Síndrome de Silver-Russell: relato de caso

Silver-Russell Syndrome: case report

FONOAUDIOLOGIA GERAL

ARTIGO ORIGINAL

Síndrome de Silver-Russell:relato de caso

Silver-Russell Syndrome: case report

Natalia Freitas Rossi ^I; Kelly Hitomi Ueda ^II; Antonio Richieri-Costa ^III; Célia Maria Giacheti ^IV

^IFonoaudióloga, Bolsista do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas do Instituto de Biociências da Universidade Estadual Paulista de Botucatu - SP.

^IIFonoaudióloga do Hospital Nipo-Brasileiro, Especialização em Voz.

^IIIMédico Geneticista do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo - Bauru; Livre-docente em Genética pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

^IVFonoaudióloga, Docente da Faculdade de Filosofia e Ciências de Marília - Departamento de Fonoaudiologia da Universidade Estadual Paulista e Orientadora do Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas, Instituto de Biociências da Universidade Estadual Paulista - Botucatu; Doutora em Distúrbios da Comunicação Humana pela Universidade Federal de São Paulo.

^{Endereço para correspondência:}

RESUMO

OBJETIVO: descrever o fenótipo da síndrome de Silver-Russell (SSR) e apresentar um caso diagnosticado com esta afecção genética, abordando aspectos genéticos, psicológicos e fonoaudiológicos.

MÉTODOS: trata-se de relato de caso de uma criança do gênero feminino, sete anos e onze meses, portadora da síndrome de Silver-Russel. Foram realizadas avaliação genética médica e molecular, avaliação psicológica, avaliação fonoaudiológica e aplicação de testes complementares.

RESULTADOS: a análise molecular da região 7p11 excluiu a dissomia uniparental para este caso. No exame físico foram constatados os principais sinais clínicos da SSR que incluiu retardo no crescimento de origem pré-natal, fácies típica, assimetrias ósseas e clinodactilia do 5º dedo. A avaliação cognitiva e fonoaudiológica mostraram deficiência mental, distúrbio de linguagem oral e comprometimento das funções orais.

CONCLUSÃO: o estudo deste caso possibilitou a divulgação do fenótipo da SSR com suas manifestações físicas, cognitivas e fonoaudiológicas. Embora o teste molecular não tenha confirmado um dos possíveis mecanismos etiológicos da síndrome, a avaliação genética médica constatou a presença dos principais sinais clínicos que foram correlacionados à literatura. A avaliação psicológica e fonoaudiológica apontaram para comprometimento cognitivo e de comunicação, funções orais , sugerindo que importantes alterações fonoaudiológicas podem fazer parte do fenótipo desta síndrome, ainda pouco difundida para fonoaudiólogos.

Descritores: Síndrome de Silver-Russell; Genética; Cognição; Linguagem

ABSTRACT

PURPOSE: to describe Silver-Russell syndrome (SRS) phenotype and report a case with this condition, concerning genetics, psychological and speech/language and oral function evaluation.

METHODS: we will submit the case of a girl, seven years and eleven months with Silver-Russell syndrome. Medical genetic evaluation, molecular test, psychological and speech/language evaluation was done. Complementary tests were applied.

RESULTS: molecular test excluded a maternal uniparental disomy (UPD) of chromosome 7 in this case. In physical examination identified the most important signs of SSR phenotype that included prenatal growth retardation, typical face, skeletal asymmetry, and fifth finger clinodactily. Cognitive and speech language evaluation showed mental retardation, speech/language and oral functions disorders.

CONCLUSIONS: the study of this case allowed for spreading the phenotype of SRS with its physical manifestations, cognitive, language and oral functions disorders. Although the molecular test has not confirmed one of the possible etiological mechanisms of the syndrome, the medical genetic evaluation evidenced the presence of the main signals that had been correlated to literature. The psychological and speech/language evaluation pointed out to cognitive, communication impairment and oral functions disorders suggesting that these findings can be part of phenotype for this syndrome, still little known among speech-pathologists.

