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Revista Brasileira de Psiquiatria

Print version ISSN 1516-4446On-line version ISSN 1809-452X

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.23  suppl.1 São Paulo May 2001

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462001000500009 

Métodos de neuroimagem e abuso de substâncias psicoativas

 

Sergio Nicastri

Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas (GREA) do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)


 

 

INTRODUÇÃO

A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera o consumo de substâncias psicoativas um problema crescente de saúde pública, tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento.1 No Brasil, o alcoolismo é o transtorno mental mais freqüente entre a população masculina.2 Diante desse quadro, fica mais clara a importância de se conhecer melhor a interação entre as diferentes substâncias de abuso e o sistema nervoso central (SNC), tanto em termos de efeitos agudos, quanto em termos de conseqüências a longo prazo.

Os métodos de imagem empregados nos artigos discutidos incluem técnicas tomográficas por emissão, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), e a ressonância magnética. As técnicas de emissão têm fornecido informações sobre a hemodinâmica e o metabolismo cerebral, além de ligação, bloqueio e disfunção de receptores.3 A literatura sobre ressonância magnética inclui um grande número de relatos envolvendo os efeitos do consumo crônico de álcool sobre a anatomia cerebral; um número menor de relatos de anormalidades cerebrovasculares relativamente infreqüentes envolvendo usuários de drogas ilícitas; e um número ainda menor de trabalhos, mas que vem crescendo rapidamente, sobre os efeitos de diversas substâncias sobre a fisiologia cerebral (com o uso de ressonância magnética funcional - RMF, pela técnica BOLD ) e neuroquímica (por meio de espectroscopia por ressonância magnética).4

Cocaína

Em relação a outras substâncias de abuso, os efeitos da cocaína sobre o fluxo sangüíneo e o metabolismo cerebral de glicose são, provavelmente, os melhor compreendidos.3 Embora seja classificada como "estimulante" (por seus efeitos comportamentais e sobre o psiquismo), a administração de cocaína foi associada com a redução global no metabolismo cerebral de glicose5 (Figura 1) e do fluxo sangüíneo cerebral,6,7 em paralelo com os efeitos subjetivos da droga. A significativa vasoconstrição arterial cerebral induzida pela cocaína, mesmo em doses relativamente baixas, pode ser uma explicação plausível para essa aparente contradição (Figura 2).8 Um estudo empregando RMF comparou os efeitos da administração de cocaína e placebo num grupo de indivíduos dependentes de cocaína.9 Foram descritas várias áreas de ativação rápida e transitória localizadas em regiões que incluíram cíngulo, córtex pré-frontal dorsolateral, prosencéfalo basal, núcleo caudado, tegmento ventral e ponte, ao passo que, foi observada uma ativação mais gradual e mantida no núcleo accumbens. Os autores relataram que as ativações iniciais e tardias correlacionaram-se, respectivamente, com a euforia e com a sensação de "fissura" pela droga (craving).* Entretanto, os profundos efeitos vasculares da cocaína não podem ser desconsiderados e esses achados, ainda que importantes, devem ser considerados preliminares.

 

 

 

Em termos da investigação das ações da cocaína no nível molecular, há evidências provenientes de estudos de imagem de que a cocaína, em doses suficientes para desencadear euforia, liga-se de modo relativamente seletivo ao transportador de dopamina pré-sinaptico (TDA).10 Outro estudo que reforça a hipótese da importância do bloqueio do TDA para a produção dos efeitos de euforia pela cocaína estima que pelo menos metade dos sítios disponíveis de TDA devem ser ocupados para que haja efeitos comportamentais.11 Por outro lado, reconhece-se que o bloqueio do TDA não deve ser o responsável exclusivo pela euforia induzida por drogas psicoestimulantes como a cocaína, uma vez que, mesmo altas taxas de bloqueio do TDA induzidas por metilfenidato (>80%) não impedem que doses adicionais dessa substância provoquem sensações de euforia em voluntários normais.12 O envolvimento de receptores dopaminérgicos D2 pós-sinápticos na euforia induzida por cocaína é sugerido por um estudo empregando PET e [11C]racloprida (um ligante seletivo desse receptor), no qual a administração de cocaína, além de provocar euforia nos usuários da droga que participaram do estudo, também diminuiu a ligação estriatal do traçador, o que sugere que a cocaína aumentou os níveis sinápticos de dopamina, promovendo o deslocamento da racloprida marcada.13

