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Revista Brasileira de Psiquiatria

Print version ISSN 1516-4446

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.21  s.2 São Paulo Oct. 1999

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44461999000600005 

Transtorno bipolar

 

Martin Alda1


 

 

Resumo
Os resultados de estudos de famílias sugerem que o transtorno bipolar tenha uma base genética. Essa hipótese foi reforçada em estudos de adoção e de gêmeos. A herança do transtorno bipolar é complexa, envolve vários genes, além de apresentar heterogeneidade e interação entre fatores genéticos e não-genéticos. Achados, que já foram replicados, já implicaram os cromossomos 4, 12, 18 e 21, entre outros, na busca por genes de suscetibilidade. Os resultados mais promissores foram obtidos através de estudos de ligação. Por outro lado, os estudos de associação geraram dados interessantes, mas ainda vagos. Os estudos de populações de pacientes homogêneos e a melhor definição do fenótipo deverão contribuir para avanços futuros. A identificação dos genes relacionados ao transtorno bipolar irá permitir o melhor entendimento e tratamento dessa doença.

Descritores
Transtorno bipolar; genética; ligação; associação

 

Abstract
Family studies of bipolar disorder have suggested that the illness might have a genetic basis. This hypothesis has been also supported by twin and adoption studies. The inheritance of bipolar disorder follows a complex pattern likely including a contribution of several genes, heterogeneity, and interaction of genetic and non-genetic factors. The search for specific susceptibility genes has now generated replicated findings on chromosomes 4, 12, 18 and 21, and possibly several others. The most promising results have been obtained using the linkage strategy, while the association studies have generated perhaps stimulating, but less definitive findings. Further progress may benefit from studies of homogeneous patient populations and an improved phenotype definition. Identification of bipolar-disorder genes will contribute to better understanding and treatment of this illness.

Keywords
Bipolar disorder; genetics; linkage; association

 

 

Introdução

O transtorno bipolar (TBP) é uma condição psiquiátrica relativamente freqüente, com prevalência na população entre 1% e 2%. É caracterizado por episódios de alteração do humor de difícil controle - depressão ou mania (bipolar I) ou depressão e hipomania (bipolar II). Os sintomas podem aparecer em qualquer idade, sendo mais comum o surgimento entre o início da segunda e meio da terceira década de vida. A etiologia da doença ainda não é conhecida, mas muitos estudos apontam para a existência de disfunções complexas, incluindo alterações nos receptores e nos pós-receptores de neurotransmissores.

 

Inato ou adquirido?

Alguns dos primeiros dados sobre a agregação familiar do transtorno bipolar provêm de estudos conduzidos no final dos anos 50. Esses estudos determinaram a prevalência do TBP e de outras doenças psiquiátricas entre parentes de probandos com TBP e, em alguns casos, entre parentes de indivíduos-controle saudáveis. Como pode ser visto na tabela 1, há uma grande variabilidade de riscos, de acordo com os critérios diagnósticos utilizados.

 

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Entretanto, quando analisados conjuntamente, esses estudos encontraram um risco 8 a 15 vezes maior em relação à prevalência na população em geral. Os estudos de família, isoladamente, não provam a natureza genética (ao invés da familiar) da doença. Já os estudos de adoção e de gêmeos têm maior poder de distinção entre os componentes genéticos e ambientais. No caso do TBP, esses estudos fornecem evidências de uma natureza genética para a doença (Gershon et al18 or Alda19 para revisões).

 

O que é herdado?

Além de sugerirem a presença de um componente genético para o TBP, os estudos de famílias também indicam a possibilidade de outras condições psiquiátricas fazerem parte de um mesmo espectro fenotípico. Em outras palavras, essas condições podem ser todas manifestações diversas de uma mesma predisposição genética. A depressão unipolar é encontrada mais freqüentemente entre parentes de probandos com TBP do que em parentes de controles psiquiatricamente saudáveis. Outra condição que possivelmente faz parte do espectro bipolar é o transtorno esquizoafetivo, do tipo maníaco. Já em relação a outras entidades, como ciclotimia, transtornos de personalidade, de alimentação ou alcoolismo, os dados são mais ambíguos. Todas essas condições já foram, em vários estudos, implicadas como parte do espectro bipolar, mas as evidências são ainda tênues.

 

Como a doença é transmitida de uma geração para a outra?

Desde 1969, diversos grupos propõem que o TBP tenha uma herança dominante ligada ao X. As observações iniciais que geraram esta hipótese foram a ausência relativa de transmissão pai-filho e a presença de ligação com o daltonismo protan-deutan.20-22 Esses resultados estimularam novos estudos: alguns refutam e outros sustentam a hipótese de herança ligada ao X. Resultados mais recentes sugerem que a região cromossômica Xq26 seja a portadora do suposto locus do TBP.23 No entanto, é improvável que a transmissão pelo cromossomo X ocorra em todas as famílias com TBP, ou mesmo em proporção significativa delas.

Conforme discutido por Hebebrand,24 essa transmissão implicaria que todas as filhas de homens afetados fossem também afetadas (ou ao menos uma grande proporção delas, devido à penetrância incompleta), o que não é visto em dados de prevalência em famílias. Resultados igualmente conflitantes vieram de estudos que testaram o modelo autossômico de herança. Os resultados dos estudos de segregação são mais bem compreendidos se interpretados como geradores de hipóteses e não como forma de verificação delas. Podem ajudar nas análises paramétricas de ligação, mas seu valor não deve ser superestimado. A opinião atual é que o TBP seja herdado como um traço oligogênico ou multifatorial. Também é possível que algumas famílias com a doença apresentem segregação de um único gene - ou por ser o traço monogênico, ou porque apenas um entre os diversos genes envolvidos é polimórfico naquela família.

