DerSimonian-Laird = v[Q/(k-1)] ; I2 = 100%[Q-(k-1)]/Q; Relación entre H e I2 = (H2 - 1)/H2; H: Heterogeneidad (H < 1,2: poca; H = 1,2 a 1,5: moderada; H > 1,5: alta);

*La alta heterogeneidad se elimina excluyendo 1-2 estudios de cada grupo, así: 210-14 versus 45 a 150-3 a 10: se elimina el estudio de Kim39. Se mantiene significativo (RR = 0,43; IC95% 0,28 - 0,66; p = 0,00013) - ahora, H = 1,19; 210-14 versus 0: se eliminan los estudios de Kim39 y Leslie27. Se hace más significativo (RR = 0,28; IC95% 0,15 - 0,55; p = 0,00018) - ahora, H = 1,61; 45 a 150-3 a 10 versus 0: se eliminan los estudios de Gogtay25, Rowland30 y Adak19. Se mantiene significativo (RR = 0,69; IC95% 0,54 - 0,87; p = 0,00231) - ahora, H = 1,04.

  • 210 14 versus 0: se eliminan los estudios de Kim39 y Leslie27, el primero ya comentado y el segundo realizado en Pakistán; los RR de ellos fueron 1,27 y 1,82, mientras en los otros 7 estudios el RR fue < 0,640. Se mantiene significativo el RR para la comparación de 5 estudios (RR = 0,24; IC95% 0,13 - 0,42; p = 0,000);

  • 45 a 150 versus 0: se eliminan los estudios de Gogtay25, Rowland30, en Pakistán, y Adak19, en India, con RR de extremos en el grupo de 6 estudios: 2,21; 1,01 y 0,45; los 3 estudios restantes tienen RR entre 0,57 y 0,90 y se mantiene significativo el RR para la comparación de 5 estudios (RR = 0,69; IC95% 0,54 - 0,87; p = 0,002).

PREGUNTAS Y RESPUESTAS SOBRE EFICACIA DE PRIMAQUINA CONTRA RECURRENCIAS DE P. VIVAX

En forma resumida y con base en los hallazgos antes descritos, las preguntas formuladas para esta revisión sistemática pueden responderse así:

  • ¿La PQ es eficaz? Respuesta: sí. En efecto, en ECC en humanos el beneficio es claro al comparar los esquemas 210 14 y 201 7 frente a no usar PQ o usarla en dosis inferiores a 210, que es la DT estándar;

  • ¿La eficacia de la PQ depende de la DT aplicada cuando se da en cierto tiempo fijo? Respuesta: sí. La comparación de DT en ECC en humanos (Tabla 2) mostró que la DT estándar de 210, dada en 7 ó en 14 días, se asocia a proporciones de recurrencias de 8,88% (promedio bruto entre 6,19 y 11,58%) frente a 20,54% para 45 a 150 (promedio bruto entre 18,01 y 23,07%) y a 29,01% para DT 0 de PQ (promedio bruto entre 27,91 y 30,11%). Es claro que a mayor DT, menos recurrencias. Si, por fuera del procedimiento de metanálisis, se obtienen los promedios de proporción de recurrencias en cada tratamiento se encuentra que esos promedios son 13,80 para 210 14 (219/1.587); 9,48% para 210 7 (22/232); 21,18% para 45 a 150 (204/2.380) y 30,68% para PQ = 0 (660/2.151). Para 210 3 el promedio es 64,03% (89/139). La proporción de recurrencias en general fue de 23,02% (1.494 entre 6.489 pacientes), con 30,68% (660/2.151) en pacientes sin PQ y 19,22% en pacientes con PQ (p(χ²) = 0,000). Si se excluye el esquema 210 3 por lo exagerado de sus recurrencias (superiores al grupo sin PQ), se encuentra que entre los 4 esquemas restantes hay diferencia significativa en la proporción de recurrencias (p(χ²) = 0,000). El esquema 210 14 no difiere de 210 7 (p(χ²) = 0,070053). El esquema 45 a 150 difiere significativamente de no usar PQ (p(χ²) = 0,000).

