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Revista Brasileira de Epidemiologia

Print version ISSN 1415-790XOn-line version ISSN 1980-5497

Rev. bras. epidemiol. vol.19 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2016

https://doi.org/10.1590/1980-5497201600040009 

ARTIGOS ORIGINAIS

Prevalência de câncer colorretal associado ao papilomavírus humano: uma revisão sistemática com metanálise

Thaisa PelizzerI 

Caroline Pieta DiasII 

Julia PoetaI  II 

Tânia TorrianiI  III 

Cristian RoncadaI  IV 

IFaculdade da Serra Gaúcha - Caxias do Sul (RS), Brasil.

IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul - Porto Alegre (RS), Brasil.

IIIUniversidade Feevale - Novo Hamburgo (RS), Brasil.

IVPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul - Porto Alegre (RS), Brasil.


RESUMO:

Introdução:

O câncer colorretal é um dos tipos de tumor mais prevalentes na população mundial. A mortalidade causada por esses tumores malignos continua elevada e mantém-se praticamente no mesmo nível nas últimas décadas. Entre os fatores de risco já estabelecidos para o desenvolvimento do câncer estão as infecções por patógenos ou vírus. Entre os vírus, o papilomavírus humano (HPV) é o mais prevalente, tendo mais de 180 cepas, das quais 40 estão diretamente relacionadas com infecções anogenitais.

Objetivo:

Avaliar de forma sistemática, com metanálise, os principais estudos que associam o HPV ao câncer colorretal.

Métodos:

Como estratégia de busca foi adotada a lógica baseada em descritores específicos (idioma inglês), vinculados aos operadores booleanos (AND/OR). As buscas foram aplicadas nas bases de dados PubMed, ScienceDirect e Scientific Electronic Library Online (SciELO), no período de abril e maio de 2015.

Resultados:

Foram avaliadas 1.549 amostras, sendo 956 (61,7%) do sexo masculino. Foram diagnosticados 630/1.358 casos de câncer colorretal por HPV (51,9%). Destes, 408/767 (51,9%) eram do sexo masculino e 404/598 (67,5%) foram associados aos HPVs 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo (253/411; 61,3%). Do total de 598 amostras para estimativa das prevalências de HPV-16 e HPV-18, a quantidade de casos com valores muito semelhantes foi de 204 (31,7%) e 200 (35,8%), respectivamente. Foram verificados valores relativamente expressivos na região do colo, 253 (61,3%), e na região retal, 158 (38,7%).

Conclusão:

Após a realização do presente estudo, a associação entre HPV e câncer colorretal ficou evidente, não havendo distinção entre gêneros, com valores muito semelhantes entre o HPV-16 e o HPV-18.

Palavras-chave: Câncer colorretal; Papilomavírus humano; HPV-16; HPV-18; Prevalência; Epidemiologia

ABSTRACT:

Introduction:

Colorectal cancer is one of the most prevalent types of tumors worldwide. Deaths caused by these malignant tumors remain high and have stayed practically at the same level for the last few decades. Among the established risk factors for the development of cancer are infections due to pathogens or viruses. Among the viruses, the human papillomavirus (HPV) is the most prevalent, with over 180 strains, 40 of which are directly related to anogenital infections.

Objective:

Systematically assess the main studies which link HPV to colorectal cancer with meta-analysis.

Methods:

The search strategy adopted was the logic based on specific descriptors (English language), in combination with the Boolean operators (AND/OR). The search was conducted in the following databases: PubMed, ScienceDirect, and Scientific Electronic Library Online (SciELO), between April and May 2015.

Results:

1,549 samples were assessed, with 956 (61.7%) being males. Six hundred thirty out of 1,358 cases of colorectal cancer due to HPV were diagnosed (51.9%). From these, 408 of 767 (51.9%) were male and 404 of 598 (67.5%) were linked to HPV 16 and 18, with tumor prevalence in the area of the cervix (253 of 411; 61.3%). From the total of 598 samples for the prevalence estimate of HPV 16 and 18, the number of cases with similar numbers was 204 (31.7%) and 200 (35.8%), respectively. Relatively significant numbers were found in the area of the cervix, 253 (61.3%), and the area of the rectum, 158 (38.7%).

Conclusion:

After conducting the present study, the link between HPV and colorectal cancer was made evident, without a distinction between the sexes, with similar values between HPV 16 and HPV 18.

