Acessibilidade / Reportar erro

Pectinas de plantas medicinais: características estruturais e atividades imunomoduladoras

Pectins of medicinal plants: structural characteristics and immunomodulatory activities

RESUMO

As plantas medicinais apresentam várias propriedades terapêuticas, as quais estão relacionadas com a presença de compostos bioativos. Dentre os compostos, destacam-se as pectinas, que compreendem um grupo de polissacarídeos ácidos de relevante importância medicinal e nutracêutica. As pectinas são formadas por unidades de ácido galacturônico, unidas por ligação do tipo α-(1→4), sendo classificadas em homogalacturonanas e ramnogalacturonanas tipo I (RG-I) e tipo II (RG-II). Outros polissacarídeos constituídos por arabinose e/ou galactose têm sido isolados em associação com polissacarídeos pécticos, como as arabinogalactanas (AG) (tipo I e tipo II). As AG-II podem estar associadas a proteínas, denominadas de arabinogalactana-proteínas (AGPs). Inúmeros relatos demonstram que as pectinas, bem como as AG e AGPs, podem atuar como moduladores do sistema imunológico, sendo, por isso, consideradas modificadores da resposta biológica. A imunomodulação pode estar relacionada tanto com a atividade de macrófagos quanto com as vias do sistema complemento. Em geral, os polissacarídeos provocam um estímulo da atividade fagocitária; no aumento da produção de espécies reativas de oxigênio e da secreção de citocinas pró-inflamatórias. Em relação ao sistema complemento, os polissacarídeos podem modular tanto a via clássica como a via alternativa. A presente revisão tem como objetivo principal descrever os aspectos estruturais de pectinas e suas atividades biológicas relacionadas à modulação do sistema imune. Utilizando literatura específica, estão descritas informações de 29 espécies de plantas medicinais, que apresentam como constituintes pectinas, arabinogalactanas e/ou AGPs, correlacionando suas propriedades terapêuticas com as atividades biológicas associadas ao sistema imune. Na maioria dos casos descritos na literatura, é difícil determinar como as características estruturais específicas podem estar envolvidas na modulação da atividade de macrófagos. Porém, em relação à modulação da atividade do sistema complemento fica sugerido que a presença de estruturas tipo AG-II contribuiria mais significativamente para esta atividade. Entretanto, os possíveis mecanismos de modulação de pectinas, AGs e AGPs sobre a atividade de macrófagos e/ou sobre o sistema complemento ainda não estão totalmente esclarecidos, mesmo assim, estes polímeros podem ser considerados potenciais candidatos para estudos que visam ao desenvolvimento de novos agentes terapêuticos com propriedades moduladoras benéficas para o sistema imunológico.

Palavras-chave
pectina; arabinogalactana; imunomodulação; macrófago; sistema complemento

ABSTRACT

Medicinal plants have many therapeutic properties that are related to the presence of biologically active compounds. Pectins, a group of acid polysaccharides that have relevant medicinal and nutraceutical properties, are an example of such biological compounds. Pectins contain a main chain with galacturonic acid units that are α-(1→4) linked; they can be classified into homogalacturonans and type I and type II rhamnogalacturonans (RG-I and RG-II). Other polysaccharides containing arabinose, galactose, or both have been isolated in association with pectin-type polysaccharides are known as arabinogalactans (AGs, type I and type II). Arabinogalactan-proteins (AGPs) comprise AG-II associated with proteins. Several studies have reported that pectins, as well as AG and AGPs, can act as modulators of the immune system and can therefore be considered biological response modifiers. The immunomodulation is related to the activity of macrophages as on the complement system pathways. In general, polysaccharides cause stimulation of phagocytic activity, increase production of reactive oxygen species and secretion of pro-inflammatory cytokines. Polysaccharides can modulate the classical and alternative complement pathways. The aim of this review has to describe the structural aspects of pectins and their biological activities related to the modulation of the immune system. Using literature, we reported data of 29 medicinal plant species, which present as constituents pectins, arabinogalactan and/or AGPs, correlating their therapeutic properties with biological activities associated to the immune system. In most cases described in the literature, it is difficult to determine how the specific structural characteristics can be involved in modulation of macrophage activity. However, with respect to the modulation of the activity of the complement system is proposed that the presence of AG-II-type structures would contribute most significantly to this activity. The possible mechanisms of modulation of pectins, AGs and AGPs on macrophage activity and/or the complement system are not yet fully clear, even if, these polymers can be considered potential candidates for studies aimed at the development of new therapeutic agents with modulatory properties beneficial to the immune system.

Key words
pectin; arabinogalactan; immunomodulation; macrophage; complement system

INTRODUÇÃO

As plantas medicinais têm muita importância porque são utilizadas como recurso terapêutico pela medicina tradicional e popular (Di Stasi et al. 2002DI STASI, L.C. et al. Medicinal plants popularly used in the Brazilian tropical atlantic forest. Fitoterapia, v.73, p. 69-91, 2002.; Gurib-Fakim, 2006GURIB-FAKIM, A. Medicinal plants: Traditions of yesterday and drugs of tomorrow. Molecular Aspects of Medicine, vol. 27, p. 1-93, 2006.). Cerca de 70% da população em países em desenvolvimento têm uma dependência direta de plantas medicinais para as necessidades básicas da saúde (Calixto, 2005CALIXTO, J. B. Twenty-five years of research on medicinal plants in Latin America: a personal view. Journal of Ethnopharmacology, v.100, p.131-134, 2005.). Diferentes partes do vegetal, como folhas, caules, raízes, flores, frutos e sementes, podem apresentar propriedades medicinais (Simões, 2007SIMÕES, C.M.O. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6. ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2007. 1102 p.). Estas propriedades medicinais, por sua vez, estão relacionadas com a presença de compostos bioativos, que apresentam distintas características químicas, e que são classificados em metabólitos primários ou secundários (Briskin, 2000BRISKIN, D.P. Medicinal plants and phytomedicines - Linking plant biochemistry and physiology to human health. Plant Physiology, v.124, p.507-514, 2000.).

Os metabólitos secundários são classificados em três classes químicas principais – terpenos, compostos fenólicos e compostos nitrogenados, apresentando estruturas complexas, baixa massa molecular e distintas atividades biológicas (Simões, 2007SIMÕES, C.M.O. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6. ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2007. 1102 p.). Na Tabela 1 estão descritos, de forma resumida, alguns exemplos de metabólitos secundários, destacando suas aplicações biotecnológicas e farmacológicas. Estes compostos desempenham importantes funções na interação entre a planta e o meio ambiente, gerando vantagens na perpetuação da espécie, podendo atuar como atrativos de polinizadores e defensores químicos contra micro-organismos, insetos, predadores maiores e até mesmo outras plantas (Balandrin et al. 1985BALANDRIN, M.F. et al. Natural plants chemicals: Sources of industrial and medicinal materials. Science, v.228, n.4704, p.1154-1160, 1985.) (Tabela 1). Diferentemente, os metabólitos primários estão relacionados com processos metabólicos, tais como fotossíntese, respiração e transporte de solutos. Estes compostos, em suma, proporcionam funções essenciais para a sobrevivência, o desenvolvimento e a reprodução das plantas. Dentro desse grupo, incluem-se moléculas de proteínas, nucleotídeos, citocromos, lipídeos, clorofila, polissacarídeos e glicoconjugados (Briskin, 2000BRISKIN, D.P. Medicinal plants and phytomedicines - Linking plant biochemistry and physiology to human health. Plant Physiology, v.124, p.507-514, 2000.).

