Genes de suscetibilidade no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Susceptibility genes in attention/deficit hyperactivity disorder

A tualização

Genes de suscetibilidade no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Susceptibility genes in attention/deficit hyperactivity disorder

Tatiana Roman^a, Luis Augusto Rohde^b e Mara Helena Hutz^c

^aDepartamento de Genética, Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil. ^b Serviço de Psiquiatria da Infância e Adolescência, Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS, Brasil. ^cUniversidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil

RESUMO

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos mais comuns da infância e adolescência, afetando entre 3% a 6% das crianças em idade escolar. Essa patologia caracteriza-se por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, apresentando ainda uma alta heterogeneidade clínica. Embora as causas precisas do TDAH não estejam esclarecidas, a influência de fatores genéticos é fortemente sugerida pelos estudos epidemiológicos, cujas evidências impulsionaram um grande número de investigações com genes candidatos. Atualmente, apesar da ênfase dada a este tópico, nenhum gene pode ser considerado necessário ou suficiente ao desenvolvimento do TDAH, e a busca de genes que influenciam este processo ainda é o foco de muitas pesquisas. O objetivo desse artigo é, portanto, sumarizar e discutir os principais resultados das pesquisas com genes candidatos no TDAH.

Descritores

Transtorno da falta de atenção com hiperatividade. Genes. Predisposição genética para doença. Associação.

ABSTRACT

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, affecting 3%-6% of school age children. It is characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity, showing also a high clinical heterogeneity. Although the precise causes of ADHD are unclear, the influence of genetic factors is strongly suggested by epidemiologic studies, that provide evidences for a large number of investigations with candidate genes. Nowadays, despite the great attention driven to this subject, no gene can be considered as necessary or sufficient to the development of ADHD, and the search for genes that affect this process is still the focus of many investigations. Thus, the objective of this paper is to summarize and discuss the main results on the research with possible susceptibility genes for ADHD.

Keywords

Attention deficit hyperactivity disorder. Genes. Genetic susceptibility. Association.

INTRODUÇÃO

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência.¹ Embora caracterizado por sintomas marcantes de desatenção, hiperatividade e impulsividade,² o TDAH é bastante heterogêneo clinicamente; acredita-se que sua etiologia, ainda não esclarecida, seja igualmente complexa.^3-5 A importante contribuição de fatores genéticos para o seu desenvolvimento é sugerida por estudos epidemiológicos, que mostram não só uma recorrência familial significativa, como também uma herdabilidade bastante alta para esse transtorno.³ Além disso, essas investigações sugerem que a transmissão do TDAH seja determinada por vários genes de pequeno efeito, que conferem suscetibilidade a este transtorno.^4,6,7

Todas essas evidências têm motivado um grande número de estudos moleculares, os quais buscam identificar os possíveis genes de suscetibilidade. O objetivo do presente trabalho é, portanto, sumarizar e discutir os principais resultados das pesquisas com genes candidatos no TDAH.

Estudos com genes candidatos

Diferentes genes vêm sendo investigados desde o primeiro relato de associação de um marcador genético com o TDAH.⁸ O principal alvo destas pesquisas são genes que codificam componentes dos sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e, mais recentemente, serotoninérgico, uma vez que dados de estudos neurobiológicos sugerem fortemente o envolvimento desses neurotransmissores na patofisiologia desse transtorno.^9-11

Os estudos moleculares com o TDAH apresentam uma característica interessante. Poucas investigações utilizaram a abordagem mais comum em análises de associação, que são os estudos que comparam casos com controles populacionais. A maior parte dos trabalhos realizados utilizou métodos baseados em família, ou seja, o método de risco relativo de haplótipos (HRR)^12,13 e o teste de desequilíbrio de transmissão (TDT).¹⁴ No HRR, para determinado marcador, compara-se a freqüência dos alelos parentais transmitidos ao filho afetado (casos) com a freqüência dos alelos parentais não transmitidos (controles). Havendo uma diferença significativa, evidencia-se associação. Já o TDT, que é um teste de ligação, avalia a segregação dos alelos. Qualquer que seja a freqüência nos pais, a chance de transmissão de cada alelo ao acaso é de 50%. Verifica-se ligação quando há distorção desta segregação, ou seja, transmissão preferencial de um dos alelos parentais.

