Consolidação da memória e estresse pós-traumático

Memory consolidation and posttraumatic stress disorder

Consolidação da memória e estresse pós-traumático

Memory consolidation and posttraumatic stress disorder

João Quevedo^I; Gustavo Feier^I; Fabiano R Agostinho^I; Márcio R Martins^I; Rafael Roesler ^{I, II, III}

^ILaboratório de Neurotoxicologia da Universidade do Extremo Sul Catarinense. Criciúma, SC, Brasil

^IILaboratório de Neurociência Pré-Clínica da Faculdade de Farmácia. Universidade Luterana do Brasil. Canoas, RS, Brasil

^IIIGENOTOX, Centro de Biotecnologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, RS, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Vários estudos em humanos e animais têm demonstrado que a formação da memória é facilitada por um sistema modulatório endógeno, mediado pela liberação de hormônios de estresse e pela ativação da amígdala cerebral. Esse sistema é adaptativo em termos evolutivos, permitindo o reforço de memórias importantes para a sobrevivência. Em condições de estresse emocional, esse mesmo sistema pode levar à formação de memórias vívidas e duradouras, características do TEPT. O entendimento dos mecanismos da consolidação da memória pode contribuir para o tratamento do TEPT.

Descritores: Modulação da memória. Amígdala. Transtorno de estresse pós-traumático.

ABSTRACT

Extensive evidence from animal and human studies has shown that memory formation is enhanced by an endogenous modulatory system mediated by stress hormones and activation of the amygdala. This system is an evolutionarily adaptive method of enhancing important memories. Under emotional stress, this system is activated promoting the formation of vivid, long lasting traumatic memories, which are the hallmark of PTSD. The understanding of the mechanisms underlying memory modulation might lead to an improved ability to assess and treat PTSD.

Keywords: Memory modulation. Amygdala. Posttraumatic stress disorder.

Introdução

Um indivíduo que vivenciou, presenciou ou tomou conhecimento de um fato traumático pode desenvolver quadros clínicos psiquiátricos como Reação Aguda ao Estresse (RAE), Transtorno do Estresse Pós-Traumático (TEPT) e/ou Alteração Permanente de Personalidade Após Experiência Catastrófica.^1,2

Segundo a ultima edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, DSM IV³, o estabelecimento do diagnóstico de TEPT acontece quando: a pessoa vivenciou, testemunhou ou foi confrontada com um ou mais eventos que envolveram morte ou ferimento grave, reais ou ameaçados, ou uma ameaça à integridade física, própria ou de outros; o evento traumático deve ser persistentemente revivenciado na forma de imagens, pensamentos, percepções, sonhos ou recordações angustiantes, intensa reatividade psicológica ou fisiológica podem também estar presente à lembrança do evento; esquiva persistente de estímulos associados com o trauma e entorpecimento da resposta devem estar presentes desde o trauma; sintomas persistentes de excitabilidade aumentada devem estar presentes desde o trauma; a duração deve ser de pelo menos quatro semanas; e a perturbação causa sofrimentos clinicamente significativo no funcionamento social ou ocupacional, ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo.^1,2

O TEPT, a RAE e a Alteração Permanente de Personalidade Após Experiência Catastróficas se desenvolvem após a ocorrência de um estressor _ princípio essencial para a existência destes transtornos. Diferentes variáveis têm sido propostas como fatores de desenvolvimento do TEPT, incluindo características específicas do meio, da natureza e da intensidade do estressor e da pessoa, quanto a sua vulnerabilidade e inabilidade para modular uma reação inicial. Foi sugerido que o TEPT envolve uma série de diferentes estados transicionais e que uma modificação progressiva da fenomenologia do transtorno ocorre com o passar do tempo.^4,5