Keywords: Russell-Silver Syndrome; Genetics; Cognition; Language

INTRODUÇÃO

Aspectos genéticos, base etiológica e diagnóstico da síndrome de Silver-Russell

A síndrome de Silver-Russell (SSR) foi descrita por Silver ¹e Russell ² a partir de um grupo de indivíduos que apresentavam retardo no desenvolvimento intra-uterino e pós-natal, fenótipo que inclui assimetria lateral associada a características dismórficas como face triangular, clinodactilia do 5º dedo da mão e baixa implantação de orelha.

A denominação Silver e Russell inicialmente foi utilizada separadamente para possibilitar a diferenciação entre os grupos de indivíduos que apresentavam em seu fenótipo assimetrias dentre as demais características, denominando-a neste caso de Russell ^3,4 .

Estudos têm evidenciado heterogeneidade etiológica da síndrome de Silver-Russell, sendo a maioria dos casos atribuídos a novas mutações dominantes ^5-8. As investigações citogenéticas têm demonstrado várias alterações cromossômicas correlacionadas ao fenotípico desta síndrome, incluindo rearranjos nos cromossomos 7 ⁹ e 17 ^10-12. Foram descritos casos na literatura de translocação do cromossomo 17 com ponto de quebra em q23.3-q25 e deleção em q24.1., correlacionados a manifestação fenotípica da síndrome ¹³. A dissomia uniparental materna do cromossomo 7 também foi identificada em casos com diagnóstico clínico da síndrome de Silver-Russell ¹⁴, presente em aproximadamente 10 % dos casos. O imprinting genômico, relacionado à diferença de expressão gênica de alelos maternos e paternos foi apontado como um dos mecanismos etiológicos desta síndrome, envolvendo genes localizados na região 7p11.2-p13 e 7q31-qter ^15-17.

Mutações na região 7p12-p11.2 onde está localizado o gene GRB10, ocasionam comprometimento estato-ponderal em fase pré e pós-natal ¹⁸. Estas mutações afetam a atividade funcional do gene GRB10, ocorrendo a expressão com atividade inibidora sobre o fator de crescimento ósseo na embriogênese, o que resulta alteração estato-ponderal ^19-21. Outros genes foram investigados como possíveis candidatos para esta síndrome, incluindo o EGFR (epidermal growth factor receptor) e o IGFBP1 (insulin-like growth factor-binding protein-1) ¹⁵ e deleções envolvendo o gene CSH1, localizado na região cromossômica 17q24.1 ²².

O quadro clínico desta síndrome é variável o que dificulta o diagnóstico precoce. Por ser uma síndrome de heterogeneidade etiológica, ferramentas laboratoriais nem sempre estão disponíveis para serem utilizadas. Neste caso, a confirmação diagnóstica ainda é predominantemente clínica, com base nos principais sinais que incluem histórico de retardo no desenvolvimento intra-uterino e pós-natal, idade óssea inferior, baixo peso, assimetrias corporais e de face (face triangular), circunferência occipto-temporal proeminente com perímetro cefálico normal, clinodactilia do 5º dedo, hipospadia e dificuldade alimentar ^23-27.

Aspectos Cognitivos e Fonoaudiológicos

Referências quanto às habilidades cognitivas desta síndrome sugerem que a deficiência mental é pouco freqüente, ainda que na maioria dos casos estes pacientes necessitem de programas terapêuticos voltados para as dificuldades da fala e do processo de aprendizagem, evidente principalmente na fase de alfabetização ^28,29. As dificuldades de aprendizagem identificadas em alguns indivíduos com esta síndrome envolvem alterações nas habilidades da linguagem oral, correlacionadas a prejuízos no processamento cognitivo requerido para o aprendizado da linguagem escrita e cálculo-matemático ³⁰.

Apesar de estudos referenciarem que a deficiência mental é pouco freqüente nesta síndrome, estudo realizado com 36 crianças diagnosticadas com a SSR com faixa etária de dois a oito anos de idade mostrou que 97.5% das crianças avaliadas, apresentaram comprometimento cognitivo moderado ³¹.