O problema dos estudos com controles populacionais é o fato de serem, muitas vezes, sujeitos a efeitos de estratificação populacional. As freqüências alélicas da maioria dos marcadores genéticos são muito variáveis entre diferentes populações e etnias.¹⁵ Quando não detectado previamente à investigação, o estudo de casos e controles com diferentes origens populacionais pode gerar resultados espúrios, devido a essas variações. Os métodos baseados em família têm a vantagem de conseguir evitar grande parte destes problemas, visto que o controle ao probando (caso) é feito dentro do próprio núcleo familiar.^16,17 Esta característica, juntamente com a possibilidade de se obter núcleos familiares completos, foi o que impulsionou o amplo uso destes métodos nas investigações com o TDAH.¹⁸

Genes do sistema dopaminérgico

O sistema dopaminérgico tem sido o foco da maioria dos estudos moleculares com o TDAH. O gene do transportador de dopamina (DAT1) foi o candidato inicial para as investigações, visto que a proteína transportadora é inibida pelos estimulantes usados no tratamento do TDAH.¹⁹ O primeiro relato de associação do gene DAT1 com a doença foi feito por Cook et al,⁸ que investigaram um polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR), localizado na região 3' do gene.^20,21 Pelo método HRR, foi detectada uma associação com o alelo de 480pb (pares de base), que corresponde a 10 cópias da unidade de repetição de 40pb (alelo 10R). Posteriormente, vários estudos tentaram replicar esta associação (Tabela 1).

Embora existam alguns relatos negativos, a maioria destas investigações conseguiu detectar um efeito do gene DAT1 no TDAH.

Outro gene do sistema dopaminérgico intensamente investigado neste transtorno é o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4). O grande interesse por este gene surgiu a partir da observação de sua associação com a dimensão de personalidade "busca de novidades", provavelmente relacionada ao TDAH.^33,34 Além disto, o produto deste gene concentra-se em áreas do cérebro cujas funções são implicadas em sintomas da doença.^35,36 O principal polimorfismo investigado no gene DRD4 é um VNTR de 48pb, localizado no exon 3,³⁷ região que supostamente codifica um domínio funcional importante da proteína.

Os estudos que investigaram o papel do gene DRD4 no TDAH estão resumidos na Tabela 2. LaHoste et al³⁸ foram os primeiros a detectar associação desse gene com o TDAH. O alelo com sete cópias da unidade de repetição de 48pb (alelo 7R), o mesmo relacionado com a dimensão busca de novidades, foi sugerido como alelo de risco. Embora muitas investigações posteriores tenham replicado a associação com o gene DRD4, os resultados são bastante controversos. A detecção de associação parece variar de acordo com a estratégia de análise utilizada. Além disto, alguns achados positivos referem-se a situações bem específicas, como nos estudos de Rowe et al,^31,40 nos quais uma influência particular do alelo 7R sobre a dimensão desatenção foi verificada.

Os resultados inconsistentes em relação a estes dois genes candidatos não são totalmente inesperados. A possibilidade de o efeito atribuído aos polimorfismos estudados ser devido a outros polimorfismos em desequilíbrio de ligação já foi investigada em alguns estudos. No loco DRD4, tanto associações isoladas^44,48 como efeitos de haplótipos com outros marcadores além do VNTR de 48pb^44,54 já foram verificados. A variação interna da unidade de repetição de 48pb⁵⁵ também deve ser considerada. As seqüências das unidades não são idênticas entre si, havendo 19 variantes diferentes com freqüências bastante diversas entre as populações.^55,56 É possível que a associação do gene DRD4 com o TDAH observado em alguns estudos seja devida a um tipo particular de alelo 7R, presente apenas em certas populações. Além disto, mecanismos muito mais complexos do que o simples efeito do VNTR de 48pb e a herança do alelo 7R podem estar influenciando a contribuição do gene DRD4 sobre o TDAH.^57,58

Este mesmo tipo de heterogeneidade genética também pode ter contribuído para as diferenças nos resultados obtidos com o loco DAT1, embora apenas a influência de outros polimorfismos, em haplótipos com o VNTR de 40pb, tenha sido relatada.²⁸ Efeitos de estratificação populacional, sobretudo nos estudos que utilizaram controles populacionais, podem representar outra fonte de heterogeneidade. A grande variabilidade nas freqüências alélicas da maioria dos locos polimórficos entre as populações¹⁵ sugere que um background genético diferente pode estar presente em amostras com diferentes origens étnicas, conseqüentemente, afetando os resultados.