TABELA 1
Metabólitos secundários - principais classes químicas, funções biológicas, exemplos e suas propriedades

Aspectos históricos, fitoquímicos e terapêuticos contribuem para a importância dos produtos do metabolismo secundário de plantas medicinais. Porém, mesmo que as propriedades terapêuticas das plantas medicinais estejam mais fortemente relacionadas com a presença de compostos do metabolismo secundário, há compostos bioativos derivados do metabolismo primário com relevante importância terapêutica (Paulsen, 2001PAULSEN, B.S. Plant polysaccharides with immunostimulatory activities. Current Organic Chemistry, v.5, p.939-950, 2001.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.). Exemplos destes compostos são os polissacarídeos da classe das pectinas, classificados frequentemente como mucilagens (Simões, 2007SIMÕES, C.M.O. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6. ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2007. 1102 p.).

As pectinas são polissacarídeos ácidos, que em solução aquosa apresentam a capacidade de produzir géis ou soluções altamente viscosas. Outros polissacarídeos constituídos por arabinose e/ou galactose têm sido isolados em associação com polissacarídeos pécticos, como as arabinogalactanas (AG) (tipo I e tipo II). As AG-II podem estar associadas a proteínas, denominadas de arabinogalactana-proteínas (AGPs).

As pectinas são componentes da parede celular vegetal, presentes em diferentes partes do vegetal, como frutos, folhas, flores, raízes e sementes. A concentração do teor de pectina pode variar de 10 a 30%, dependendo da fonte vegetal (Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.). A maior concentração de pectinas é encontrada em cascas de frutas cítricas como limão e laranja, as quais são fontes naturais utilizadas mais comumente na indústria alimentícia (Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.). As pectinas apresentam diferentes aplicações como por exemplo, na indústria alimentícia para a fabricação de geleias e na indústria farmacêutica como excipiente na liberação de fármacos (Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.). Do ponto de vista nutricional, as pectinas estão incluídas no grupo das fibras alimentares solúveis. Em virtude da sua capacidade de reter líquidos, as pectinas promovem a sensação de saciedade o que diminui o consumo de alimentos auxiliando no emagrecimento (Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.). Além disso, estas moléculas possuem também efeitos hipocolesterolêmicos e hipoglicemiantes significativos, os quais têm sido confirmados por vários experimentos clínicos (Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.; Mohnen, 2008MOHNEN, D. Pectin structure and biosynthesis. Current Opinion in Plant Biology, v.11(3), p.266-277, 2008.). Em infusões e decocções, as pectinas, bem como outros polissacarídeos com características mucilaginosas, têm como efeito reduzir a irritação física ou química.

Desta forma, as pectinas exercem, assim, uma ação favorável contra as inflamações das mucosas, especialmente as das vias respiratórias e digestivas (Alonso, 2007ALONSO J. Tratado de fitofármacos y nutracéuticos. 2.ed. Argentina: Corpus Editorial y Distribuidora, 2007. 1144 p.). Como uso tópico, utiliza-se como cataplasmas, por conservarem por mais tempo o calor úmido (Alonso, 2007ALONSO J. Tratado de fitofármacos y nutracéuticos. 2.ed. Argentina: Corpus Editorial y Distribuidora, 2007. 1144 p.). Também atuam indiretamente como laxativos, por absorverem grande quantidade de água, evitando o endurecimento das fezes (Alonso, 2007ALONSO J. Tratado de fitofármacos y nutracéuticos. 2.ed. Argentina: Corpus Editorial y Distribuidora, 2007. 1144 p.).

Relatos demonstram que pectinas, arabinogalactanas e AGPs encontradas em diferentes espécies medicinais, apresentam efeitos sobre a resposta imune celular e humoral (Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.) e, por isso, podem ser consideradas compostos modificadores da resposta biológica (MRB) (Diallo et al. 2001DIALLO, D. et al. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity. Journal of Ethnopharmacology, v.74, p.159-171, 2001.). Exemplos de drogas vegetais utilizadas como fitoterápicos que apresentam esses tipos de moléculas são, entre outras, as espécies de malvas (Althaea officinalis, Malva sylvestris L. e Malva verticillata) e a tanchagem (Plantago major L.) (Simões, 2007SIMÕES, C.M.O. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6. ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2007. 1102 p.).

A presente revisão tem como objetivo principal descrever os aspectos estruturais de pectinas, que são componentes da parede celular vegetal com relevante importância medicinal e nutracêutica. Além disso, os aspectos das atividades biológicas de pectinas, arabinogalactanas e AGPs, relacionadas à modulação do sistema imune também estão descritos. Utilizando literatura específica, estão relatadas informações de 29 espécies de plantas medicinais, que apresentam como constituintes pectinas, arabinogalactanas e/ou AGPs, correlacionando suas propriedades terapêuticas com as atividades biológicas associadas ao sistema imune.

Parede celular vegetal

A parede celular vegetal compreende uma estrutura complexa e dinâmica que executa uma série de funções essenciais. Essa estrutura estabelece o tamanho e a forma final da célula, exerce a comunicação intercelular e ainda desempenha importante papel na interação de plantas com microrganismos – agindo na defesa contra possíveis patógenos e variações adversas ambientais (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.). Além disso, sua estrutura é continuamente modificada para acomodar os estádios de desenvolvimento da célula e as condições ambientais (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.).

Os polissacarídeos e glicoconjugados presentes na parede celular vegetal têm sido bem caracterizados estruturalmente. A parede celular vegetal consiste em uma porção microfibrilar, formada por celulose, que é seu principal componente (Keegstra, 2010KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.). Além da celulose, a parede celular vegetal contém vários polissacarídeos, localizados na matriz extracelular, os quais são, em geral, agrupados em duas principais categorias: (1) hemiceluloses e (2) pectinas (Keegstra, 2010KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.). A parede celular vegetal também contém muitas proteínas e glicoconjugados, incluindo várias enzimas e proteínas estruturais. Como exemplo, podem ser citadas as arabinogalactana-proteínas, moléculas estruturalmente complexas, encontradas na membrana plasmática e na parede celular vegetal, as quais apresentam importantes funções em processos de reconhecimento e sinalização celular (Ellis et al. 2010ELLIS, M. et al. Arabinogalactan-proteins: key regulators at the cell surface? Plant Physiology, v.153, p.403-419, 2010.).

Celulose e hemiceluloses

A celulose consiste em cadeias de monômeros de glucose (Glcp) na configuração D, com ligações glicosídicas do tipo β-(1→4), que formam polímeros lineares e insolúveis em água (Keegstra, 2010KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.). As cadeias lineares interagem entre si, através de ligações de hidrogênio, formando microfibrilas longas e cristalinas (Keegstra, 2010KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.). Essa estrutura é resistente a grandes trações e representa cerca de 20% a 30% da matéria seca da parede celular primária, podendo ocupar até 15% dessa região em volume, enquanto que, em paredes celulares secundárias, pode atingir de 40 a 90% do peso da biomassa dessa estrutura (Pérez & Mazeau, 2005PÉREZ, S.; MAZEAU, K. Conformations, structures, and morphologies of celluloses. In: DEKKER, M. Polysaccharides: Structural diversity and functional versatility. 2nd ed. [S.l.]. Severian Dumitriu, 2005. p.41-68.).

