Comorbidade com transtornos de ansiedade em transtorno bipolar

Resumos

High comorbidity between bipolar and anxiety disorders is frequently described in epidemiological and clinical studies. This association has important implications for diagnoses, clinical outcome, therapeutic intervention and prognoses of bipolar disorder that are presented in this review.

Bipolar disorder; Anxiety disorders; Diagnosis, dual

Comorbidade com transtornos de ansiedade em transtorno bipolar

Cilly Klüger Issler^I; Marcia Kauer Sant'Anna^II; Flavio Kapczinski^II; Beny Lafer^I

^IPROMAN - Projeto de Assistência e Pesquisa em Transtorno Bipolar do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

^IILaboratório de Psiquiatria Experimental, Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Comorbidade elevada de transtornos de ansiedade em bipolares é freqüentemente relatada em estudos epidemiológicos e clínicos. A associação tem implicações importantes no diagnóstico, evolução clínica, tratamento e prognóstico do transtorno bipolar, que são apresentadas nesta revisão.

Descritores: Transtorno bipolar; Transtornos da ansiedade; Diagnóstico duplo/Psiquiatria

Introdução

Relatos que datam de 460-337 a.C. já descreviam quadros psicopatológicos como "Mania disfórica-irritada" e "Depressão agitada", ressaltando a importância da inquietação e irritabilidade presentes nos quadros de alteração do humor.¹ Kraepelinem 1921, descreveu a ansiedade como um sintoma que pode estar presente em quadros de mania ou depressão. Em seus relatos dos estados mistos denominou "Mania depressiva ou ansiosa" quadros em que os sintomas ansiosos eram proeminentes, descrevendo um "humor ansiosamente desesperado".² Descreveu também os aspectos ansiosos na depressão, que chamou de "depressão excitada", com grande inquietação, humor ansioso e irritável. Apesar disso, até alguns anos atrás, apenas a comorbidade de depressão unipolar com transtornos de ansiedade (TAns) era valorizada. Estudos mais recentes mostraram que, ao lado dos transtornos por uso de substâncias psicoativas, transtornos ansiosos têm prevalência elevada em bipolares, com "odds ratio" (razão de chances) para transtorno bipolar (TB) maior do que para depressão unipolar (2,38 vs. 0,50).³

Em pesquisas clínicas, 24,0% a 79,2% dos bipolares apresentam pelo menos um TAns ao longo da vida,^3-5 tendo 47% desses diagnóstico de dois ou mais transtornos.⁵ Em pacientes psicóticos, incluindo bipolares, deprimidos e esquizoafetivos, a freqüência de comorbidade com TAns encontrada foi de 33,8% para um único transtorno e de 14,3% para dois ou mais.⁶ Apesar de resultados conflitantes nas taxas de prevalência e na ordem de freqüência, os TAns mais comuns em TB são transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de pânico (TP) e fobia social (FS).^3-4,7-8

Goldberg contestou a prevalência elevada de comorbidade entre transtornos de humor e de ansiedade, com o argumento de que a associação provavelmente não é uma medida da freqüência com que duas condições mórbidas independentes coexistem e sim, resultado de um artefato da classificação categorial empregada em psiquiatria, que divide os sintomas psíquicos do paciente em classes separadas, quando estas deveriam ser agregadas⁹. Freeman et al revisam a literatura, verificando a alta co-ocorrência de TAns e TB, e sugerem três hipóteses para explicar a associação observada¹, que, em parte estão de acordo com Goldberg. Podem ser duas entidades distintas que se sobrepõe ao acaso considerando a alta prevalência dessas duas doenças. As doenças podem co-ocorrer porque, apesar de distintas, sua fisiopatologia se sobrepõe em parte. Finalmente, a associação pode dever-se ao fato de terem a mesma fisiopatologia fundamental da desregulação do afeto, sendo diferentes manifestações da mesma anormalidade subjacente. Mais estudos serão necessários para elucidar esses mecanismos envolvidos.