Keywords: Colorectal cancer; Human papillomavirus; HPV 16; HPV 18; Prevalence; Epidemiology

INTRODUÇÃO

A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) passou a ser considerada a mais frequente em todo o mundo. Nas últimas duas décadas, estudos realizados na China, nos Estados Unidos, na Turquia, na Bélgica, no Irã, na Argentina, no Peru e no Brasil (Tabela 1) vêm destacando a preocupação com o número de casos novos (incidência da doença), fenômeno que tende a aumentar de forma significativa com o passar dos anos, tanto em homens como em mulheres, em virtude do elevado número de parceiros, relações homossexuais, condutas de higiene, tabagismo e pouca preocupação com a proteção no contato sexual1.

Tabela 1: Características gerais dos estudos avaliados na revisão sistemática. 

Autor Ano Local n Teste diagnóstico
Bodaghi et al.19 2005 EUA 55 PCR
Buyru et al.20 2006 Turquia 53 PCR/Southern blot
Chen et al.21 2012 China 69 PCR/Hybridization ISH
Cheng et al.22 1995 China 70 PCR/Southern blot hybridization
Damin et al.23 2007 Brasil 76 PCR
Deschoolmeester et al.24 2010 Bélgica 232 PCR
Giuliani et al.25 2008 Turquia 66 PCR
Karbasi et al.26 2015 Irã 38 PCR
Liu et al.27 2010 China 96 PCR
Pérez et al.28 2006 Argentina 53 PCR
Pérez et al.29 2010 Argentina 75 PCR
Picanço-Júnior et al.30 2014 Brasil 144 PCR
Quinn et al.31 2012 Peru 105 PCR
Ranjbar et al.32 2014 Irã 160 PCR
Salepci et al.33 2009 Turquia 56 PCR/Southern blot hybridization
Sayhan et al.34 2001 Turquia 51 PCR
Soares et al.35 2011 Brasil 75 PCR/Dot blot
Sun et al.36 2013 China 75 PCR

EUA: Estados Unidos da América; PCR: reação em cadeia da polimerase; Hybridization ISH: hibridização in situ.

Atualmente, existem mais de 180 tipos de câncer, cada um com características clínicas e biológicas específicas, as quais devem ser avaliadas para o diagnóstico preciso e tratamento adequado da doença1. Por sua vez, o câncer é um transtorno que se caracteriza pela perda do controle da divisão celular e pela capacidade de invadir outras estruturas orgânicas2. As neoplasias de câncer invasivo correspondem a essa forma não controlada de crescimento celular, sendo denominadas de “tumores do tipo maligno”3.0

Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento, a mortalidade causada por esses tumores continua elevada e manteve-se praticamente no mesmo nível nas últimas quatro décadas4. Sua sobrevida média global nos últimos 5 anos tem sido descrita como em torno de 55% nos países desenvolvidos e de 40% nos países em desenvolvimento5.

O câncer colorretal é um dos tipos mais prevalentes na população mundial6. Nos Estados Unidos, a doença é a terceira neoplasia mais diagnosticada7, enquanto no Brasil se encontra entre os seis tipos de cânceres mais prevalentes8. Os sintomas mais comuns são alteração do hábito intestinal, emagrecimento, dor abdominal, hematoquezia e anemia9. A maioria dos cânceres colorretais tem seu desenvolvimento lento e gradual10. Entre os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer estão as infecções por patógenos ou vírus11. Estima-se que pelo menos 50% dos indivíduos sexualmente ativos entrarão em contato com o HPV em algum momento de suas vidas9. Em relação aos homens e às mulheres, no Brasil, a prevalência varia de 35 a 72%, sendo os HPVs de alto risco responsáveis por 25 a 56% dos casos. Quando avaliadas as lesões pré-cancerosas e as relacionadas ao câncer, observa-se que os HPVs 16 e 18 são responsáveis por aproximadamente 55% dos casos de lesões de alto risco e em torno de 70% dos casos de câncer cervical, tanto na América do Sul como no Brasil8.

Outro fator de risco é a predisposição genética, como histórico familiar de polipose adenomatosa ou parentes de primeiro grau com câncer colorretal12. Além disso, fatores ambientais como o tabagismo, o etilismo e a obesidade, associados ao consumo elevado de carne vermelha, também são tidos como fatores de risco. A idade também é um fator eminente no aparecimento de câncer de colorretal, e a incidência aumenta significativamente entre 30 e 50 anos de idade13.

Durante a avaliação clínica é importante tentar determinar o estágio da doença usando a classificação “tumor”, “linfonodo” e “metástase”, que permite o planejamento do tratamento e facilita o estudo dos resultados da terapêutica empregada. O objetivo do estadiamento na enfermidade neoplásica é identificar não somente a extensão locorregional da lesão primária, mas também a sua extensão a distância para a escolha da melhor opção de tratamento14.