Conseqüências do uso crônico de cocaína, geralmente feito por indivíduos com dependência, também têm sido estudadas. Os efeitos vasoativos marcantes da substância são uma explicação plausível para a incidência aumentada de acidentes vasculares cerebrais (mesmo em indivíduos relativamente jovens) associados ao consumo dessa droga.4 Há evidências crescentes de que anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral ocorrem freqüentemente em usuários de cocaína, mesmo na ausência de sintomas neurológicos evidentes14,15 e já foi sugerido um efeito cumulativo decorrente de múltiplos episódios de consumo da substância.8 Estudo feito por Kosten et al não foi capaz de evidenciar anormalidades de perfusão cerebral por meio de SPECT em dependentes de cocaína, a não ser nos indivíduos que também faziam uso importante de álcool, o que sugere uma interação entre as duas substâncias.16 Entretanto, esse estudo não parece ter utilizado o melhor método para quantificar as anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral geralmente observadas em exames de SPECT de dependentes de cocaína, que correspondem a múltiplas áreas de hipoperfusão cerebral (Figura 3). A grande maioria dos estudos encontrados na literatura descrevendo anormalidades de perfusão cerebral em dependentes de cocaína têm sua interpretação complicada pela história de uso de opióides. Entretanto, esse mesmo padrão de alterações de fluxo sangüíneo cerebral foi também descrito num estudo realizado em nosso meio, onde o consumo de drogas opióides é relativamente baixo.17 Ainda não está claro se essas anormalidades de fluxo são reversíveis ou não. Um trabalho foi capaz de evidenciar anormalidades de perfusão cerebral mesmo após períodos de até seis meses sem consumo de drogas,18 enquanto outros estudos demonstraram melhora do padrão de fluxo com tratamentos que envolveram buprenorfina (um agonista parcial opióide),19 ou drogas com atuação sobre a atividade plaquetária.20 Em contraste com estudos de neuroimagem funcional, investigações envolvendo métodos estruturais têm mostrado resultados comparativamente menos exuberantes em usuários crônicos de cocaína (geralmente usuários de múltiplas substâncias, incluindo cocaína).4 Um relato de que dependentes de cocaína teriam uma freqüência maior (em comparação a controles pareados por idade) de anormalidades em substância branca, detectadas por imagens pesadas em T2 de ressonância magnética,21 é comprometido pelo fato de que mais da metade da amostra estudada também apresentava diagnóstico prévio ou atual de dependência de álcool, que também está associado a essas anormalidades de substância branca.

 

 

Resultados interessantes têm sido obtidos na aplicação de técnicas de neuroimagem no estudo da "fissura" por drogas. Indivíduos dependentes de cocaína freqüentemente experimentam essa sensação quando são expostos a desencadeantes ambientais, o que é uma causa importante de recaídas. Três estudos avaliaram a fissura provocada por estimulação audiovisual (vídeo contendo imagens e sons relacionados à cocaína) em usuários ou dependentes de cocaína, comparando-os com controles normais. Um desses estudos, avaliando a ativação cerebral por meio de PET com [18F]fluorodeoxiglicose, evidenciou aumentos de matabolismo regional de glicose no córtex pré-frontal dorsolateral e na amígdala (Figura 4), além do cerebelo. Esses aumentos de metabolismo foram correlacionados com a sensação de "fissura", desencadeada pela estimulação audiovisual nos indivíduos dependentes de cocaína, o que não ocorreu nos controles normais.22 Uma investigação semelhante empregando RMF encontrou ativações significantes no cíngulo anterior e no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo num grupo de usuários de cocaína, havendo correlação com a intensidade da "fissura" que foi relatada.23 Mais recentemente, um estudo com PET e [15O] H2O demonstrou aumento de fluxo sangüíneo em áreas límbicas, particularmente o cíngulo anterior e a amígdala, durante a fissura e desencadeada por estimulação audiovisual em usuários de cocaína.24 Na comparação entre os grupos de usuários e não-usuários de cocaína, não foram observadas diferenças significativas em termos de ativação em áreas controle (córtex pré-frontal dorsolateral, cerebelo, tálamo e córtex visual).24 As diferenças observadas nos padrões de ativação desses três estudos podem ser explicada em parte pelas diferentes técnicas de imagem empregadas. É sugerido que um sistema neuronal integrando aspectos cognitivos e emocionais da memória tenha um papel importante na ocorrência da "fissura" por cocaína.22