As hemiceluloses compreendem um grupo heterogêneo de polímeros que apresentam uma cadeia principal composta por unidades de glucose (D-Glcp), manose (D-Manp) ou xilose (D-Xylp) β-(1→4), ligadas em configuração equatorial no C1 e C4 (Ochoa-Vilarreal et al. 2012). A classificação das hemiceluloses é feita de acordo com o monossacarídeo majoritário presente na cadeia principal. Dessa forma, os principais tipos de polissacarídeos encontrados nesse grupo incluem as xilanas, as arabinoxilanas, as galactomananas, as glucomananas, as xiloglucanas, as mananas e as β-(1→3,1→4) glucanas (Scheller & Ulvskov, 2010SCHELLER, H.V.; ULVSKOV, P. Hemicelluloses. Annual Review of Plant Biology, v.61, p.263-289, 2010.). As hemiceluloses estão presentes no meio extracelular, conectadas, através de interações moleculares, com as microfibrilas de celulose, formando a matriz da parede celular. Entretanto, esses polímeros, ainda podem atuar como moléculas sinalizadoras ou como precursores delas, sendo possível, também, agir na forma de substâncias de reserva (Scheller & Ulvskov, 2010SCHELLER, H.V.; ULVSKOV, P. Hemicelluloses. Annual Review of Plant Biology, v.61, p.263-289, 2010.).

Pectinas

As pectinas compreendem o grupo dos polissacarídeos presentes na parede celular e, além de sua função estrutural, participam de várias outras funções (como o crescimento e desenvolvimento vegetal). As pectinas também estão envolvidas em muitos processos, tais como os relacionados à sinalização e à expansão celular (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.; Ochoa-Villarreal et al. 2012OCHOA-VILARREAL, M. et al. Plant cell wall polymers: Function, structure and biological activity of their derivatives. In: GOMES, A.S. Polymerization. [S.l.]. InTech, 2012. p.63-83). Do ponto de vista estrutural, as pectinas correspondem a uma família de polissacarídeos ácidos, formados por unidades de ácido galacturônico (GalpA), unidas por ligação do tipo α-(1→4) (Mohnen, 2008MOHNEN, D. Pectin structure and biosynthesis. Current Opinion in Plant Biology, v.11(3), p.266-277, 2008.). De acordo com as características estruturais, as pectinas são classificadas em três principais grupos: (1) homogalacturonanas (HG), (2) ramnogalacturonanas tipo I (RG-I) e (3) ramnogalacturonanas tipo II (RG-II) (Mohnen, 2008MOHNEN, D. Pectin structure and biosynthesis. Current Opinion in Plant Biology, v.11(3), p.266-277, 2008.; Keegstra, 2010KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.). Porém, outros polissacarídeos pécticos com características estruturais diferentes das mencionadas como xilogalacturonanas e apiogalacturonanas, também estão descritos na literatura (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.). Na Figura 1, estão representadas as estruturas químicas dos grupos principais de polissacarídeos pécticos.

FIGURA 1
Características estruturais de pectinas e de polissacarídeos contendo arabinose e/ou galactose

Polissacarídeos constituídos por arabinose e/ou galactose têm sido isolados em associação com polissacarídeos pécticos (Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.). As principais estruturas descritas incluem polissacarídeos do tipo arabinanas, galactanas e arabinogalactanas. As arabinogalactanas geralmente são classificadas em arabino-4-galactanas (Tipo I ou AG-I) e arabino-3, 6-galactanas (Tipo II ou AG-II) ((Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.). As estruturas do tipo arabinanas, AG-I e AG-II são frequentemente encontradas ligadas às pectinas do tipo RG-I, ocorrendo a ligação na posição 4 das unidades de ramnose da cadeia principal dessas pectinas (Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.).

Características estruturais de pectinas e de polissacarídeos contendo arabinose e/ou galactose

Homogalacturonanas

As homogalacturonanas (HG) são compostas por um homopolímero linear de unidades de D-GalpA α-(1→4) ligadas (Figura 1). Esta estrutura muitas vezes também é referida como smooth regions dos complexos pécticos. Alguns grupamentos carboxílicos podem estar metil esterificados na posição O-6 e, dependendo da planta, os grupamentos acetil estão esterificados nas posições O-2 e O-3 (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.; Scheller & Ulvskov, 2010SCHELLER, H.V.; ULVSKOV, P. Hemicelluloses. Annual Review of Plant Biology, v.61, p.263-289, 2010.). A sua cadeia principal liga-se covalentemente a porções de RG-I e RG-II e acredita-se que também possa se ligar a hemiceluloses, em especial, a xiloglucanas (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.).

Ramnogalacturonanas tipo I

As ramnogalacturonanas tipo I (RG-I) consistem em cerca de 20% a 35% das pectinas. Essas moléculas são caracterizadas por apresentarem uma cadeia principal contendo unidades repetitivas de GalpA e Rhap: [→4)-α-D-GalpA-(1→2)-α-L-Rhap-(1→]n, (Ridley et al. 2001RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.; Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.) (Figura 1).

As unidades de GalpA são altamente acetiladas em O-2 ou O-3, enquanto as unidades de Rhap apresentam substituições, em cerca de 20 a 80%, das suas posições O-4 e, ocasionalmente, na posição O-3, por oligo e polissacarídeos lineares ou ramificados. Há relatos de que unidades de Rhap ainda possam apresentar grupamentos acetil (Ridley et al. 2001RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.). Cerca de 40 estruturas diferentes de cadeias laterais O-4, ligadas nas unidades de Rhap, já foram identificadas, sendo que as predominantes incluem: (i) as L-arabinanas α-(1→5) ligadas que podem estar ramificadas com arabinose ou arabinanas nas posições O-2 e O-3; (ii) as D-galactanas β-(1→4) ligadas, podendo estar ramificadas com L-Araf ou arabinana na posição O-3 e (iii) as D-galactanas β-(1→3) ligadas, com ramificações em O-6 de galactanas ou arabinogalactanas. Essas regiões ramificadas compreendem a hairy region dos complexos pécticos. Algumas RG-I ainda podem apresentar β-D-Xylp, α-L-Fucp, α-D-Fucp, 3-O-metil-β-D-GlcpA e/ou 4-O-metil-β-D-GlcpA como unidades terminais das cadeias laterais (Ridley et al. 2001RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.; Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.).

Ramnogalacturonanas tipo II

As ramnogalacturonanas tipo II (RG-II) constituem cerca de 10% das pectinas. Apesar de ser o polissacarídeo péctico mais complexo, apresenta uma estrutura mais conservada. A característica mais marcante dessa molécula é possuir açúcares raros. Nesse grupo, encontram-se: 2-O-metil-fucose, 2-O-metil-xilose, Apif, ácido acérico (3-carboxi-5-deoxi-L-xilose), Kdo (ácido 2-ceto-3-deoxi-D-mano-octulosônico) e Dha (ácido 3-deoxi-D-lixo-2-heotulosárico), incluindo-se, também, mais de 20 ligações glicosídicas, que geram funções críticas no crescimento e desenvolvimento das plantas (Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.).

A estrutura primária das RG-II, consiste em D-GalpA α-(1→4) ligados, formando uma cadeia principal homogênea e linear. Nessa cadeia, existe a presença de quatro cadeias laterais diferentes, designadas de A, B, C e D (Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.) (ver Figura 1). As cadeias A (octassacarídeo) e B (nonassacarídeo), na maioria das plantas, estão O-2 ligadas a unidades de GalpA na cadeia de HG, através de unidades de β-D-Apif, enquanto as cadeias C e D (ambas dissacarídeos) são ligadas no esqueleto de HG na posição O-3 (Mohnen, 2008MOHNEN, D. Pectin structure and biosynthesis. Current Opinion in Plant Biology, v.11(3), p.266-277, 2008.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Atmodjo et al. 2013ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.).