Já foram identificados mais de 180 tipos de HPV na literatura, e 40 estão relacionados com infecções anogenitais. Entre os HPVs de alto risco oncogênico que apresentam maior prevalência estão os tipos 16 e 1815. O HPV-16 tem sido identificado em até 59,8% dos cânceres invasivos e em mais de 50% dos cânceres não invasivos. Já o HPV-18 tem sido encontrado em 15% das neoplasias invasivas e em mais de 50% dos adenocarcinomas16.

A lesão recorrente do HPV é considerada pré-neoplásica, na forma de verruga e apresentando coilocitose, e caracteriza-se por lesões vegetantes, não ceratósicas, úmidas, com núcleo central em tecido conjuntivo e aspecto de couve-flor9. A lesão pode ter algumas alterações malignas, atingindo, muitas vezes, proporções alarmantes. Isoladas ou agrupadas, manifestam proliferações fibrosas cobertas por epitélio espessado de cor rósea, sem cronificação, localizando-se principalmente nos genitais externos na região perianal, bem como na membrana mucosa1.

Para que um indivíduo desenvolva uma doença, não basta a presença do agente específico em seu organismo11. É necessário que atuem sobre o indivíduo outros fatores capazes de, em conjunto com o agente específico, provocar a doença. Por conta da detecção de HPV na maioria dos tecidos analisados com tumor maligno, uma possível correlação pode existir com a carcinogênese em células glandulares da mucosa colorretal1.

Dessa maneira, o presente estudo teve o objetivo de avaliar, de forma sistemática e com metanálise, as principais pesquisas que associam o câncer colorretal ao HPV.

MÉTODOS

O estudo caracteriza-se pela revisão sistemática com metanálise, no qual foi aplicada uma lógica de pesquisa em três bases de dados em saúde para identificar as principais pesquisas que avaliaram a prevalência de câncer colorretal associado ao HPV.

Para diagnóstico da doença, a realização de reação em cadeia da polimerase (PCR) de HPV por meio de material embebido em parafina tem especificidade comparável à hibridização in situ4. Dessa forma, a PCR com a utilização de iniciadores específicos é capaz de detectar e amplificar pequenas porções do genoma do HPV de até 119 pares de base (PB) de fragmentos do HPV dos tipos 16 ou 18, o que representa parte do gene E6 ou E7 do HPV.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Para inclusão na sistemática, os artigos deveriam ser estudos transversais ou caso controle associando o câncer colorretal ao HPV. Artigos sem associação, revisões (narrativa, sistemática ou metanálise), relatos de caso ou diretrizes foram excluídos.

ESTRATÉGIA DE BUSCA

Como estratégia de busca foi adotada a lógica baseada em descritores específicos (idioma inglês), vinculados aos operadores booleanos (AND/OR), com o auxílio de parênteses, para delimitar intercalações na mesma lógica, e a aspas, para identificação de palavras compostas. A aplicação ocorreu da seguinte forma: (HPV OR “Human Papillomavirus”) AND (Colorectal OR Rectal OR Colon) AND (Cancer). As buscas foram feitas nas bases de dados PubMed (Medline), ScienceDirect (Elsevier) e Scientific Electronic Library Online (SciELO) (Bireme), no período de abril e maio de 2015.

Para evitar a inclusão excessiva de artigos, delimitaram-se as buscas nos seguintes campos: título (title), palavras-chave (keywords) e resumo (abstract). Dessa maneira, os descritores deveriam, obrigatoriamente, constar de pelos menos um dos três campos de busca (não foram adicionados filtros de limitação, como, por exemplo: idioma do artigo, público-alvo ou data limite).

Para fins de recrutamento dos estudos, após a exportação dos artigos selecionados nas bases de dados, utilizou-se o software específico para revisão sistemática State of the Art through Systematic Review (StArt)17, que serviu como base na identificação dos artigos duplicados, excluídos e incluídos. Tais análises foram feitas separadamente por dois pesquisadores (TP; CPD) e verificadas por um terceiro revisor (CR).

Como critério de elegibilidade dos artigos se adotaram três etapas para inclusão e exclusão: a) artigos selecionados igualmente pelos dois pesquisadores foram incluídos; b) artigos não selecionados foram excluídos; c) artigos incluídos por apenas um pesquisador foram analisados pelo revisor, que, para enquadramento, autorizou a inclusão.