 

 

Álcool

Confirmando achados anatomopatológicos, a investigação com neuroimagem estrutural envolvendo dependentes de álcool, tem demonstrado alargamento de ventrículos e sulcos, perda de volume tanto de substância cinzenta quanto de substância branca cerebral, aumento do volume de líquor e redução no tamanho do corpo caloso relacionada à duração do consumo de álcool.25 A atrofia cerebelar é um dos achados mais importantes, sendo um indicador clínico importante de lesão encefálica pelo álcool.4 Também têm sido descritas alterações de substância branca (hipersinal em imagens pesadas em T2), mesmo em alcoolistas jovens e assintomáticos do ponto de vista neurológico.4 A atrofia cerebral, assim como a dilatação ventricular e o desempenho cognitivo parecem melhorar com a interrupção do consumo de álcool, havendo relação entre o grau de melhora e o período sem consumir a substância.25

Métodos de neuroimagem funcional para a avaliação dos efeitos do álcool têm sido empregados por décadas, mas os resultados têm sido por vezes conflitantes. De um modo geral, é aceito que o uso crônico de álcool está associado à redução do fluxo sangüíneo cerebral e do metabolismo cerebral de glicose, enquanto a ingestão aguda de etanol resulta em aumento de fluxo (possivelmente por vasodilatação induzida pelo etanol).3 Apesar do acoplamento estreito que normalmente ocorre entre fluxo sangüíneo e metabolismo cerebral, a ingestão aguda de álcool está geralmente associada à redução do metabolismo cerebral de glicose.26 Durante a abstinência, o achado mais relatado é uma redução global do metabolismo de glicose e do fluxo sangüíneo cerebral, sugerindo que ambos os parâmetros ficam acoplados nessa situação clínica.25

Outras drogas

Dados referentes à investigação por neuroimagem das ações de outras drogas de abuso são relativamente mais escassos, com exceção dos opióides, cujo uso é relativamente infreqüente em nosso meio.

Opióides

A intoxicação aguda está associada a reduções globais de metabolismo de glicose e fluxo sangüíneo cerebral; a abstinência foi associada a múltiplas falhas de perfusão cerebral em avaliações feitas por SPECT na primeira semana após a interrupção do uso de drogas, com certa recuperação nos exames realizados duas semanas depois.26

Maconha

É uma das drogas mais comumente abusadas, embora relativamente pouco estudada até o momento. Os efeitos no fluxo sangüíneo cerebral do tetra-hidrocanabinol (THC), a principal substância psicoativa presente na planta, parecem depender da experiência do indivíduo: fumantes experientes apresentam aumento de fluxo (geralmente associado com sensação de relaxamento), enquanto fumantes inexperientes tendem a manifestar redução de fluxo (associada a relatos de ansiedade e depressão). Embora a resposta global no metabolismo cerebral de glicose seja variável, após a administração intravenosa de THC, é relatado aumento da atividade do cerebelo, região que concentra a maior quantidade de receptores canabinóides CB1; usuários crônicos parecem apresentar fluxo sangüíneo e metabolismo cerebral de glicose reduzidos, em comparação com controles normais.3