A maior parte dos estudos^1,3-4,7-8 avalia as comorbidades com TAns através dos critérios diagnósticos do DSM-IV ou DSM-III-R (Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais).¹⁰ As principais críticas em relação aos estudos que demonstram a associação de TB com TAns residem nos critérios diagnósticos empregados. No transtorno de ansiedade generalizada (TAG), assim como o transtorno do estresse pós-traumático (PTSD), há critérios que se sobrepõem aos de TB.¹¹ Os aspectos de insônia, distratibilidade, excitabilidade e irritabilidade podem satisfazer requisitos para ambos transtornos numa avaliação menos rigorosa. De modo semelhante, as escalas empregadas nas avaliações de sintoma e melhora, como a Hamilton Ansiedade e a Hamilton Depressão, se sobrepõem, especialmente nos itens que se referem à insônia e aos sintomas somáticos. Outra dificuldade diagnóstica associada aos sintomas ansiosos no TB, especialmente os mais leves, é a semelhança do quadro clínico com características de personalidade borderline. Apesar de controverso, muitos autores acreditam que comportamentos atribuídos inicialmente a alterações de personalidade podem dever-se a uma grave desregulação do afeto, em que a labilidade do humor e sensibilidade interpessoal ocupam posição central.¹²

À parte algumas críticas, diversos estudos têm relatado a evidente presença de sintomas ansiosos no TB,^13-14 mesmo que não preencham critérios para um transtorno específico. Os sintomas subsindrômicos vêm adquirindo importância mais recentemente,¹⁵ sendo ressaltados em artigos que tratam do espectro bipolar.¹⁶ Estes enfatizam os sintomas leves ou "não clássicos" da bipolaridade que podem ter repercussão no tratamento e prognóstico dos pacientes, especialmente nos casos em que há coexistência de ansiedade e depressão ou impulsividade.¹⁶ A qualidade de vida e o grau de funcionamento estão entre os principais desfechos afetados pelos sintomas não controlados.¹⁷ Pacientes com TAns também podem apresentar maior oscilação subsindrômica de humor que indivíduos normais,¹⁸ assim como também a prevalência de TB em pacientes com TP e FS é mais elevada do que na população geral.^1,4,19

Os pacientes bipolares que têm comorbidades com TAns parecem apresentar características clínicas de maior gravidade. Pesquisas sugerem a associação dos sintomas ansiosos com pior prognóstico, maior índice de tentativas de suicídio e resposta diferente aos estabilizadores do humor.^13-14 Young et al,¹³ em um estudo que incluiu 81 pacientes com TB, encontrou que 24% desses apresentavam alto nível ansiedade. Esse grupo apresentava mais tentativas de suicídio, mais abuso de álcool e respondeu pior ao lítio. Em outro estudo,¹⁴ os pacientes com TB em episódio maníaco, depressivo ou misto que apresentavam sintomas ansiosos comórbidos atuais ou passados levaram mais tempo e necessitaram um maior número de medicações para atingir remissão dos sintomas. Em estudo com pacientes psicóticos, incluindo bipolares, deprimidos e esquizoafetivos, aqueles com múltiplos diagnósticos de TAns associados apresentaram maior intensidade dos sintomas e mais abuso de estimulantes.⁶

Contudo, o tratamento dos sintomas de ansiedade no TB ainda é controverso e pouco estudado, resultado da freqüente exclusão dos pacientes com comorbidades de estudos controlados.

Transtorno obsessivo-compulsivo

Pesquisas epidemiológicas mostraram prevalências de TOC em bipolares na faixa de 14,6% a 21%, taxa até 8,1 vezes maior que a esperada para a população geral.^8,20 Estudos clínicos diagnosticaram a associação de TOC em 1,55%²¹ até 35,1%²² dos bipolares. A maioria dos trabalhos encontra percentuais acima de 10%^23-27 e as prevalências variam conforme o tipo de casuística _ pacientes ambulatoriais ou internados, eutímicos, deprimidos ou psicóticos, oriundos de centros de atenção primária ou clínicas especializadas _ e os instrumentos diagnósticos empregados. Trabalhos clínicos não registraram diferença na prevalência de TOC em TB I ou II, porém, o número de pacientes com TB II pesquisados foi pequeno.^4-5,22