RG-II é o único polissacarídeo, isolado de uma fonte biológica, que apresenta o boro. Esse elemento químico está na forma diéster de borato, mediando a ligação entre as subunidades de RG-II, para formar uma estrutura dímera (dRG-II), que é a forma predominante dessa molécula. Essa ligação é formada entre OH-2 e OH-3 das unidades de Apif em cada subunidade monomérica de RG-II (Ridley et al. 2001RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.).

Apiogalacturonanas e xilogalacturonanas

As apiogalacturonanas são caracterizadas pela presença de unidades de β-D-Apif, ligados nas posições O-2 ou O-3 de unidades de GalpA da HG (Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.) (ver Figura 1). As xilogalacturonanas (XGA), estruturalmente, são caracterizadas pela presença de unidades de D-Xylp β-(1→4), ligadas na posição O-3 de unidades de GalpA da cadeia principal de HG (Ridley et al. 2001RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.; Caffall & Mohnen, 2009CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.) (ver Figura 1).

Arabinanas

A arabinana é um homopolissacarídeo composto basicamente por L-Araf unidas por ligações glicosídicas α-(1→5) e, dependendo da fonte, pode estar presente na forma linear ou ramificada (ver Figura 1). Seus pontos de ramificações envolvem, principalmente, a posição O-3, embora haja relatos da ocorrência, em menor frequência, de ligações na posição O-2 (Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.).

Arabinogalactanas tipo I (AG-I)

As AG-I podem ser encontradas na parede celular na forma livre ou como constituinte do complexo péctico de RG-I. As AG-I são compostas por uma cadeia principal linear de galactanas β-(1→4) ligadas (ver Figura 1). Cerca de 20 a 40% das unidades de D-Galp apresentam substituições, na posição O-3, de cadeias curtas de arabinanas (Pérez et al. 2000PÉREZ, S. et al. The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides. Plant Physiology and Biochemistry, v.38, n.1/2, p.37-55, 2000.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.). Essas arabinanas são constituídas de unidades de α-L-Araf (1→5) ligadas (Pérez et al. 2000PÉREZ, S. et al. The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides. Plant Physiology and Biochemistry, v.38, n.1/2, p.37-55, 2000.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.).

Arabinogalactanas tipo II (AG-II) e arabinogalactana-proteínas

As AG-II são as estruturas mais complexas encontradas na cadeia lateral de RG-I. Essas moléculas apresentam cadeia principal de β-D-Galp, unidas por ligações (1→3), com ramificações curtas de β-D-Galp (1→6) ligadas, que são terminadas por unidades de α-L-Araf ligadas de forma (1→3) e/ou (1→5) (Pérez et al. 2000PÉREZ, S. et al. The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides. Plant Physiology and Biochemistry, v.38, n.1/2, p.37-55, 2000.; Paulsen & Barsett, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.) (ver Figura 1). Diferentemente do grupo das AG-I, as AG-II podem estar associadas a proteínas, sendo, então, denominadas de arabinogalactana-proteinas (AGP).

As arabinogalactana-proteinas (AGPs) estão incluídas no grupo de glicoproteínas vegetais ricas em hidroxiprolina, encontradas em vegetais inferiores e superiores de vários grupos taxonômicos (Showalter, 2001SHOWALTER, A.M. Arabinogalactan-proteins: structure, expression and function. Cellular and Molecular Life Sciences, v.58, p.1399-1417, 2001.). A porção de carboidrato das AGPs que apresenta características de AG-II está organizada em unidades polissacarídicas, que variam de 30 a 150 unidades monossacarídicas (Seifert & Roberts, 2007SEIFERT, G.J.; ROBERTS, K. The biology of arabinogalactan proteins. Annual Review of Plant Biology, v.58, p.137-161, 2007.). Essas unidades estão ligadas em múltiplos locais no core proteico e são constituídas, principalmente, de Galp e Araf (Seifert & Roberts, 2007SEIFERT, G.J.; ROBERTS, K. The biology of arabinogalactan proteins. Annual Review of Plant Biology, v.58, p.137-161, 2007.). A porção de carboidratos está O-ligada aos resíduos de hidroxiprolina e, possivelmente, também nos resíduos de serina e treonina (Seifert & Roberts, 2007SEIFERT, G.J.; ROBERTS, K. The biology of arabinogalactan proteins. Annual Review of Plant Biology, v.58, p.137-161, 2007.).

Um método utilizado para distinguir entre os dois tipos de arabinogalactanas (AG-I e AG-II) baseia-se na habilidade desses polissacarídeos se precipitarem na presença do reagente de Yariv (Yariv et al. 1962YARIV, J. et al. The interaction of glycosides and saccharides with antibody to the corresponding phenylazo glycosides. Biochemical Journal, London, v.85, n.383, p.1961-1962, 1962.). O reagente de Yariv é um antígeno artificial para carboidratos, preparado por acoplamento de 4-aminofenil glucosídeo diazotado a um floroglucinol (Yariv et al. 1962YARIV, J. et al. The interaction of glycosides and saccharides with antibody to the corresponding phenylazo glycosides. Biochemical Journal, London, v.85, n.383, p.1961-1962, 1962.). Somente as AG-II, bem como as AGPs, apresentam a habilidade de formação de um precipitado vermelho quando precipitadas com o reagente de Yariv. Por conta disso, o reagente Yariv é uma ferramenta importante para estudos que, por exemplo, visam ao isolamento, à purificação e à quantificação de AG-II e AGPs que podem estar tanto isoladas quanto em complexos com polissacarídeos pécticos (Van Holst & Clarke, 1985VAN HOLST, G.J.; CLARKE, A.E. Quantification of arabinogalactan-protein in plant extracts by single radial gel diffusion. Analytical Biochemistry, San Diego, v.148, n. 2, p.446-50, 1985.; Pettolino et al. 2006PETTOLINO, F. et al. Structure, function and cloning of arabinogalactan-proteins (AGPs): an overview. Foods & Food Ingredients Journal of Japan, Toyonaka, v.211, p.12-25, 2006.; Kitazawa et al. 2013KITAZAWA, K. et al. β-Galactosyl Yariv reagent binds to the β-1,3-Galactan of arabinogalactan proteins. Plant Physiology, v.161, p.1117-1126, 2013).

Propriedades imunomoduladoras de pectinas e polissacarídeos contendo arabinose e galactose de plantas medicinais

Como vários efeitos imunomoduladores são atribuídos às plantas medicinais (Gurib-Fakim, 2006GURIB-FAKIM, A. Medicinal plants: Traditions of yesterday and drugs of tomorrow. Molecular Aspects of Medicine, vol. 27, p. 1-93, 2006.), há grande potencial para seu uso no tratamento de disfunções do sistema imunológico (Clement-Kruzel et al. 2008CLEMENT-KRUZEL, S. et al. Immune modulation of macrophage pro-inflammatory response by goldenseal and Astragalus extracts. Journal of Medical Food, v.11, n.3, p.493-498, 2008.). Relatos demonstram que polissacarídeos vegetais, incluindo pectinas e polissacarídeos contendo arabinose e galactose, podem apresentar efeitos sobre a resposta imune celular e humoral (Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.; Alban et al. 2002ALBAN, S. et al. Differentiation between the complement modulating effects of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea and heparin. Planta Medica, v.12, p.1118-1124, 2002.; Yamassaki et al. 2015YAMASSAKI, F.T. et al. Effect of the native polysaccharide of cashew-nut tree gum exudate on murine peritoneal macrophage modulatory activities. Carbohydrate Polymers, v.125, p.241-248, 2015.) e, por isso, podem ser considerados compostos modificadores da resposta biológica (MRB) (Diallo et al. 2001DIALLO, D. et al. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity. Journal of Ethnopharmacology, v.74, p.159-171, 2001.). As moléculas consideradas como MRB pertencem à classe de imunomoduladores e são agentes que modificam a resposta biológica do organismo por meio da estimulação ou inibição do sistema imunológico, podendo resultar em efeitos terapêuticos (Bohn & Bemiller, 1995BOHN, J.A.; BEMILLER, J.N. (1→3)-β-D-Glucans as biological response modifiers: A review of structure-functional activity relationships. Carbohydrate Polymers, v.28, p.3-14, 1995.).