Uma possível heterogeneidade clínica existente entre as amostras é outro fator que deve ser considerado, embora a maioria dos estudos tenha utilizado critérios diagnósticos similares. A idéia de que os vários aspectos da sintomatologia do TDAH possuam etiologias particulares sugere que amostras diferentes clinicamente podem evidenciar fatores etiológicos diversos.⁵

Algumas investigações tentaram contornar o problema delineando subamostras supostamente mais homogêneas, tanto para o gene DRD4^{30,39,46,51,59} como para o DAT1.^23,24,30 Apesar de interessantes, os relatos são ainda bastante iniciais, necessitando de replicações antes de se confirmar uma associação mais específica destes genes com o TDAH.u

O poder dos métodos utilizados em relação ao tamanho do efeito dos genes de suscetibilidade é outro ponto importante. O efeito estimado para o gene DAT1 é bastante pequeno, com uma razão de chances de 1,6 a 2,8.²³ Para o DRD4, uma metanálise recente⁶⁰ sugeriu uma razão de chances combinada de 1,4 para os estudos baseados em famílias e de 1,9 para os estudos que utilizaram controles populacionais. Em doenças complexas influenciadas por vários genes de pequeno efeito, os estudos de associação, de modo geral, parecem ter um poder estatístico reduzido para identificar tais genes, e a não replicação de achados positivos parece ser a regra, especialmente quando as amostras não são muito grandes.^60,61 Todas estas limitações podem ter contribuído significativamente para os resultados inconsistentes obtidos nos estudos com os genes DRD4 e DAT1.

Praticamente todos os demais genes conhecidos do sistema dopaminérgico já foram objeto de estudos de associação com o TDAH, incluindo genes que codificam os receptores D2, D3 e D5,^62-64 e genes de enzimas relacionadas ao metabolismo da dopamina.^44,64-70 Destes, o mais promissor parece ser o gene do receptor D5 de dopamina (DRD5), uma vez que todos os estudos realizados até o momento detectaram associação com o TDAH.^24,51,64,71 Entretanto, o número de investigações para a maioria destes marcadores é ainda bastante reduzido, o que impede conclusões definitvas.

Genes do sistema noradrenérgico

Poucos estudos moleculares foram realizados até o momento com genes do sistema noradrenérgico. Estes estudos concentraram-se principalmente no gene que codifica a enzima dopamina-beta-hidroxilase (DbH), ou loco DBH, sendo objeto de investigação um sítio de restrição TaqI localizado no intron 5 do gene.⁷² Embora haja alguns relatos iniciais de associação com escores de TDAH,^73,74 o primeiro trabalho em que o polimorfismo foi de fato analisado em uma amostra diagnosticada com este transtorno foi o de Daly et al.²⁴ Estes autores verificaram associação com o alelo A2 (presença do sítio), tanto na amostra total como em subgrupos de pacientes definidos pelo diagnóstico do tipo combinado de TDAH e pela presença de história familiar do transtorno. Recentemente, Roman et al⁷⁵ replicaram estes achados para a amostra total e para o subgrupo de pacientes do tipo combinado. Porém, um efeito significativo do alelo A2 foi verificado também entre os pacientes sem história familiar de TDAH, contrastando com parte dos resultados obtidos anteriormente.²⁴

Embora o significado funcional do sítio de restrição TaqI sobre a enzima DbH, e desta sobre o TDAH ainda não sejam conhecidos, o relato de associação em duas amostras independentes sugere a contribuição do gene DBH na suscetibilidade a este transtorno. Porém, estudos adicionais são necessários para esclarecer o seu exato envolvimento no TDAH. A investigação de outros polimorfismos presentes neste loco cujo efeito sobre a DbH já está esclarecido, como no estudo de Payton et al,⁶⁴ também será importante neste sentido.