 

A busca pelos genes de suscetibilidade

Estudos de ligação

Os estudos de ligação genética do TBP já ocorrem há mais de três décadas. Os primeiros estudos promissores originaram-se de análises de ligação com o cromossomo X.21, 22, 25 Entretanto, houve uma série de problemas metodológicos com esses estudos, além de falha em reproduzir os achados relacionados à região cromossômica Xq28.26,27 Também malsucedidas foram as tentativas de reproduzir os resultados, inicialmente promissores, com os marcadores do cromossomo 11p, região que contém o gene candidato da tirosina hidroxilase.28,29

Na década passada, entretanto, diversas regiões atraíram atenção, tanto pelo poder de ligação relatado, como pelos resultados de vários estudos independentes.

Um dos cromossomos mais estudados foi o 18. Após o relato inicial por Berrettini et al,30 que sugeriu a presença de ligação com a região pericentromérica, diversos outros estudos confirmaram esse achado.31,32 Além disso, outros estudos sugeriram ligação com pelo menos duas outras regiões distintas no braço longo do cromossomo.31,33 Por outro lado, estudos metodologicamente corretos não encontraram a presença de ligação, sugerindo a existência de heterogeneidade genética. Outra região de ligação promissora, já reproduzida, é a região cromossômica 21q.37-39 Atualmente, uma das ligações encontradas mais poderosas localiza-se na região 12q23-q24.40 Por último, o achado de ligação significativa com o cromossomo 4p1641 foi confirmado em ao menos um estudo.42

Estudos adicionais também relataram outras ligações significativas, com resultados que, apesar de ainda não reproduzidos, parecem ser bastante promissores. Há, por exemplo, os resultados do rastreamento do genoma da amostra do NIMH, que sugerem a existência de diversos loci de suscetibilidade nos cromossomos 1, 6, 7, 10, 16 e 22;43 outro estudo recente sugere loci nas regiões 13q32 e 1q32.32

Vale notar também os dados do estudo Amish, que avaliou a ligação entre um potencial fator de proteção e marcadores genéticos. Este estudo sugere a presença de um ou mais loci que aumentariam a probabilidade de não-acometimento entre parentes de probandos com TBP. Foram encontrados dois loci no cromossomo 4, um na região 4p e outro na região 3q.44

Estudos de associação

Os estudos de associação são freqüentemente vistos como complementares aos estudos de ligação. Maior interesse foi dado aos possíveis genes candidatos, isto é, genes que, de acordo com conhecimento prévio, estariam possivelmente relacionados ao aumento de suscetibilidade para TBP. Exemplos incluem os genes da tirosina hidroxilase, do transportador de serotonina, diversos genes receptores ou genes envolvidos na regulação da transdução de sinal. Até o presente momento, nenhum dado consistente e reproduzido emergiu desses estudos.

Repetições de trinucleotídeos e antecipação

Diversos transtornos neurovegetativos, nos quais ocorre o fenômeno da antecipação (início mais precoce e formas mais graves da doença a cada nova geração), são causados pela expansão de seqüências de repetições de trinucleotídeos, sendo mais comum a repetição de CAG. Diversos estudos de esquizofrenia e TBP sugeriram a ocorrência de antecipação nessas duas condições, desencadeando, com isso, a busca por repetições instáveis de trinucleotídeos.45 Até o momento, os resultados são negativos ou duvidosos. Mesmo os estudos que demonstraram um aumento no comprimento de CAG, não encontraram nenhuma associação entre o tamanho da expansão e as características clínicas da doença, como idade de início dos sintomas.46

 

Direções futuras

O conhecimento sobre a biologia e a genética do TBP avançou muito. O TBP é uma das condições psiquiátricas na qual a identificação de genes parece ser mais provável. Ao mesmo tempo, os pesquisadores concordam que algumas melhorias metodológicas são necessárias para que tal objetivo seja atingido. Um dos pontos essenciais é definir adequadamente o fenótipo. O diagnóstico clínico, estabelecido através de critérios diagnósticos, é confiável, mas sua validade ainda não foi determinada. Um fenótipo mais próximo à condição genética da doença seria mais adequado para a análise genética.

Outro problema, também relacionado ao diagnóstico, é a provável heterogeneidade da doença. A heterogeneidade torna mais difícil a pesquisa por genes de suscetibilidade. Estudos de subgrupos homogêneos são vantajosos. Entretanto, subgrupos de TBP não são facilmente reconhecidos, nem bem estabelecidos. Uma abordagem promissora é classificar os participantes da pesquisa de acordo com a resposta ao tratamento - profilaxia com lítio,47 ou outras formas de tratamento, como com fluvoxamine na depressão maior.48 Acredita-se que as famílias de probandos com doença de início precoce tenham maior grau de "carga genética",49 sendo assim um subgrupo particularmente interessante para pesquisa. Outra forma de definição fenotípica seria combinar o diagnóstico clínico a marcadores biológicos. Alguns dos achados mais promissores dos estudos de ligação foram obtidos a partir de populações etnicamente homogêneas, como os franco-canadenses,40 a população Amish44 ou costarriquenhos.33

Apesar de todas essas estratégias ainda precisarem provar seu valor na busca pela identificação de genes que predispõem ao TBP, tal descoberta certamente terá implicações importantes, tanto no entendimento, como no tratamento dessa grave condição.

 

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Correspondência
Martin Alda
Department of Psychiatry - Dalhousie University
Abbie J. Lane Building 5909 Jubilee Road Halifax, Nova Scotia B3H 2E2 Canada
Email: malda@is.dal.ca

 

1. Departamento de Psiquiatria da Universidade de Dalhousie - Halifax, Nova Scotia, Canadá