Existem vários relatos de pectinas, polissacarídeos contendo Ara e Gal e AGPs, isolados de plantas medicinais, que apresentam atividade sobre o sistema complemento (SC), tanto pela via clássica quanto pela alternativa (Majewska-Sawka & Nothnagel, 2000MAJEWSKA-SAWKA, A.; NOTHNAGEL, E.A. The multiple roles of arabinogalactan proteins in plant development. Plant Physiology, Bethesda, v.122, p.3-9, 2000.; Paulsen & Barsset, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.). O SC consiste em um grupo de proteínas séricas (por exemplo, proteínas de C1-C9), que têm por função proteger o organismo de agentes agressores, participando da imunidade inata e adaptativa. Há três diferentes vias do sistema complemento: (1) via clássica, (2) via alternativa e (3) via das lectinas. A via clássica é iniciada por complexos antígenos-anticorpos, enquanto a via das lectinas é iniciada por proteínas solúveis, ligadas a carboidratos, pela lectina ligadora de manose e pelas ficolinas. Na via alternativa, ocorre a hidrólise espontânea de C3. A partir da clivagem de C3, as três vias se convergem e várias reações em cascata são iniciadas, culminando na formação do complexo de ataque à membrana (MAC), que promove a lise celular (Alban et al. 2002ALBAN, S. et al. Differentiation between the complement modulating effects of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea and heparin. Planta Medica, v.12, p.1118-1124, 2002.).

Quanto à imunidade celular, vários estudos relatam que as pectinas, bem como as AG-II e as AGPs, podem modular o sistema imunológico, interferindo na atuação de macrófagos (Paulsen, 2001PAULSEN, B.S. Plant polysaccharides with immunostimulatory activities. Current Organic Chemistry, v.5, p.939-950, 2001.; Sriamornsak, 2003SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.; Paulsen & Barsset, 2005PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.; Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.; Ovodov, 2009OVODOV, Y.S. Current views on pectin substances. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, v.35, n.3, p.269-284. 2009.; Lenzi et al., 2013LENZI, R.M. et al. Effects of aqueous fractions of Uncaria tomentosa (Willd.) D.C. on macrophage modulatory activities. Food Research International, v.53, p.767-779, 2013.; Yamassaki et al. 2015YAMASSAKI, F.T. et al. Effect of the native polysaccharide of cashew-nut tree gum exudate on murine peritoneal macrophage modulatory activities. Carbohydrate Polymers, v.125, p.241-248, 2015.). Essa capacidade está geralmente relacionada com o estímulo da atividade fagocitária, bem como com o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio. A ativação também pode resultar no aumento da secreção de citocinas que medeiam a imunidade inata – como o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), a interleucina 1β (IL1β), a interleucina 6 (IL6) e o interferon-γ (IFN-γ) (Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.).

Na Tabela 2, seguem descritas as atividades biológicas de pectinas, arabinogalactanas e AGPs de espécies vegetais e de interesse medicinal, por estarem relacionadas com o sistema imune. As principais correlações entre estrutura química de pectinas e polissacarídeos contendo arabinose e galactose e a modulação da atividade do sistema complemento foram descritas, essencialmente, por Yamada e colaboradores, que apresentam várias publicações nesta área (Kiyohara et al. 1988KIYOHARA, H. et al. Structure and anti-complementary activity of pectic polysaccharides isolated from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.182, n.2, p.259-275, 1988.; Kiyohara & Yamada, 1989KIYOHARA, H.; YAMADA, H. Structure of an anti-complementary arabinogalactan from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.193, p.173-192, 1989.; Yamada et al. 1989YAMADA, H.et al. Structural characterization of an anti-complementary pectic polysaccharide from the roots of Bupleurum falcatum L. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.189, p.209-226, 1989.; Zhao et al. 1991ZHAO, J.F. et al. Heterogeneity and characterisation of mitogenic and anti-complementary pectic polysaccharides from the roots of Glycyrrhiza uralensis Fisch. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.219, p.149-172, 1991.; Gonda et al. 1990aGONDA, R. et al. Constituents of the seed of Malva verticillata. VI. Characterization and immunological activities of a novel acidic polysaccharide. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, v.38, n.10, p.2771-2774, 1990a.; Matsumoto et al. 1993MATSUMOTO, T. et al. The pectic polysaccharide from Bupleurum falcatum L. enhances immune-complexes binding to peritoneal macrophages through Fc receptor expression. International Journal of Immunopharmacology, v.15, n.6, p.683-693, 1993.; Hirano et al.1994HIRANO, M. et al. Lipopolysaccharide-independent limulus amebocyte lysate activating, mitogenic and anti-complementary activities of pectic polysaccharides from chinese herbs.Planta Medica, Stuttgart; New York, v.60, n.3, p. 248-252, 1994.). Correlaciona-se o efeito sobre a modulação da atividade do sistema complemento com a presença das cadeias laterais neutras constituídas de β-D-galactana O-3 e O-6 ligadas (Kiyohara et al. 1988KIYOHARA, H. et al. Structure and anti-complementary activity of pectic polysaccharides isolated from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.182, n.2, p.259-275, 1988.; Kiyohara & Yamada, 1989KIYOHARA, H.; YAMADA, H. Structure of an anti-complementary arabinogalactan from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.193, p.173-192, 1989.). Além disso, observa-se também que estruturas de RG-I com cadeias laterais de AG-I e AG-II, que apresentam alta massa molar (> 50 kDa) contribuem mais significativamente para a atividade sobre o sistema complemento (Yamada et al., 1985YAMADA, H. et al. Purification and chemical properties of anti-complementary polysaccharide from the leaves of Artemisia princeps. Planta Medica, Stuttgard:New York, v.51, n.2, p.121-125, 1985.; Austarheim et al. 2014AUSTARHEIM, I. et al. Chemical characterization and complement fixation of pectins from Cola cordifolia leaves. Carbohydrate Polymers, v.102, p.472-480, 2014.).

TABELA 2
Pectinas e polissacarídeos do tipo arabinogalactana e suas atividades biológicas relacionadas com o sistema imune

No caso das frações tipo AGP, outras características podem ser relevantes como a composição de aminoácidos, o tipo de núcleo a proteína e a reatividade de reagente Yariv. Além disso, a presença de cadeias laterais de arabinose tem sido descritas como uma característica que pode ser importante na interação com o sistema de complemento (Classen et al. 2000CLASSEN, B. et al. Characterization of an arabinogalactan-protein isolated from pressed juice of Echinacea purpurea by precipitation with the [beta]-glucosyl Yariv reagent. Carbohydrate Research, v.327 (4), p.497-504, 2000.; Alban et al., 2002ALBAN, S. et al. Differentiation between the complement modulating effects of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea and heparin. Planta Medica, v.12, p.1118-1124, 2002.; Goel et al. 2002GOEL, V. et al. Echinacea stimulates macrophage function in the lung and spleen of normal rats. Journal of Nutrition and Biochemistry, v.13, p.487-492, 2002.; Classen et al. 2006CLASSEN, B. et al. Immunomodulatory effects of arabinogalactan-proteins from Baptisia and Echinacea. Phytomedicine, v.13, p.688-694, 2006.).