Genes de alguns dos receptores adrenérgicos também já foram investigados no TDAH. Associações dos genes que codificam os receptores a2A (ADRA2A) e a2C (ADRA2C) com escores elevados de TDAH em pacientes com síndrome de Tourette foram observadas por Comings et al.⁷⁴ Entretanto, estes resultados não se repetiram em pacientes diagnosticados com TDAH, nem para o gene ADRA2A,⁷⁶ nem para o gene ADRA2C.⁷⁷ A investigação do gene do receptor adrenérgico a1C (ADRA1C) pelos mesmos autores também não evidenciou associação. Embora os polimorfismos analisados nos genes ADRA2A^74,76 e ADRA2C^74,77 sejam os mesmos, diferenças metodológicas em relação à caracterização clínica das amostras e procedimentos laboratoriais impedem comparações conclusivas entre os estudos. Investigações adicionais com esses genes são necessários antes que se possa confirmar ou não a sua influência na etiologia do TDAH.

Genes do sistema serotoninérgico

Recentemente, uma possível influência do sistema serotoninérgico na etiologia do TDAH também foi investigada. Resultados positivos em pacientes com este transtorno foram obtidos para os genes do receptor 2A de serotonina (HTR2A)⁷⁸ e do transportador de serotonina,^79,80 enquanto que nenhuma associação foi verificada para o gene que codifica a enzima triptofano hidroxilase (TPH), reguladora da síntese de serotonina.⁸¹ Efeitos de interação entre os genes 5-HTT e DRD4 sobre a atenção sustentada em bebês de um ano de idade,⁸² e sobre a resposta ao metilfenidato⁸³ foram observados em outros estudos. Todos esses achados, embora bastante iniciais, indicam que a análise desses e de outros genes do sistema serotoninérgico em diferentes grupos de pacientes com TDAH pode resultar em uma contribuição importante para o entendimento de sua etiologia.

CONCLUSÃO

Vários outros genes de diferentes sistemas biológicos, além dos citados nesta atualização, já foram sugeridos como genes de suscetibilidade ao TDAH. Porém, os resultados são muito contraditórios, e nenhum desses genes, nem mesmo o DRD4 ou o DAT1, pode ser considerado como necessário ou suficiente ao desenvolvimento deste transtorno. Este panorama é devido, em grande parte, a uma heterogeneidade genética ímpar, representada pela alta complexidade clínica da doença. O futuro do estudo da genética do TDAH vai envolver, certamente, a definição de possíveis "subfenótipos" em que a heterogeneidade esteja reduzida, sendo ainda necessárias múltiplas replicações de achados positivos em amostras de diferentes países antes de se aceitar um gene candidato como gene de suscetibilidade. A identificação dos possíveis genes de suscetibilidade é fundamental, uma vez que a informação genética está diretamente relacionada ao tratamento e prevenção. Um maior conhecimento permitirá uma melhor caracterização de diferentes tipos da doença, determinando condições mais específicas, e, portanto, mais eficazes de tratamento. Além disso, a vulnerabilidade ao TDAH poderá ser detectada precocemente, desenvolvendo-se, assim, estratégias de prevenção.

Correspondência:

Tatiana Roman

Depto de Genética do Instituto de Biociências ( UFRGS)

Caixa Postal 15053

91501-970 Porto Alegre, RS, Brasil

E-mail: [e-mail]

Trabalho realizado com patrocínio CNPq (Processo n. 142983/1998-5).

Artigo elaborado a partir da tese de Doutorado Estudo do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ¾ Suscetibilidade genética e identificação de genes candidatos, apresentada junto ao Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular da UFRGS em dezembro de 2001.

Trabalho financiado pelo Programa de Apoio a Núcleos de Excelência, Financiadora de Estudos e Projetos, CNPq, Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul e Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos ¾ Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Recebido em 11/12/2001. Revisado em 22/04/02. Aceito em 10/6/2002.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Out 2002
• Data do Fascículo
  Out 2002

Histórico

• Recebido
  11 Dez 2001
• Aceito
  10 Jun 2002