Investigações familiares também revelaram associação entre TB e TOC. Coryell et al²¹ constataram esse transtorno em, respectivamente, 2,7% e 5,3% dos familiares de pacientes com TB II e TB I, comparado a 0,8% em parentes de probandos não bipolares. Outro estudo²⁸ encontrou prevalência igual de mania, de 2,3%, em famílias com probandos portadores de TB ou de TOC. Nestadt et al,29 no entanto, verificaram prevalência maior de todos os transtornos de ansiedade e de humor, com exceção de TB, em familiares de pacientes com TOC do que em familiares de controles normais.

Existem, ainda, indícios de que haja uma tríplice associação entre TB, TP e TOC. O estudo Epidemiologic Catchment Área (ECA),⁸ o percentual de TOC em TB foi de 16,7% na ausência de TP e de 37,1% na presença deste. Em pacientes com TOC, Perugi et al³⁰ observaram 37,0% de TP nos casos com comorbidade de TB e 22,1% na comorbidade com depressão unipolar.

Há poucas informações sobre o curso clínico do TB em pacientes com comorbidade com TOC. Alguns autores^25,31 descreveram que a associação ocorre preferencialmente em bipolares que apresentam estados mistos, sendo que Strakowsky et al²⁵ sugerem que a co-ocorrência dos transtornos reflita mais uma variabilidade de expressão do TB do que um TOC por si só. Krüger et al³² só encontraram TOC em casos do sexo masculino, portadores de TB II e que haviam sido internados para tratamento de depressão, os quais apresentaram menor número total de episódios, porém, mais tentativas de suicídio do que os demais. Estudos comparando pacientes com TOC em comorbidade com TB ou com depressão unipolar encontraram, nos bipolares, instalação mais precoce dos sintomas obsessivo-compulsivos, curso mais episódico do TOC, maior comorbidade com abuso de álcool, psicoestimulantes e sedativos e com TP-agorafobia, assim como número mais elevado de episódios depressivos.³⁰

Issler et al³³ constataram número mais elevado de episódios depressivos e de fases afetivas crônicas e sintomas residuais em mulheres com comorbidade de TB com TOC do que naquelas sem TOC. O grupo com comorbidade TB com TOC apresentou mais freqüentemente presença de algum episódio de mania ou hipomania induzidos por antidepressivo, associação mais elevada com transtornos de ansiedade como um todo, bulimia ou transtorno alimentar de compulsão periódica, transtornos de tiques e de impulso, além de maior número de comorbidades por paciente, confirmando a hipótese de autores que sugerem que a existência de um transtorno comórbido aumenta o risco de ter duas, três ou mais comorbidades.^34-35

A comorbidade com TOC implica em dificuldades no manejo clínico do TB. Perugi et al³⁰ recomendam que, nestes casos, se priorize o controle dos sintomas de humor aos obsessivo-compulsivos. No entanto, a persistência de sintomas obsessivo-compulsivos pode contribuir para a cronificação de episódios depressivos,³⁶ o que agrava o curso do TB. As medicações mais eficazes para TOC, clomipramina e inibidores de recaptação de serotonina, além do potencial para indução de mania e estados mistos, podem levar à ciclagem rápida.¹² Não há comprovação de eficácia de nenhum estabilizador de humor no controle do TOC. Estudos abertos ou relatos de casos descrevem alguma eficácia de lítio,^37-39 divalproato^40-41 e carbamazepina^42-43 no controle de sintomas obsessivo-compulsivos. Curiosamente, Swartz & Shen⁴⁴ descreveram quatro casos com TOC de instalação aguda e curso episódico que não responderam a tratamento com antidepressivos, mas mesmo não apresentando sintomas depressivos, beneficiaram-se com uso de lítio ou ECT. Comparando o bom resultado terapêutico obtido com a reduzida eficácia dessas abordagens em TOC típico, de instalação gradual e curso crônico, os autores sugeriram que TOC de curso episódico talvez consista em uma expressão atípica de TB.^44-45