A escassez de trabalhos que enfocam o quadro fonoaudiológico desta síndrome ainda dificulta o delineamento do fenótipo desta condição genética, mais especificamente referente às habilidades de linguagem/aprendizagem.

As manifestações fonoaudiológicas, descritas na literatura compilada, dizem respeito, com maior freqüência, ao comprometimento da fala e da mastigação, subseqüentes às alterações estruturais e miofuncionais da face ³². A disfonia também é citada, conferindo ao portador desta afecção, voz agudizada ³³.

O objetivo deste trabalho é descrever o fenótipo da síndrome de Silver-Russell, abordando aspectos genéticos, cognitivos e fonoaudiológicos, a partir do relato de um caso clínico.

MÉTODOS

Trata-se de relato de caso de uma criança do gênero feminino, sete anos e onze meses na data da avaliação, não alfabetizada, matriculada na Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE) do Município de Marília - São Paulo. A paciente foi encaminhada para o Centro de Estudos da Educação e da Saúde (CEES) da Faculdade de Filosofia e Ciências da Universidade Estadual Paulista - UNESP-Marília com queixa de ininteligibilidade de fala e dificuldade para nomeação de objetos.

Informações referentes à história clínica pregressa do indivíduo foram coletadas em prontuário do CEES. Dados referentes ao período pré, peri e pós-natal e atendimentos médicos anteriores foram considerados importantes para o delineamento do diagnóstico da síndrome, uma vez que dentre os principais achados da síndrome incluem-se o baixo peso ao nascimento, dificuldade na alimentação e de ganho pondero-estatural ^23-27. Também foram consideradas informações médicas prévias ao diagnóstico da síndrome, que incluíram a realização de exame eletorencefalométrico e administração de medicamentos.

Serão apresentados também os resultados referentes ao diagnóstico genético, incluindo à avaliação genética médica e o teste molecular para a presença de dissomia uniparental na região 7p11, que foi apontada como uma das regiões cromossômica relacionada ao mecanismo etiológico da SSR ^15-18.Em seguida serão apresentados os achados da avaliação psicológica, otorrinolaringológica, oftalmológica e fonoaudiológica.

A avaliação psicológica priorizou o uso de teste psicométrico para obtenção do Quociente Intelectual (QI) a partir da Escala Weschsler de Inteligência para Crianças - WISC III ³⁴. A avaliação fonoaudiológica incluiu a avaliação audiológica tonal, avaliação clínica da linguagem oral, fala e das funções orais e aplicação do Teste Illinois de Habilidades Psicolinguísticas - ITPA ³⁵ para complementação do diagnóstico fonoaudiológico.

O presente estudo foi autorizado mediante assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ³⁶, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Filosofia e Ciências de Marília - Universidade Estadual Paulista (UNESP) - São Paulo, processo nº 2714/2003.

RESULTADOS

Descrição do caso clínico

A história clínica mostrou que o indivíduo nasceu de parto normal, a termo, sem intercorrências, pesando 2.570 Kg e com 47 centímetros. A informante confirmou a presença de comprometimento nos marcos do desenvolvimento motor geral e especial, referindo dificuldade no controle cervical e manutenção de postura ereta para início da marcha. Andou aos quatro anos com episódios de quedas freqüentes até os seis anos de idade. O controle de esfíncter vesical e anal diurno ocorreu após os três anos de idade e controle noturno de esfíncter vesical após os quatro anos. Dificuldades alimentares foram citadas que incluiu prejuízos na sucção e engasgos durante a alimentação nos primeiros meses de vida, concomitante ao quadro de dificuldade respiratória. A informante referiu sialorréia intensa até três anos e seis meses de idade com controle aos cinco anos.

Apresentou início da fala tardio, após dois anos e seis meses de idade com ininteligibilidade até os quatro anos. Produção de frases simples e dificuldade para narrativa também fazem parte do quadro fonoaudiológico da paciente.

As informações referentes ao comportamento e exames realizados revelaram intensa agitação e agressividade até os cinco anos de idade, realizado nesta época exame eletroencefalográfico (quadro de lentidão no traçado e atividade epileptogênica frontal esquerda iniciando medicação com Tegretol-sic). O medicamento foi suspenso por orientação médica mediante controle do quadro de agressividade e agitação.