Em relação ao mecanismo de ação envolvido na modulação da atividade do sistema complemento por polímeros, (como pectinas, AG-II e AGPs), alguns estudos demonstram que esses polímeros se ligariam ao componente C1q do complemento (Yamada et al., 1985YAMADA, H. et al. Purification and chemical properties of anti-complementary polysaccharide from the leaves of Artemisia princeps. Planta Medica, Stuttgard:New York, v.51, n.2, p.121-125, 1985.; Diallo et al., 2001DIALLO, D. et al. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity. Journal of Ethnopharmacology, v.74, p.159-171, 2001.). Dessa forma, eles induziriam a clivagem do C3, levando à ativação tanto da via clássica quanto da via alternativa; consequentemente, provocar-se-ia também a formação do MAC, que é o produto final da ativação do complemento, responsável, por sua vez, pela lise celular (Yamada et al., 1985YAMADA, H. et al. Purification and chemical properties of anti-complementary polysaccharide from the leaves of Artemisia princeps. Planta Medica, Stuttgard:New York, v.51, n.2, p.121-125, 1985.; Diallo et al., 2001DIALLO, D. et al. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity. Journal of Ethnopharmacology, v.74, p.159-171, 2001.; Alban et al., 2002ALBAN, S. et al. Differentiation between the complement modulating effects of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea and heparin. Planta Medica, v.12, p.1118-1124, 2002.). Por outro lado também foi sugerida a interação com outros componentes do sistema complemento como C2, C3 convertase e C4, constatando que os mecanismos sobre a modulação sobre o sistema complemento parecem ser diferentes e diversificados, sendo necessários estudos mais aprofundados para um melhor entendimento sobre estes mecanismos (Michaelsen et al. 2000MICHAELSEN, T.E. et al. Interaction between human complement and a pectin type polysaccharide fraction, PMII, from the leaves of Plantago major L. Scandinavian Journal of Immunology, v.52, p.483-490, 2000.).

Em relação à modulação de macrófagos, há escassez de estudos que abordem, especificamente, experimentos correlacionando as características estruturais com o mecanismo de ação de polissacarídeos do tipo pectinas e contendo arabinose e galactose (Paulsen, 2001PAULSEN, B.S. Plant polysaccharides with immunostimulatory activities. Current Organic Chemistry, v.5, p.939-950, 2001.; Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.). Na maioria dos casos descritos na literatura, com polímeros previamente caracterizados, é difícil determinar como as características estruturais específicas de polissacarídeos podem estar envolvidas na modulação da atividade de macrófagos (Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.). Fica sugerido, de maneira geral, que diferentes características estruturais, como por exemplo, composição monossacarídica, tipos de ligações, massa molecular e conformação tridimensional são aspectos a serem considerados para avaliar a correlação entre estrutura versus atividade biológica (Leung et al., 2006LEUNG, M.Y.K. et al. Polysaccharide biological response modifiers. Immunology Letters, v.105, p.101-114, 2006.). Especificamente, no caso de polissacarídeos pécticos, a presença de arabinose (O-5 ou O-3 ligadas) em polímeros tipo AG ou àqueles contendo cadeias laterais de arabinose apresentam melhor atividade sobre a modulação de macrófagos (Zhao et al. 1991ZHAO, J.F. et al. Heterogeneity and characterisation of mitogenic and anti-complementary pectic polysaccharides from the roots of Glycyrrhiza uralensis Fisch. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.219, p.149-172, 1991.; Riede et al. 2013RIEDE, L. et al. Larch arabinogalactan effects on reducing incidence of upper respiratory infections. Current Medical Research & Opinion, v.29, n.3, p.251-258, 2013.).

Em relação ao mecanismo de ação das pectinas e polissacarídeos contendo arabinose e galactose, fica proposto que esses polímeros vegetais utilizariam os mesmos receptores de macrófagos dos polímeros bacterianos (Mellinger et al., 2008MELLINGER, C.G. et al. Chemical and immunological modifications of an arabinogalactan present in tea preparations of Phyllanthus niruri after treatment with gastric fluid. International Journal of Biological Macromolecules, v. 43, p. 115-120, 2008.). Esta sugestão esta relacionada com as semelhanças estruturais entre os polissacarídeos vegetais e os de natureza bacteriana. Os polímeros provenientes de fontes vegetais, os quais apresentam características de MRBs, são, em geral, aqueles que apresentam alta diversidade monossacarídica, bem como grande teor de ácidos urônicos e ramificações complexas. Os mecanismos de modulação de polímeros com características de MRB ocorrem por meio de proteínas transmembranas presentes nas células - como os macrófagos. Dentre as proteínas, encontram-se os receptores de reconhecimento padrão (PRRs - pattern recognition receptors) e proteínas plasmáticas (Gordon, 2002GORDON, S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell, v.111, p.927-930, 2002.). Os PRRs são moléculas do sistema imune, que reconhecem estruturas moleculares conservadas, (nesse caso, padrões moleculares associados a patógenos), que são compartilhadas por um grande número de microrganismos. Encontram-se, nesse de grupo de PPRs, os receptores Toll-like (TLR) e Scavenger (SRs), que reconhecem polissacarídeos com características de MRB (Gordon, 2002GORDON, S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell, v.111, p.927-930, 2002.; Leung et al. 2006LEUNG, M.Y.K. et al. Polysaccharide biological response modifiers. Immunology Letters, v.105, p.101-114, 2006.). Quanto às proteínas plasmáticas que reconhecem MRBs mais estudadas, destacam-se as lectinas de ligação de manose (MBL - mannose binding lectin) e as proteínas das vias clássica e alternativa do sistema complemento. Na Figura 2, está esquematizado o modelo proposto para a modulação da atividade de macrófagos por MRB. Os polissacarídeos, considerados como ligantes exógenos, poderiam modular a atividade de macrófagos via receptores do tipo TLR4 ou TLR2, SR (receptores scavenger), CR3 (receptor do complemento 3) e MR (receptor de manose). A modulação da atividade de macrófagos provocaria algumas respostas, entre elas, a produção de citocinas, óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (EROs), sendo assim, é importante destacar que polissacarídeos e glicoconjugados podem ativar diferentes vias de sinalização dentre da célula alvo e determinar efeitos biológicos diferentes (Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.). Além disso, no caso das diferentes formas de utilização das plantas medicinais (por exemplo, extratos, tinturas, infusões ou decocções), que apresentam em suas composições diferentes tipos de compostos bioativos, sugere-se que a atividade biológica apresentada corresponde à soma de atividades de cada um dos compostos presentes ou até mesmo o sinergismo entre os compostos (Schepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.).

FIGURA 2
Esquema proposto para a modulação da atividade de macrófagos por modificadores da resposta biológica (MRB).