Diversos trabalhos sobre tratamento de TOC refratário abordam a associação de antidepressivos a antipsicóticos atípicos para aumento de eficácia. Estudo duplo-cego controlado recente⁴⁶ administrou olanzapina ou placebo para um grupo de 26 pacientes que não haviam respondido a inibidores de recaptação de serotonina e obteve melhora significativa em 46% dos casos. Há estudos abertos e relatos de casos que mostraram melhora dos sintomas obsessivo-compulsivos com associação de outros antipsicóticos atípicos, como amisulpride,⁴⁷ quetiapina^48-49 e risperidona.^50-51 Contraditoriamente, existem também descrições de indução de sintomas obsessivo-compulsivos em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos.⁵²

Em função do exposto, a terapêutica mais adequada para pacientes com comorbidade de TB e TOC parece consistir na estabilização do humor através da combinação de lítio, anticonvulsivantes e, possivelmente, antipsicóticos atípicos, em associação com terapia cognitivo-comportamental, sabidamente eficaz para o controle dos sintomas obsessivo-compulsivos.^53-54 Se, ainda assim, for necessário usar antidepressivos, deve-se dar preferência àqueles com baixo potencial de indução de mania.¹²

Transtorno do pânico

Estudos epidemiológicos e clínicos têm demonstrado uma clara relação entre TB e TP. Os dados de prevalência de TP em portadores de TB são altos, desde 33%,¹⁹ 25%,⁵⁵ até 10%,⁵⁶ dependendo da população avaliada, podendo chegar a 36% em pacientes com depressão bipolar.³ A prevalência de TP no TB é superior em relação à prevalência na depressão unipolar ou em relação a população em geral, como mostram os dados do ECA,⁷ em que o TP foi diagnosticado em 20,8% dos pacientes com TB, enquanto nos deprimidos e na população em geral estava presente em apenas 10% e 0,8%, respectivamente. Angst⁵⁷ encontrou associação significativa com TP e com fobia social (FS) em indivíduos com hipomania, definida segundo os critérios do DSM-IV, ou com hipomania breve recorrente (quadro recorrente com duração entre 1 e 3 dias). Por outro lado, pacientes com transtorno do pânico também apresentam altas taxas de TB, de 5,8%³⁹ até 23,1%, se incluídos pacientes com ciclotimia.⁵⁸

A ligação entre TB e TP também tem sido demonstrada através de estudos genéticos.^59-60 MacKinnon et al,⁶¹ em 2002, estudaram 203 famílias com TB e demonstraram que a história familiar de TB é fator de risco para TP. Essa idéia também foi reforçada por Doughty et al,⁶² que avaliaram 109 famílias bipolares e confirmaram os dados de que o TP é primariamente associado com transtorno afetivo em famílias que têm história de TB. Esse achado clínico é corroborado por estudos de neuroquímica, que encontraram a associação de comorbidade com TP e marcadores no braço longo cromossomo 18 em pacientes com TB.²² Rotondo et al⁶³ encontraram diferença significativa nos polimorfismos de enzimas relacionadas aos neurotransmissores, especialmente a serotonina, entre o grupo de bipolares com TP comórbido e no grupo com TB sem TP.

Dessa forma, é possível pensar em um subtipo de TB associado ao TP que parece ter algumas diferenças na apresentação clínica. Pacientes com TB e TP comórbido apresentaram menor capacidade de percepção de sua doença (insight), diferentemente dos pacientes com TOC e/ou FS associados.⁶⁴ Os pacientes com TB, em episódio maníaco, deprimido ou misto, que apresentavam sintomas ansiosos comórbidos atuais ou passados levaram mais tempo para atingir remissão dos sintomas, relataram efeitos colaterais mais severos e aqueles que apresentaram ataques de pânico não atingiram remissão completa.¹⁴