Avaliação Genética Médica: o exame médico identificou a presença dos principais sinais clínicos da síndrome de Silver-Russell (Tabela 1) que incluiu a presença de medidas estato-ponderal abaixo do esperado para a idade cronológica, aspecto facial com circunferência occipto-temporal proeminente e micrognatia, conferindo aspecto de face triangular e orelhas pequenas (Figuras 1a e 1b), palato duro ogival, língua sulcada, hipotonicidade da musculatura e clinodactilia do 5º dedo bilateral. A paciente apresentou também alteração da marcha caracterizada por andar com os joelhos flexionados e alteração motora fina também foi observada na avaliação clínica.

Teste Molecular: a paciente foi testada para a presença de dissomia uniparental por meio da análise de cinco marcadores polimórficos na região 7p11. O DNA dos pais não estava disponível para análise, porém todos os marcadores apresentaram-se heterozigotos na referida paciente, o que excluiu a ocorrência de dissomia uniparental como base etiológica do presente caso.

Avaliação Psicológica: foi utilizada a Escala Weschsler de Inteligência para Crianças - WISC III ³⁴, indicando quociente intelectual verbal (QIV) de 50, quociente intelectual de execução (QIE) de 49 e quociente intelectual total (QIT) de 46, caracterizando deficiência mental leve, para tarefas verbais e moderadas para tarefas de execução.

Avaliação Otorrinolaringológica: Otoscopia e Rinoscopia normal.

Avaliação Audiológica: Avaliação audiológica normal. A audiometria tonal condicionada por via aérea revelou limiares auditivos dentro do padrão de normalidade, de no mínimo 20dbNA em todas as freqüências sonoras avaliadas ³⁷.

Avaliação Oftalmológica: acuidade visual normal com estrabismo.

Avaliação Fonoaudiológica Clínica

• Linguagem Oral

Habilidade Comunicativa: o uso da linguagem oral como recurso comunicativo mostrou estar bastante comprometido para o presente caso. A paciente apresentou uso de emissões orais caracterizadas por palavras isoladas e freqüentemente ininteligíveis. O uso do recurso gestual associado a emissão oral ocorreu freqüentemente para solicitações ou pedido de informações sobre objetos. Embora a paciente tenha apresentado uso da associação do recurso comunicativo oral e gestual para iniciar atividade de comunicação e predominante oral para manutenção deste processo, verificou-se que estes recursos foram insuficientes para promover a estrutura comunicativa. Apresentou dificuldade para iniciar e manter atividade comunicativa.

Linguagem Oral: avaliação das habilidades da linguagem oral revelou significativo comprometimento sintático, semântico, fonológico e pragmático. Conforme descrito no item da habilidade comunicativa, o uso da linguagem oral como recurso comunicativo mostrou estar muito prejudicado com grave comprometimento na habilidade de recepção e expressão da linguagem oral. Observou-se que a paciente foi capaz de compreender ordens simples com dificuldade para instruções mais complexas (e.g. dois ou mais verbos na mesma frase). Quanto à expressão verbal, o desempenho da paciente foi caracterizado por emissões verbais com prejuízo na inteligibilidade de fala, estruturação de enunciados com justaposição de palavras, uso de designações de vocábulos e objetos usuais do cotidiano e dificuldade para o uso de designações de atributos semânticos quanto à forma e função dos objetos.

O inventário fonológico pôde ser avaliado por meio da Avaliação Fonológica da Criança ³⁸ que evidenciou falhas significativas na constituição deste sistema. Verificou-se a presença de apagamento de unidades silábicas das palavras, gerando o quadro de ininteligibilidade.

Verificou-se ainda a presença de comprometimento no uso das habilidades cognitivas da linguagem com dificuldade no raciocínio lógico, noção temporo-espacial e capacidade para manutenção da atenção. Identificou-se ainda a presença de alterações do comportamento caracterizado por introversão, contato visual pobre e sorriso descontextualizado.