Os possíveis mecanismos de modulação de polímeros vegetais, como pectinas, AGs e AGPs sobre a atividade de macrófagos e/ou sobre o sistema complemento ainda não estão totalmente esclarecidos. Apesar disso, os polissacarídeos vegetais são considerados potenciais candidatos para estudos que visam ao desenvolvimento de novos agentes terapêuticos com propriedades moduladoras benéficas para o sistema imunológico. Diferentemente dos principais problemas associados ao uso de polissacarídeos bacterianos e compostos sintéticos como imunomoduladores, a maioria dos polissacarídeos derivados de plantas são relativamente não tóxicos e não causam efeitos colaterais significantes (Shepetkin & Quinn, 2006SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.).

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao CNPq e a CAPES pelas bolsas de estudos concedidas a M. Seyfried e A. Soldera-Silva, respectivamente e também aos programas PRONEX-Carboidratos (CNPq/Fundação Araucária), PROAP-CAPES e UGF-SETI/Pr (CV 43/08) pelo apoio financeiro.

REFERÊNCIAS

  • ALBAN, S. et al. Differentiation between the complement modulating effects of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea and heparin. Planta Medica, v.12, p.1118-1124, 2002.
  • ALONSO J. Tratado de fitofármacos y nutracéuticos 2.ed. Argentina: Corpus Editorial y Distribuidora, 2007. 1144 p.
  • AL-SNAFI, A.E. The pharmaceutical Importance of Althaea officinalis and Althaea rosea: A Review. International Journal of Pharm Tech Research, v.5, n.3, p.1378-1385, 2013.
  • ATMODJO, M.A. et al. Evolving views of pectin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology, v.64, p.747-749, 2013.
  • AUSTARHEIM, I. et al. Chemical characterization and complement fixation of pectins from Cola cordifolia leaves. Carbohydrate Polymers, v.102, p.472-480, 2014.
  • BALANDRIN, M.F. et al. Natural plants chemicals: Sources of industrial and medicinal materials. Science, v.228, n.4704, p.1154-1160, 1985.
  • BOHN, J.A.; BEMILLER, J.N. (1→3)-β-D-Glucans as biological response modifiers: A review of structure-functional activity relationships. Carbohydrate Polymers, v.28, p.3-14, 1995.
  • BRISKIN, D.P. Medicinal plants and phytomedicines - Linking plant biochemistry and physiology to human health. Plant Physiology, v.124, p.507-514, 2000.
  • CAFFALL, K.H.; MOHNEN, D. The structure, function, and biosynthesis of plant cell wall pectic polysaccharides. Carbohydrate Research, v.344, p.1879-1900, 2009.
  • CALIXTO, J. B. Twenty-five years of research on medicinal plants in Latin America: a personal view. Journal of Ethnopharmacology, v.100, p.131-134, 2005.
  • CLASSEN, B. et al. Characterization of an arabinogalactan-protein isolated from pressed juice of Echinacea purpurea by precipitation with the [beta]-glucosyl Yariv reagent. Carbohydrate Research, v.327 (4), p.497-504, 2000.
  • CLASSEN, B. et al. Immunomodulatory effects of arabinogalactan-proteins from Baptisia and Echinacea Phytomedicine, v.13, p.688-694, 2006.
  • CLEMENT-KRUZEL, S. et al. Immune modulation of macrophage pro-inflammatory response by goldenseal and Astragalus extracts. Journal of Medical Food, v.11, n.3, p.493-498, 2008.
  • DI, H. et al. An anti-complementary polysaccharide from the roots of Bupleurum chinense International Journal of Biological Macromolecules, v.58, p.179-185, 2013.
  • DI STASI, L.C. et al. Medicinal plants popularly used in the Brazilian tropical atlantic forest. Fitoterapia, v.73, p. 69-91, 2002.
  • DIALLO, D. et al. Polysaccharides from the roots of Entada africana Guill. et Perr., Mimosaceae, with complement fixing activity. Journal of Ethnopharmacology, v.74, p.159-171, 2001.
  • ELLIS, M. et al. Arabinogalactan-proteins: key regulators at the cell surface? Plant Physiology, v.153, p.403-419, 2010.
  • GAO, Q.P. et al. Characterization of anti-complementary acidic heteroglycans from the leaves of Panax ginseng C. A. Meyer. Carbohydrate Research, v.181, p.175-187, 1988.
  • GAO, Q.P. et al. Further structural studies of anti-complementary acidic heteroglycans from the leaves of Panax ginseng C. A. Meyer. Carbohydrate Research, v.196, p.111-125, 1990.
  • GHAOUI, W.B et al. The effects of Alcea rosea L., Malva sylvestris L. and Salvia libanotica L. water extracts on the production of anti-egg albumin antibodies, interleukin-4, gamma interferon and interleukin-12 in BALB/c mice. Phytotherapy Research, v.22, n.12, p.1599-604, 2008.
  • GOEL, V. et al. Echinacea stimulates macrophage function in the lung and spleen of normal rats. Journal of Nutrition and Biochemistry, v.13, p.487-492, 2002.
  • GONDA, R. et al. Characterization of a neutral polysaccharide having activity on the reticuloendothelial system from the rhizome of Curcuma longa Chemical and Pharmaceutical Bulletin, v.40, n.1, p.185-188, 1992.
  • GONDA, R. et al. Constituents of the seed of Malva verticillata VI. Characterization and immunological activities of a novel acidic polysaccharide. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, v.38, n.10, p.2771-2774, 1990a.
  • GONDA, R. et al. Characterization of polysaccharides having activity on the reticuloendothelial system from the rhizome of Curcuma longa Chemical and Pharmaceutical Bulletin, v.38, n.2, p.482-486, 1990b.
  • GORDON, S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response. Cell, v.111, p.927-930, 2002.
  • GURIB-FAKIM, A. Medicinal plants: Traditions of yesterday and drugs of tomorrow. Molecular Aspects of Medicine, vol. 27, p. 1-93, 2006.
  • HAUER, J.; ANDERER, F.A. Mechanism of stimulation of human natural killer cytotoxicity by arabinogalactan from Larix occidentalis Cancer Immunology Immunotherapy, v.36, p.237-244, 1993.
  • HIRANO, M. et al. Lipopolysaccharide-independent limulus amebocyte lysate activating, mitogenic and anti-complementary activities of pectic polysaccharides from chinese herbs.Planta Medica, Stuttgart; New York, v.60, n.3, p. 248-252, 1994.
  • HIRAZUMI, A.; FURUSAWA, E. An immunomodulatory polysaccharide-rich substance from the fruit juice of Morinda citrifolia (Noni) with antitumour activity. Phytotherapy Research, v.13 (5), p.380-387, 1999.
  • KEEGSTRA, K. Plant cell walls. Plant Physiology, v.154, p.483-486, 2010.
  • KITAZAWA, K. et al. β-Galactosyl Yariv reagent binds to the β-1,3-Galactan of arabinogalactan proteins. Plant Physiology, v.161, p.1117-1126, 2013
  • KIYOHARA, H. et al. Structure and anti-complementary activity of pectic polysaccharides isolated from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.182, n.2, p.259-275, 1988.
  • KIYOHARA, H.; YAMADA, H. Structure of an anti-complementary arabinogalactan from the root of Angelica acutiloba Kitagawa. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.193, p.173-192, 1989.
  • LENZI, R.M. et al. Effects of aqueous fractions of Uncaria tomentosa (Willd.) D.C. on macrophage modulatory activities. Food Research International, v.53, p.767-779, 2013.