Resulta claro que a mayor DT, menos recurrencias, con la anotación nueva de que el tiempo en que la DT se administra parece influir, pues 210 mg en 3 días tienen muy elevadas recurrencias, en 14 días son de 12,75% y el mínimo es para 7 días con 7,17%.

  • ¿La eficacia de la PQ depende del número de días en que se aplica una determinada DT eficaz? Respuesta: sí. La DT estándar (0,25 mg/kg/día) dada en 7 ó 14 días parece tener la misma eficacia, pero dada en 3 días carece de utilidad, según datos de dos informes22 23. No pudo captarse con claridad la influencia del tiempo de seguimiento en la proporción de recurrencias;

  • ¿La eficacia de la PQ depende del lugar donde sucede la infección? Respuesta: sí. Los datos indicaron variación en recurrencias según el lugar: la mayor proporción de recurrencias sucede en Pakistán (39,65%) y la menor en Etiopía (5,68%) y es menor en América (6 países), con 17,83%, que en Asia (3 países), con 25,22%.

DISCUSIÓN

Los ECC analizados aquí indican que la ausencia de PQ en el tratamiento llevó a recurrencia de 34,48% frente a 19,66% con PQ 210 14, con ventaja significativa para el uso de PQ; además, 210 14 tiene eficacia igual a 210 7. De este último esquema hay muy pocas evaluaciones con ECC, por lo cual urge incrementarlos, pues 7 días de tratamiento frente a 14 son una enorme ventaja de aquél.

Muy importante es hallar que cada esquema 210 7 y 210 14 es mejor estadísticamente que 45 a 150 en 3 a 10 días (incluye 75 5), el cual tiene igual capacidad antirrecurrencias que cero PQ (PQ = 0). Pero 75 5 en India, y únicamente allí, pudieran ser útiles, sin que sea claro por qué, pues en ese país la única diferencia significativa ocurre entre 75 5 y 0, mientras que parece igual dar 210 que 75 ó 210 que 0 mg de DT de PQ.

En la revisión Cochrane6, con ECC aleatorios, se halló que 75 5 carece de efecto preventivo de las recurrencias vivax cuando se compara con PQ = 0. Esa revisión también encontró que 210 14 produjo significativamente menos recurrencias que PQ = 0 y que la comparación directa de 210 14 y 75 75 demostró que 210 14 era significativamente mejor.

Se ha evaluado la eficacia de la DT 210 dada en 3, 5 ó 7 días, lo cual implica dar dosis diaria elevada. Dada en tres ó en 5 días, careció de utilidad y las recurrencias fueron muy elevadas (> 50%), en 4 o en 6 meses22 23, pero no hubo efectos tóxicos importantes cuando se siguieron en forma estricta las indicaciones para usar altas dosis diarias41.

La influencia del lugar, según halla este trabajo, enseña que dentro de cada esquema que usa PQ (210 14, 201 7, 45 a 150) hay diferencia significativa por país en la proporción de recurrencias, y lo mismo sucede si no se usa PQ. Esto parece demostrar, entre otros puntos, que la sensibilidad de los clones de hipnozoítos de cada país a la PQ es muy diferente y que la tendencia de los hipnozoítos a recurrir también difiere. Otras variables que pueden actuar se refieren, por ejemplo, a la ingestión real del medicamento y a la existencia de factores genéticos étnicos que se expresan en las personas con diferentes capacidades de metabolizar las drogas.

De interés es hallar que con 210 14, Brasil, Perú y México tienen menor proporción de recurrencias que India, lo cual apoya el uso de 210 mg en aquellos países.

El metanálisis sobre eficacia de PQ contra recurrencias vivax, según estudios descriptivos longitudinales de campo5, mostró que las DT de 210 y de 75 mg tuvieron igual eficacia, pero 75 mg sólo han sido evaluados en India, donde P. vivax parece ser más sensible a la PQ que en otros lugares. El metanálisis de ECC aquí presentado demuestra que 210 14 es mejor que 45 a 150 en 3 a 10 días (que incluye a DT 75) y que 45 a 150 es similar a no usar PQ. La comparación de las preguntas que orientaron ambos metanálisis enseña lo siguiente sobre la eficacia de PQ contra recurrencias del paludismo vivax:

  • ¿La PQ es eficaz? En ambos estudios la respuesta es afirmativa y ambos demuestran que si no se usa PQ el riesgo de recurrencia aumenta significativamente.