• Avaliação da Fala

As manifestações apresentadas na avaliação fonológica permitiram a análise articulatória da fala do indivíduo, que mostrou alteração predominantemente de base léxico-fonológica associadas à hipotonia da musculatura orofacial. A amostra de fala reduzida, justificada pelas dificuldades na linguagem oral, comprometeu a análise da fluência da fala. Quanto à voz, observou-se característica vocal aguda e infantilizada.

• Avaliação das Funções Orais

Foi observado lábio entreaberto com posicionamento de língua no assoalho da boca. Apresentou alteração na fase oral da deglutição caracterizada pela diminuição da força de preensão e nos movimentos de rotação e lateralização do bolo alimentar durante a mastigação. Tais alterações morfológicas são condizentes com as características faciais da síndrome, ocasionando prejuízo nas funções mio-orais, incluindo a fala e a deglutição.

As manifestações identificadas na avaliação fonoaudiológica clínica mostraram dificuldades nas habilidades comunicativas, nas habilidades sintática, semântica, fonológica e pragmática da linguagem oral e prejuízo de raciocínio lógico, noção temporal e espacial. Os achados foram condizentes com quadro grave de transtorno nas habilidades da linguagem, associada a alterações de funções mio-orais com prejuízos da fala da deglutição.

Avaliação Fonoaudiológica Complementar:

O Teste Illinois de Habilidades Psicolinguísticas - ITPA ³⁵ foi aplicado para complementar os achados da avaliação clínica e caracterizar as habilidades e dificuldades do indivíduo.

Verificamos que o indivíduo apresentou escores abaixo do esperado para idade cronológica em todos os subtestes do ITPA representados a seguir (Figura 2). O desempenho do indivíduo mostrou comprometimento no uso dos processos lingüísticos com falha na recepção, integração e processamento de estímulos auditivos e visuais que se mostraram gravemente prejudicados, corroborando aos achados da avaliação fonoaudiológica clínica.

DISCUSSÃO

A literatura compilada sobre a SSR mostrou que vários estudos discorreram sobre os aspectos genéticos desta síndrome, sendo ainda escassos estudos voltados para a caracterização de manifestações cognitivas e fonoaudiológicas relacionadas à SSR.

Na avaliação genética clínica foi identificada a presença de características tipicamente relatadas pela literatura consultada (Tabela 1), incluindo o comprometimento estato-ponderal de início pré-natal, assimetria corporal, circunferência occipto-temporal com aspecto proeminente ¹⁴, face triangular, hipotonicidade da musculatura, clinodactilia do 5º dedo bilateral ^23-25, micrognatia com palato duro ogival, língua sulcada e microdontia. Alterações motoras também foram identificadas, para as habilidades globais, incluindo a marcha e a coordenação motora fina, sendo este quadro freqüentemente correlacionado às dificuldades da fala e da deglutição ³².

A heterogeneidade dos mecanismos genéticos envolvidos com o espectro clínico desta síndrome requer a identificação dos sinais clínicos para viabilização do diagnóstico genético, como ocorreu no estudo do presente caso. A ocorrência de dissomia uniparental do cromossomo 7 foi excluída como mecanismo etio-genético deste caso. O caso descrito é a única ocorrência familial, reforçando a possibilidade de ser resultante de uma nova mutação dominante ^5-8.

A avaliação psicológica mostrou a presença de deficiência mental leve para as provas verbais e moderadas para as provas de execução. Embora os achados do presente caso tenham corroborado com estudos que relataram a presença de comprometimento cognitivo leve ²⁸; a avaliação fonoaudiológica mostrou grave comprometimento para as habilidades lingüísticas no caso descrito.

A caracterização das dificuldades da linguagem oral, apresentada pelo indivíduo revelou a presença de comprometimento de base lexical ³⁰. A amostra restrita de fala associada a ininteligibilidade na nomeação de figuras solicitadas pelo instrumento utilizado para a avaliação fonológica, mostrou ser concordante às dificuldades de formação, armazenamento e recuperação lexical, não somente referente ao léxico fonológico, responsável pelo acesso às representações auditivas, mas também às representações léxico-semânticas, que requerem a correlação significante-significado para reconhecimento e nomeação de figuras.