São evidentes as alterações fisiológicas e neuroquímicas que estão relacionadas à reação aguda ao estresse e ao Transtorno de Estresse Pós-traumático. Apesar da resposta ao estresse poder facilitar a sobrevivência, pode também resultar na formação de redes neuronais que facilitam memórias intrusivas e sintomas associados de hipervigilância: resposta de sobressalto exagerada, labilidade afetiva, ansiedade, disforia e hiperreatividade do sistema nervoso autonômico. Essa rede neuronal pode ser ativada por estímulos sensoriais externos ou internos, como estímulos cognitivos, afetivos ou somáticos. O entendimento da neurobiologia da consolidação de memórias traumáticas pode prover indicações dos substratos neurais envolvidos no TEPT.⁶

Modulação da memória

Entre as décadas de 60 e 80, muito interesse foi gerado em torno dos efeitos amnésicos induzidos pela administração sistêmica ou intracerebral de uma variedade de antibióticos, os quais demonstraram a necessidade de síntese protéica para a consolidação, nas primeiras horas que se seguiam após a aquisição.^7-12

Posteriormente, foi demonstrado que os níveis de RNAm hipocampais, proteínas e síntese de glicoproteínas apresentavam dois picos após a aquisição de novas memórias: o primeiro em cerca de uma hora e o segundo entre três e seis horas após a memorização, em ratos^10,11 e em pintos.¹³ Os dois picos são essenciais para a formação da memória de longa duração (MLD). Inibidores da síntese protéica administrados ao tempo de cada pico provocam amnésia. Então, tornou-se claro que a memória de curta duração (MCD) não requer síntese protéica.^8,13-15

Não houve nenhum modelo dominante para formação da memória nos anos 50 e 60. As hipóteses variavam de limitadas (cada memória induz a síntese de uma proteína específica) a especulativas (uma variedade de circuitos reverberatórios manteria os traços de memória). Uma análise séria dos mecanismos celulares/moleculares não parecia promissora.

Nos anos 60 e 70, muitos laboratórios envolvidos no estudo da memória tomaram duas diferentes direções. Alguns tentaram identificar, usualmente através de estudos com lesões, aquelas estruturas cerebrais envolvidas em diferentes tipos de memórias. Os resultados foram importantes e levaram a definição das memórias declarativa e procedural, as quais são processadas por diferentes estruturas cerebrais.¹⁶

A descrição de Scoville & Milner¹⁷ da perda de memória do paciente H.M., que teve a porção anterior de seus lobos temporais removida cirurgicamente por Scoville, para o tratamento de epilepsia, demonstrou o papel crucial dessa região na formação da memória. A perda foi, inicialmente, e por muitos anos, atribuída à lesão hipocampal.

Entretanto, estudos recentes de ressonância nuclear magnética demonstraram que a perda anatômica de H.M. compreendeu muito da amígdala e do córtex entorrinal, além da metade do complexo hipocampal (giro denteado, hipocampo e subículo) .¹⁸ Então, em princípio, a amnésia de H.M. pode ser atribuída a perda de qualquer uma dessas estruturas, ou da perda combinada de algumas delas.

Estudos com lesões em primatas demonstraram que o hipocampo e os córtices ento- e perirrinal são todos cruciais para a formação de memórias declarativas.¹⁹ A necessidade do hipocampo e suas conexões estarem intactos para a formação de memórias declarativas em animais, foi particularmente bem estudado em tarefas que se utilizam dicas espaciais²⁰ e/ou dicas seqüenciais, como o delayed matching-to-sample,^16,19 e para memórias contextuais,^21,22 incluindo a esquiva inibitória e suas variantes,^23-25 além do contextual fear,^26,27 o qual foi chamado inicialmente de "any-way avoidance".²⁶ Os estudos com lesões forneceram importantes informações anatômicas, mas foram pouco claros quanto aos mecanismos celulares envolvidos.²⁸

Os laboratórios dedicados à farmacologia da memória, entre os anos 60 e 80, empenharam-se na análise da modulação da memória, ou seja, o efeito de drogas, hormônios, neurotransmissores e neuromoduladores na consolidação da memória. Foi rapidamente compreendido que substâncias moduladoras podiam influenciar os mecanismos básicos do processamento da memória.²⁹ Dessa forma, o estudo da modulação foi considerado uma abordagem útil, muito embora indireta, para a investigação dos mecanismos da formação da memória. Infelizmente, esses estudos não foram combinados com os estudos de lesões, pois foram realizados por grupos distintos de cientistas.