  • LEUNG, M.Y.K. et al. Polysaccharide biological response modifiers. Immunology Letters, v.105, p.101-114, 2006.
  • MAJEWSKA-SAWKA, A.; NOTHNAGEL, E.A. The multiple roles of arabinogalactan proteins in plant development. Plant Physiology, Bethesda, v.122, p.3-9, 2000.
  • MATSUMOTO, T. et al. The pectic polysaccharide from Bupleurum falcatum L. enhances immune-complexes binding to peritoneal macrophages through Fc receptor expression. International Journal of Immunopharmacology, v.15, n.6, p.683-693, 1993.
  • MELLINGER, C.G. et al. Chemical and immunological modifications of an arabinogalactan present in tea preparations of Phyllanthus niruri after treatment with gastric fluid. International Journal of Biological Macromolecules, v. 43, p. 115-120, 2008.
  • MICHAELSEN, T.E. et al. Interaction between human complement and a pectin type polysaccharide fraction, PMII, from the leaves of Plantago major L. Scandinavian Journal of Immunology, v.52, p.483-490, 2000.
  • MOHNEN, D. Pectin structure and biosynthesis. Current Opinion in Plant Biology, v.11(3), p.266-277, 2008.
  • OCHOA-VILARREAL, M. et al. Plant cell wall polymers: Function, structure and biological activity of their derivatives. In: GOMES, A.S. Polymerization [S.l.]. InTech, 2012. p.63-83
  • OVODOV, Y.S. Current views on pectin substances. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, v.35, n.3, p.269-284. 2009.
  • PAULSEN, B.S. Plant polysaccharides with immunostimulatory activities. Current Organic Chemistry, v.5, p.939-950, 2001.
  • PAULSEN, B.S.; BARSETT, H. Bioactive pectic polysaccharides. Advances in Polymer Science, Berlin;Heidelberg: Springer, v.186, p.69-101, 2005.
  • PÉREZ, S. et al. The three-dimensional structures of the pectic polysaccharides. Plant Physiology and Biochemistry, v.38, n.1/2, p.37-55, 2000.
  • PÉREZ, S.; MAZEAU, K. Conformations, structures, and morphologies of celluloses. In: DEKKER, M. Polysaccharides: Structural diversity and functional versatility 2nd ed. [S.l.]. Severian Dumitriu, 2005. p.41-68.
  • PETTOLINO, F. et al. Structure, function and cloning of arabinogalactan-proteins (AGPs): an overview. Foods & Food Ingredients Journal of Japan, Toyonaka, v.211, p.12-25, 2006.
  • PUHLMANN. J. et al.Immunologically active metallic ion-containing polysaccharides of Achyrocline satureioides Phytochemistry, Oxford, v.31, n. 8, p.2617-2621, 1992.
  • RIDLEY, B.L. et al. Pectins: structure, biosynthesis, and oligogalacturonide-related signaling. Phytochemistry, Oxford, v.57, p.929-967, 2001.
  • RIEDE, L. et al. Larch arabinogalactan effects on reducing incidence of upper respiratory infections. Current Medical Research & Opinion, v.29, n.3, p.251-258, 2013.
  • SAMUELSEN, A.B. et al. Characterization of a biologically active arabinogalactan from the leaves of Plantago major L. Carbohydrate Polymers, London, v.35, p.145-153, 1998.
  • SCHELLER, H.V.; ULVSKOV, P. Hemicelluloses. Annual Review of Plant Biology, v.61, p.263-289, 2010.
  • SCHEPETKIN, I.A. et al. Macrophage immunomodulatory activity of polysaccharides isolated from Juniperus scopolorum International Immunopharmacology, v.5, p.1783-1799, 2005.
  • SCHEPETKIN, I.A.; QUINN, M.T. Botanical polysaccharides: Macrophage immunomodulation and therapeutic potential. International Immunopharmacology, v.6, p.317-333, 2006.
  • SEIFERT, G.J.; ROBERTS, K. The biology of arabinogalactan proteins. Annual Review of Plant Biology, v.58, p.137-161, 2007.
  • SENDL, A. et al. Anti-inflammatory and immunologically active polysaccharides of Sedum telephium Phytochemistry, v.34, n.5, p.1357-1362, 1993.
  • SHOWALTER, A.M. Arabinogalactan-proteins: structure, expression and function. Cellular and Molecular Life Sciences, v.58, p.1399-1417, 2001.
  • SILVA, B.P. et al. Immunologically active polysaccharides from Centrosema pubescens Fitoterapia, v.71(5), p.516-521, 2000.
  • SIMÕES, C.M.O. Farmacognosia: da planta ao medicamento 6. ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2007. 1102 p.
  • SRIAMORNSAK, P. Chemistry of pectin and its pharmaceutical uses: A Review. Silpakorn University International Journal, v.3, p.206-228, 2003.
  • TAIZ, L.; ZEIGER, E. Fisiologia Vegetal 4 ed. Porto Alegre: Artmed, 2009. 819 p.
  • VAN HOLST, G.J.; CLARKE, A.E. Quantification of arabinogalactan-protein in plant extracts by single radial gel diffusion. Analytical Biochemistry, San Diego, v.148, n. 2, p.446-50, 1985.
  • VARLJEN, J. et al. Structural analysis of a rhamnoarabinogalactan and arabinogalactans with immuno-stimulating activity from Calendula officinalis Phytochemistry, Oxford, v.28, n.9, p. 2379-2383, 1989.
  • WAGNER, H.; JORDAN, E. An immunologically active arabinogalactan from Viscum album ‘berries’. Phytochemistry, Oxford, v.27, n.8, p. 2511-2517, 1988.
  • YAMADA, H. et al. Purification and chemical properties of anti-complementary polysaccharide from the leaves of Artemisia princeps Planta Medica, Stuttgard:New York, v.51, n.2, p.121-125, 1985.
  • YAMADA, H.et al. Structural characterization of an anti-complementary pectic polysaccharide from the roots of Bupleurum falcatum L. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.189, p.209-226, 1989.
  • YAMASSAKI, F.T. et al. Effect of the native polysaccharide of cashew-nut tree gum exudate on murine peritoneal macrophage modulatory activities. Carbohydrate Polymers, v.125, p.241-248, 2015.
  • YARIV, J. et al. The interaction of glycosides and saccharides with antibody to the corresponding phenylazo glycosides. Biochemical Journal, London, v.85, n.383, p.1961-1962, 1962.
  • ZHAO, J.F. et al. Heterogeneity and characterisation of mitogenic and anti-complementary pectic polysaccharides from the roots of Glycyrrhiza uralensis Fisch. Carbohydrate Research, Amsterdam, v.219, p.149-172, 1991.
  • ZOU, Y.-F. et al. Complement fixing polysaccharides from Terminalia macroptera root bark, stem bark and leaves. Molecules, v.19, n.6, p. 7440-7458, 2014a.
  • ZOU, Y.-F. et al. Polysaccharides with immunomodulating properties from the bark of Parkia biglobosa Carbohydrate Polymers, London, v.101, p.457-463, 2014b.
  • ZOU, Y.-F. et al. Structural features and complement fixing activity of polysaccharides from Codonopsis pilosula Nannf. var. modesta L.T. shen roots. Carbohydrate Polymers, London, v.113, p. 420-429, 2014c.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Jan-Mar 2016

Histórico

  • Recebido
    30 Abr 2015
  • Aceito
    18 Nov 2015
Sociedade Brasileira de Plantas Medicinais Sociedade Brasileira de Plantas Medicinais, Revista Brasileira de Plantas Medicinais, Universidade Estadual de Maringá, Departamento de Farmácia, Bloco T22, Avenida Colombo, 5790, 87020-900 - Maringá - PR, Tel: +55-44-3011-4627 - Botucatu - SP - Brazil
E-mail: revista@sbpmed.org.br