O desempenho nas habilidades da linguagem mostrou-se muito prejudicado neste caso, sugerindo que o comprometimento de linguagem, associado ao comprometimento cognitivo, é uma das importantes habilidades que podem fazer parte do fenótipo da SSR.

Verificou-se no caso descrito, característica vocal aguda, relatada anteriormente em outro estudo ³³. A caracterização do padrão articulatório e da fluência da fala foi prejudicada pela amostra de fala restrita e ininteligibilidade apresentada pelo indivíduo.

Alterações das funções orais e da deglutição também foram identificadas na avaliação fonoaudiológica ³². O prejuízo das funções orais do caso descrito associado às alterações de linguagem, anteriormente especificadas, contribuíram para o grave comprometimento da produção verbal.

O ITPA revelou escore escolar inferior ao esperado para idade cronológica, para todos os subtestes (Figura 2), o que caracterizou habilidades psicolingüísticas rebaixadas em relação à idade cronológica. Este desempenho corroborou com achados da avaliação fonoaudiológica clínica, apontando para falhas no processamento de habilidades lingüísticas, tanto auditivas quanto visuais, freqüentemente encontradas nos quadros graves de transtorno de linguagem. A caracterização deste quadro de manifestação da linguagem oral mostrou ser preditiva para a ocorrência de transtorno de aprendizagem, uma vez que o restrito conhecimento de conceitos lingüísticos, como identificado no presente caso, sugere a ocorrência de dificuldades de aprendizagem englobando habilidades da linguagem escrita ^28,29 e conceitos numéricos ³⁰.

CONCLUSÕES

A avaliação genética médica identificou as principais características físicas da síndrome que inclui o comprometimento estato-ponderal de início pré-natal, assimetria corporal, circunferência occipto-temporal com aspecto proeminente, face triangular, clinodactilia do 5º dedo bilateral, micrognatia com palato duro ogival, língua sulcada e microdontia. A partir da avaliação psicológica e fonoaudiológica foi possível complementar o fenótipo desta síndrome, identificando a presença de deficiência mental de grau leve e distúrbio de linguagem, associado ao comprometimento de funções orais. O diagnóstico genético deste caso foi tardio, sendo inicialmente o quadro fonoaudiológico o responsável pela procura de avaliação e de terapia nesta área, chegando assim ao diagnóstico genético, após encaminhamento para este tipo de investigação.

Pelos estudos compilados podemos constatar que a SSR é uma das condições genéticas que apresentam espectro fenotípico com variabilidade de expressão e base etiológica ainda pouco conhecida. Freqüentemente são diagnosticados tardiamente em período do desenvolvimento onde as falhas nas habilidades lingüísticas já estão instaladas, não sendo incomum que estes pacientes estejam freqüentando clínicas de reabilitação com atendimento fonoaudiológico e psicológico ainda sem diagnóstico genético. A literatura mostrou que não é comum a presença de deficiência mental severa para todos os casos, assim como apresentado pelo sujeito deste estudo, porém as dificuldades de linguagem apresentada pelo caso descrito foram de grau grave, o que compromete aspectos sócio-comunicativos da linguagem. Esta condição consolida a necessidade de que os fonoaudiólogos tenham conhecimento do fenótipo da SSR, incluindo as manifestações cognitivas e lingüísticas que podem justificar encaminhamento para investigação genética, maior conhecimento do espectro de sujeitos com este diagnóstico e favorecer novas pesquisas sobre etiopatogênia desta síndrome e a correlação genótipo-fenótipo.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos a colaboração da Dra. Carolina Marçano e a Dra. Gudrum Moore do Departamento de Medicina Fetal e Materna, Instituto de Biologia Reprodutiva e Desenvolvimental do Hospital Du Cane Road de Londres, pela realização do teste molecular.

Recebido em: 05/07/06

Aceito em: 22/09/2006

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Set 2007
• Data do Fascículo
  Dez 2006

Histórico

• Aceito
  22 Set 2006
• Recebido
  05 Jul 2006