Após o sucesso dos estudos iniciais usando "estimulantes" para aumentar a consolidação da memória, as drogas passaram a ser administradas imediatamente após o treino, para evitar confusão de efeitos na aquisição, performance ou evocação.³⁰ Por essa razão, um modelo denominado esquiva inibitória (ou passiva) tornou-se o paradigma de aprendizado mais utilizado nesse tipo de estudo.^{13,15,24,30-34}

Como é rapidamente aprendida, a esquiva inibitória permite a determinação precisa do momento após o aprendizado, no qual os tratamentos afetam a consolidação da memória, algo difícil de discernir em tarefas que requerem muitos procedimentos.³¹ Em humanos, a esquiva inibitória representa uma forma de memória constantemente utilizada e necessária para a sobrevivência, pois evita, por exemplo, que coloquemos os dedos em uma tomada elétrica, que atravessemos a rua sem olhar para os lados ou que andemos por lugares perigosos.

Os estudos farmacológicos proveram muitos achados de valor clínico no que diz respeito à modulação dos estágios iniciais da consolidação da memória, além da evocação dela. A consolidação da memória é regulada pela adrenalina circulante, noradrenalina, ACTH e fragmentos de ACTH, vasopressina, ocitocina, glicocorticóides^13,33-45 e opióides endógenos, sendo a b-endorfina o mais importante.^46,47 Esses agentes atuam através de influências no complexo basolateral do núcleo amigdalóide^{33,34,42,43,48} e, no caso dos opióides, talvez também no septo medial.^46,47

O efeito amnésico dos opióides, incluindo a morfina, justifica o seu uso como medicação pré-anestésica. A compreensão do modo de ação da picrotoxina (bloqueador do canal de Cl^- do receptor g-aminobutírico do tipo A - GABA_A) levou a uma importante reinterpretação dos resultados iniciais nos quais ela era usada com um mero "estimulador central" para aumentar a consolidação da memória.³⁰ Após o entendimento de que a picrotoxina age através do sistema GABA_A, tornou-se claro que esses receptores são os responsáveis pelo maior sistema de modulação inibitória da consolidação da memória.^24,49 Esse é, talvez, o mecanismo modulatório mais importante da fase inicial da consolidação, que determina rapidamente se o processo será completado.⁵⁰

Estudos com microinfusão do agonista GABAérgico muscimol ou de picrotoxina no septo medial, amígdala ou hipocampo,^49,51 demonstraram que mecanismos GABAérgicos atuam como reguladores precoces da evolução da formação da memória nestas três regiões.⁵⁰ Por exemplo, parece claro que memória da esquiva inibitória^24,32,52-54 e o aprendizado espacial em um labirinto aquático²⁰ são feitos no hipocampo e nas suas conexões com o neocórtex. A descoberta farmacológica do papel dos receptores GABAérgicos na memória ajudou a elucidar os efeitos dos barbitúricos, álcoois e benzodiazepínicos, os quais agem pela potencialização dos receptores GABA_A.⁵⁵

Estado de alerta,⁵⁶ ansiedade e estresse³¹ têm sido implicados como importantes moduladores das fases iniciais da formação da memória^30,33,39 e evocação.^46,57 Há evidências^27,46,58,59 de que alguns aspectos neurohumorais e hormonais, presentes no momento da consolidação (b-endorfina cerebral, hormônios do estresse), devem ser repetidos no momento da evocação, para que seja mais efetiva. Experiências traumáticas, por exemplo, são usualmente melhor lembradas em situações estressantes (para esclarecimentos adicionais, ver Izquierdo 1984, 1989; Bruins Slot & Colpaert, 1999).