Tabaco

Estudo com PET demonstrou redução da atividade cerebral da monoamina-oxidase A e B. É conjecturado se um aumento resultante na dopamina de sinapses não seria o responsável pelo potencial de dependência do tabaco, em vez da ação da nicotina sobre receptores colinérgicos.26

Solventes e tolueno

Estudos funcionais sobre os efeitos dessas substâncias são prejudicados pelo fato desses indivíduos muitas vezes apresentarem anormalidades estruturais. Relatos de casos descrevendo padrão de anormalidades multifocais de fluxo sangüíneo cerebral são obscurecidos pelo uso combinado de outras substâncias. Existem estudos descrevendo conseqüências da exposição ocupacional ao tolueno, evidenciando reduções discretas no fluxo sangüíneo cerebral, porém proporcionais à quantidade de exposição à substância.3

 

DISCUSSÃO

As diferentes modalidades de exames de neuroimagem têm fornecido informações muito relevantes para o avanço do conhecimento das interações entre as diversas substâncias de abuso e o SNC. Há um grande potencial de que esse conhecimento acumulado venha permitir o desenvolvimento de novas abordagens em nível de tratamento de dependência e até mesmo de prevenção ao uso indevido de substâncias psicoativas. Além de confirmar em humanos alguns achados de pesquisas realizadas com outros animais, os métodos de neuroimagem abrem a perspectiva de estudo direto de ações de diversas substâncias no SNC, particularmente correlacionando-as com efeitos subjetivos, por meio de técnicas relativamente pouco invasivas.

Algumas limitações potenciais desse tipo de investigação devem ser lembradas, entretanto. Outros fatores, além do uso de substâncias psicoativas, podem estar relacionados às diferenças observadas entre usuários de drogas e controles normais. De modo geral, tem sido demonstrado que, em comparação com não-usuários, indivíduos que fazem uso de substâncias psicoativas apresentam maiores taxas de comorbidade psiquiátrica, doenças clínicas (incluindo, dentre outras, cirrose, hepatite, doenças cardiovasculares, diabetes, infecção pelo HIV/Aids e desnutrição), uso lícito ou ilícito de medicamentos e escores de quociente intelectual (QI) abaixo da média.27 Muitos relatos não definem bem a população estudada, que pode incluir indivíduos com uso esporádico, abuso (uso nocivo) ou dependência de substâncias. Muitos indivíduos que consomem álcool e outras drogas fazem uso combinado de diversas substâncias, o que torna mais complicado atribuir as alterações observadas a uma determinada substância em particular. Determinadas áreas cerebrais são estimuladas por certos estados cognitivos e emocionais, assim como por atividade motora, o que pode confundir alguns resultados. Por exemplo, um usuário de drogas pode ficar frustrado ao não experimentar efeitos desejados de uma substância ao receber placebo, assim como um voluntário normal pode apresentar ansiedade e mesmo euforia, antecipando o que seria uma nova experiência.26 É comum estudos de neuroimagem avaliarem amostras relativamente pequenas, o que os torna mais vulnerávais a erros tipo I ("falsos positivos", em função da eventual existência de valores extremos - "outliers" - ou de vieses de amostragem) e erros tipo II ("falsos negativos", decorrentes de falta de poder estatístico). Felizmente, as pesquisas na área têm sido aprimoradas no sentido de um melhor controle sobre várias dessas dificuldades e um corpo de conhecimento progressivamente mais consistente vem se formando.

 

REFERÊNCIAS

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Correspondência: Sergio Nicastri
GREA
R. Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n - 05403-010 São Paulo, SP - Tel.: (0xx11) 3081-8060 Fax: (0xx11) 3064-4973
E-mail: snicastr@hcnet.usp.br

 

 

*A palavra "craving" descreve a sensação de forte desejo de consumir uma substância de abuso, geralmente acompanhada por sintomas ansiosos, que cessa quando essa substância é utilizada. A expressão não tem equivalente adequado em português. Assim, foi utilizado o termo comumente empregada pelos pacientes para descrever essa sensação ("fissura"), mesmo tratando-se de gíria.

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