Para a realização da metanálise, após elegibilidade dos artigos e identificação das variáveis de desfecho, utilizou-se o software OpenMeta[Analyst]18, sendo aplicada a estatística randômica de proporção (univariada), com intervalo de confiança de 95% (IC95%), para estimativas de prevalência de câncer colorretal por HPV, bem como as associações para HPV-16, HPV-18, gêneros (masculino/feminino) e regiões tumorais (colo/reto). Já para o grupo caso controle foi empregada a estatística randômica de proporção (bivariada), com odds ratio e IC95%, para estimativas de prevalência de câncer colorretal por HPV entre os grupos caso controle.

Para fins de registro da sistemática, o estudo foi previamente cadastrado no website do Centre for Reviews and Dissemination/International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), identificado pelo número de registro CRD42015023199.

RESULTADOS

Inicialmente, foram recuperados 431 artigos (PubMed: 325; ScienceDirect: 92; SciELO: 14), por meio das buscas eletrônicas. Destes, 39 artigos foram excluídos em virtude de duplicidade e 327 por não se tratarem de estudos observacionais ou não se enquadrarem no tema proposto. Assim, foram pré-selecionados 65 artigos para leitura integral, sendo excluídos 47 por não atenderem aos critérios de elegibilidade, resultando em 18 artigos elegíveis para a sistemática (14 estudos transversais e quatro estudos caso controle), conforme demonstrado no fluxograma (Figura 1).

Figura 1: Fluxograma dos artigos elegíveis. 

Dos 18 estudos elegíveis19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36, 7 (38,9%) foram aplicados nos Estados Unidos (1), no Brasil (3), na Argentina (2) e no Peru (1), 5 (27,8%) no continente europeu e 6 (33,3%) no continente asiático. Dos 18 artigos escritos nos últimos 20 anos, 16 (88,9%) foram publicados nos últimos 10 anos (Tabela 1).

Nesse período foram avaliadas 1.549 amostras, 956 (61,7%) do sexo masculino. Delas, foram diagnosticados 630 casos de câncer colorretal por HPV (51,8%), dos quais 408 (51,9%) eram do sexo masculino. Além disso, 404 (67,5%) casos foram associados aos HPVs 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo, 253 (61,3%), e a maioria dos pacientes foi identificada nos estadiamentos II e III (103, 31,6%; 121, 37,8%, respectivamente), como exposto na Tabela 2.

Tabela 2: Análise das médias e frequências extraídas dos estudos. 

n % Média ± DP
Período de publicação (1995 a 2015) 2009 ± 5,0
Idade (18 a 88 anos) 53,9 ± 10,5
Sexo (masculino) 956/1.549 61,7
Câncer/HPV 630/1.358 51,8
Câncer/HPV (masculino) 408/767 51,9
Câncer/HPV-16 204/598 31,7
Câncer/HPV-18 200/598 35,8
Região do câncer/HPV
Colo 253/411 61,3
Reto 158/411 38,7
Estadiamento do câncer/HPV
I 52/320 16,2
II 101/320 31,6
III 121/320 37,8
IV 46/320 14,4

DP: desvio padrão; HPV: papilomavírus humano.

A Figura 2 apresenta a prevalência total de câncer colorretal por HPV apontando estimativa de 51,8% (IC95% 35,7 - 66,0). Já na comparação entre casos e controle (98/262; 28/224, respectivamente), de 4 dos 18 estudos22,30,32,35, a estimativa da diferença de risco de câncer colorretal por HPV foi de 24,3% (IC95% 4,5 - 44,0), com valores de odds ratio de 4,661 (IC95% 2,500 - 8,688) (Figura 2).

Figura 2: Estimativa de prevalência de câncer colorretal por papilomavírus humano. 

Na comparação entre gêneros, foram avaliados 10 dos 18 artigos elegíveis, do total de 767 amostras, para estimativa das prevalências de câncer colorretal, indicando valores muito semelhantes para os sexos masculino e feminino, 408 (51,9%; IC95% 46,5 - 57,3) e 359 (48,1%; IC95% 42,7 - 53,5), respectivamente.

Por sua vez, para a estimativa de prevalência pelos tipos de HPV 16 e 18, foram avaliados 16 dos 18 artigos elegíveis (Figura 3), do total de 598 amostras, apresentando valores muito semelhantes para os tipos de manifestação do vírus, 204 (31,7%; IC95% 18,6 - 44,7) e 200 (35,8%; IC95% 22,0 - 49,5), nessa ordem.

Figura 3: Estimativa de câncer colorretal por papilomavírus humano 16 e 18. 

Na avaliação da estimativa de prevalência de câncer colorretal por região, oito dos 18 artigos21,23,24,25,26,29,30,32, do total de 411 amostras, exibiram valores relativamente expressivos na região do colo, 253 (61,3%; IC95% 50,4 - 72,3), e na região retal, 158 (38,7%; IC95% 27,7 - 49,6).