A simples exposição a uma nova situação ou ambiente, sem estresse, pode também ter profundos efeitos modulatórios. Quando ocorre em uma hora após o treino ou menos, é amnésica⁶⁰ e bloqueia a potenciação de longa duração (LTP) hipocampal, um modelo de plasticidade sináptica associado aos processos celulares e moleculares que medeiam a memória.⁶¹ Quando ocorre entre zero e duas horas antes do teste, a exposição à novidade facilita a evocação.^27,62

Os efeitos da novidade são bloqueados pela administração sistêmica dos antagonistas opióides, naloxone ou naltrexone, o que indica que opióides endógenos estão envolvidos no processo.⁶² E por AP5 e pelo inibidor da Ca²⁺-calmodulina quinase II (CaMKII), KN62, indica-se que os receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) e a CaMKII são necessários para a habituação à novidade.^27,77

Na fase inicial da consolidação, os sistemas modulatórios provavelmente regulam processos de plasticidade neural, dependentes da ativação de receptores NMDA no hipocampo, na amígadala e em outras áreas cerebrais.^24,63-70 Entre três e seis horas após a aquisição, mecanismos b-adrenérgicos, 5HT-1_A e D₁/D₅-dopaminérgicos na região CA1, córtex entorinal e córtex parietal posterior _ mas não na amígdala, regulam o armazenamento da memória de longa duração, através da regulação da adenilato ciclase e, portanto, indiretamente da atividade da proteína kinase dependente de AMPc (PKA).^71,72

A via de sinalização da proteína quinase, ativada por mitógeno (MAPK), também está envolvida na consolidação inicial e tardia da memória no hipocampo, na amígdala e em áreas corticais.^73-76 Esses sistemas também regulam a formação da STM separadamente da LTM e, freqüentemente, em direções opostas. O sistema dopaminérgico, por exemplo, bloqueia a STM da esquiva inibitória e, ao mesmo tempo, facilita a LTM.⁷⁷

O estudo da memória emocional em humanos

Não há dúvida de que a memória para eventos com componente emocional é melhor do que a para eventos neutros. Isso é claramente adaptativo, porque estímulos emocionais, sejam prazerosos ou aversivos, são geralmente mais importantes para a sobrevivência das espécies. Evidências indicam que as memórias emocionais estabelecem-se através da amígdala e são mais resistentes à extinção e ao esquecimento.^6,78 Esses achados são consistentes, com a hipótese de que as respostas emocionais influenciam a memória, pelo menos em parte, através da amígdala, modulando o armazenamento da memória de longa duração.^48,52 Durante e imediatamente após situações emocionalmente intensas ou estressantes, vários sistemas fisiológicos são ativados, incluindo a liberação de inúmeros hormônios.⁷⁹

Há fortes evidências de que a amígdala está envolvida na modulação da memória emocional de longa duração em estudos utilizando animais e humanos.^33,80 Em animais, foi demonstrado que a amígdala regula os mecanismos de plasticidade sináptica, responsáveis pela formação da memória em outras áreas cerebrais, como o hipocampo e o córtex entorrinal.^33,81,82 Estudos em humanos, utilizando b-bloqueadores, em voluntários saudáveis ou pacientes com lesões de amígdala, demonstraram redução da influência das emoções na memória.^83,84 Além disso, utilizando métodos de imagem em estudos com humanos, mostrou-se que a evocação de três semanas de material emocional foi altamente correlacionável com ativação da amígdala direita, observada na tomografia por emissão de pósitrons (PET).⁴³

Conclusão

Com base no que conhecemos hoje a respeito da modulação da memória emocional, é possível afirmar que um grande número de estudos convergem, apoiando o ponto de vista de que a memória relacionada a eventos emocionais é modulada por um sistema regulador endógeno mediado, ao menos em parte, por hormônios de estresse e pela amígdala cerebral. Acredita-se que esse sistema seja evolutivamente adaptativo, reforçando memórias na proporção de sua importância para a sobrevivência.⁸⁵

Em condições de estresse emocional extremo, a operação desse sistema adaptativo pode possibilitar a formação de memórias fortes e intrusas, características do TEPT. O avanço no conhecimento das bases biológicas da modulação da memória será fundamental para que haja avanços terapêuticos na prevenção e no tratamento de memórias traumáticas.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Jun 2003