  • ¿La eficacia de PQ depende de la DT dada en cierto tiempo fijo? La respuesta con estudios Descriptivos señaló que 75 mg tenían igual eficacia que 210 en 7 ó en 14 días, pero con ECC la eficacia de 210 en 7 ó 14 días es francamente mejor que la de 45 a 150 mg en 3 a 10 días.

  • ¿La eficacia de PQ depende del número de días en que se aplica una determinada DT eficaz? Las DT 210 en 7 ó 14 días parece tener la misma eficacia, pero dada en 3 días carece de utilidad, según datos de dos informes.

  • ¿La eficacia de PQ depende del lugar donde sucede la infección? La respuesta es sí en ambos estudios.

Ya se ha anotado que los dos metanálisis Cochrane6,13 únicamente incluyeron ECC aleatorios y semialeatorios en humanos que compararon tratamientos con cloroquina sola contra cloroquina más PQ, dada como 210 14, y otros esquemas de PQ; que incluyeron 9 estudios en vez los 23 ECC (aleatorios y no aleatorios) que nosotros incluimos; que en Cochrane se analizaron 3 esquemas y aquí fueron 5; que ellos trabajaron con 3.423 pacientes y aquí fueron 6.350. Si bien en teoría los ECC pueden tener ventajas sobre los ECC no aleatorios esas ventajas hay que demostrarlas en la práctica; además, muchos efectos de la no asignación al azar de las unidades de análisis a los grupos de tratamiento pueden controlarse en el análisis. Ante la escasez de esquemas usados, pasar de 3 a 5 es un avance importante de este informe y lo mismo sucede con pasar de 3.423 a 6.350 pacientes. Conviene reiterar la similitud de los resultados entre la revisión Cochrane6 y el presente estudio: aquella halló que 75 5, respecto al no uso de PQ, carecía de efecto preventivo de las recurrencias vivax y en este informe se encontró que 210 14 produjo significativamente menos recurrencias que PQ = 0 y la comparación 210 14 versus 75 75 mostró que 210 14 era significativamente mejor.

Una fortaleza del estudio presente es el alto número de pacientes involucrados, así como la cantidad relativamente alta de estudios analizados, cuya calidad, al reunir los criterios de inclusión planteados anticipadamente para aceptar un estudio, puede juzgarse como buena. No obstante, hay que señalar que la cantidad de estudios reunidos en cada comparación es baja, variando entre 2 (210 7 versus 210 14) y 9 (210 14 versus 0). Quizás la principal explicación de esta baja cantidad de estudios se deba a la hegemonía que el esquema estándar 210 14 ha tenido, a pesar de sus cuestionamientos, y al escaso interés de los investigadores por someter a prueba otros esquemas.

CONCLUSIÓN

Se concluye que:

  • el uso de la PQ es necesario para reducir la frecuencia de recurrencias;

  • la DT estándar de 0,25 mg/kg/día por 14 días es la que mejor eficacia muestra para prevenir las recurrencia de malaria vivax y debe mantenerse;

  • deben hacerse estudios en diferentes países, zonas (tropical versus subtropical) y continentes para evaluar la idea que se obtiene en este trabajo, también presente en el metanálisis de estudios descriptivos5, de que esa DT estándar dada en 7 días tiene igual eficacia que dada en 14 días, pero los estudios de la primera son pocos y están casi confinados a Brasil.

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Financiación: Colciencias (1115 5693 3361, Contrato no 444 2013), Codi - Estrategia de Sostenibilidad 2013 2014 - Universidad de Antioquia.

Recibido: 15 de Mayo de 2014; Revisado: 21 de Febrero de 2014; Aprobado: 31 de Julio de 2014

Autor correspondiente: Jaime Carmona Fonseca. Salud y Comunidad César Uribe Piedrahita, Universidad de Antioquia, Carrera 51D, 62 29, piso 3, Medellín, Antioquia, Colombia. E mail: jaimecarmonaf@hotmail.com

Conflicto de intereses: nada que declarar

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