DISCUSSÃO

Após análise dos manuscritos publicados nas últimas duas décadas, evidenciou-se a associação entre câncer colorretal e HPV. Foram observados valores expressivos na prevalência de HPV (51,8%) (Figura 2), especialmente os tipos 16 e 18 (Tabela 2 e Figura 3), por conta do seu diagnóstico tardio, visto que a confirmação da doença é mais frequente no estadiamento III (Tabela 2). Outro fator constatado é a falta de evidências na diferenciação entre gêneros quanto à prevalência de câncer colorretal por HPV, visto que ambos os sexos apresentaram valores semelhantes para tal.

Com base na leitura integral dos 18 estudos elegíveis para a presente sistemática19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36, verificou-se que a localização mais predominante do HPV é na região do colo uterino, da vulva, da vagina e do ânus, por estar associada à infecção crônica, precedida por lesões precursoras não malignas, como a lesão escamosa intraepitelial cervical (CSIL) e a lesão escamosa intraepitelial anal (ASIL), sendo demonstrada predileção pela zona de transição celular de células escamosas glandulares, visto que as duas possuem características biológicas comuns, inclusive os aspectos histopatológicos.

Nos estudos avaliados, as amostras dos pacientes diagnosticados com carcinoma colorretal apontaram um ou mais números de cópias de DNA de HPV viral, uma vez que o HPV viral apresenta tropismo por células epiteliais glandulares e é causador de infecções na pele e nas mucosas. Segundo Giuliani et al.25, levando em conta os mecanismos moleculares conhecidos de ação desses vírus individuais, existe a possibilidade de que eles alterem os mecanismos de controle do ciclo celular, inibindo a apoptose, causando instabilidade cromossômica e promovendo oncogênese colorretal.

Bodaghi et al.19, Damin et al.23 e Sun et al.36 afirmam que, embora o número de cópias de DNA de HPV seja baixo, o HPV viral desempenha papel atuante na patogênese do carcinoma colorretal, exibindo prevalência maior do tipo 16, seguido pelo 18. Dessa forma, é possível assegurar que, de maneira geral, a causa viral favorece instabilidade genética e contribui para a carcinogênese.

A hibridização do tipo Dot blot tem sido utilizada em vários estudos com o intuito de detectar o DNA do HPV em material extraído por meio de biópsias. Esse método apresenta menor sensibilidade e especificidade quando comparado à hibridização do tipo Southern blot. Esse dado pode explicar a variação verificada no mundo todo no tocante à prevalência do HPV nos mais diversos sítios do corpo humano, em função das técnicas empregadas para a detecção do DNA do HPV (Tabela 1).

É fato bem estabelecido que o acúmulo de alterações gênicas pode levar ao desenvolvimento do câncer. Esse fenômeno tem sido extensivamente investigado por vários autores, sobretudo quando se trata do câncer colorretal, cujo modelo é considerado ideal para a compreensão do processo carcinogênico, em virtude da progressão de pré-malignidade para malignidade. No entanto Picanço-Júnior et al.30 não encontraram correlação entre o estadiamento e a diferenciação celular com a presença do HPV-16, mesmo sendo evidenciado nos demais estudos da sistemática que a infecção pelo HPV pode ser fator de risco para o aumento da prevalência de câncer colorretal. É possível que a discrepância nos resultados encontrados por Picanço-Júnior et al.30 esteja relacionada à utilização de diferentes técnicas ou material inadequado, o que ocasiona a falta de evidências nesses estudos.

CONCLUSÃO

No período de busca do presente estudo foi diagnosticado câncer colorretal por HPV em 51,8% dos casos. Destes, a maioria teve associação com o HPV dos tipos 16 e 18, com prevalência tumoral na região do colo e semelhança entre gêneros. Nesse sentido, a infecção pelo HPV, por ser hoje em dia uma das doenças sexualmente transmissíveis (DST) mais comuns no mundo e ter relação com o câncer colorretal, torna-se um importante método de diagnóstico precoce para a prevenção de novos casos, assim como possibilita novos estudos para auxiliar no prognóstico e tratamento da doença.

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Fonte de financiamento: nenhuma

Recebido: 11 de Novembro de 2015; Aceito: 31 de Agosto de 2016

Autor correspondente: Cristian Roncada. Rua Os Dezoito do Forte, 2.366, Pio X, Caxias do Sul, RS, Brasil. E-mail: crisron@gmail.com

Conflito de interesses: nada a declarar

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