O dilema em relação ao tratamento do TP em bipolares é semelhante àquele referido para pacientes com TOC. A eficácia antipânico de medicações antidepressivas, como tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina, é semelhante. No entanto, esses últimos estão associados com menor taxa de indução de mania, sendo usados preferencialmente quando há comorbidade com TB.⁶⁵ Estudos preliminares mostraram eficácia de divalproato de sódio,^66-68 especialmente quando há ciclagem rápida;⁶⁵ e gabapentina^69-70 no controle de sintomas de pânico, o que pode representar uma alternativa ao uso de antidepressivos nestes casos. Frente a estas dificuldades, destaca-se a importância da associação de terapia cognitivo-comportamental para tratamento destes pacientes. Bowen & D'Arcy,⁷¹ comparando pacientes com TP com ou sem sintomas de hipomania, verificaram que a presença destes não compromete a eficácia da terapia para o pânico.

Fobia social

Estudos epidemiológicos descreveram comorbidade de FS em 5,9%⁷ a 47,1%¹⁹ dos indivíduos com TB, com percentuais mais elevados em portadores de TB II7 ou hipomanias breves recorrentes.⁵⁷ Trabalhos clínicos encontraram prevalências ao longo da vida de FS em 13,6%²⁷ a 33,3%³³ dos bipolares.

Há estudos que sugerem a existência de subtipos de FS de acordo com a presença de alterações do humor. Himmelhoch⁷² observou que 14 entre 18 fóbicos sociais que responderam bem a tratamento com inibidores de monoamino-oxidase desenvolveram quadros de hipomania. O autor discute a possível associação do mecanismo da desinibição da mania e da inibição e ansiedade na depressão com as bases da FS e sugere que um subgrupo de pacientes fóbicos pertenceria ao espectro bipolar com maior probabilidade de apresentar excessiva desinibição com o tratamento, que parece manifestar-se apenas após o uso de antidepressivo.

Este subgrupo também é percebido por Perugi et al,⁷³ que relatam maior susceptibilidade de uma porcentagem de pacientes fóbicos aos efeitos euforizantes do álcool.⁷³ Na amostra avaliada, 22% dos pacientes com FS apresentavam abuso de álcool e o diagnóstico de TB II foi encontrado exclusivamente nestes pacientes, assim como história familiar de bipolaridade. Os autores ponderam que o abuso de álcool, nestes casos, pode relacionar-se mais à diátese bipolar do que à FS em si. Descrevem observação de que em fóbico-sociais sem TB o álcool não reduz a ansiedade social e que a desinibição e melhora na socialização que bipolares com FS apresentam podem ser mediadas pelo aumento da autoconfiança resultante da hipomania desencadeada pelo álcool. Na população de pacientes com abuso de álcool também é alta a prevalência de TB e transtornos de ansiedade em geral.⁷⁴

Em pacientes com FS, a comorbidade com TB II parece ter como conseqüências principais a gravidade e generalização dos sintomas de FS, múltiplas comorbidades e associação com abuso de álcool.⁷³ Na maioria dos pacientes com FS observados em estudo retrospectivo, o quadro de ansiedade precedeu o início do TB. Além disso, esses pacientes apresentaram mais freqüentemente início precoce, grave incapacitação por FS generalizada e personalidade evitativa.¹²

Transtorno do estresse pós-traumático

Em pesquisa epidemiológica foi encontrada prevalência ao longo da vida de 38,8% de transtorno do estresse pós-traumático (TEPT) em indivíduos com TB I.⁵⁷ Estudos clínicos relataram prevalências desta comorbidade em 7 a 21% dos bipolares.^4,25,33 Indivíduos com TEPT também têm risco aumentado de apresentar TB, além de outras comorbidades de ansiedade.⁷⁵

Mueser et al⁷⁶ avaliaram a prevalência de TEPT em 275 pacientes com TB e esquizofrenia, e encontraram 43% de TEPT, chamando a atenção que 98% apresentavam história de evento traumático. Pacientes com história de trauma tendem a ter sintomas mais graves, mais uso de substâncias psicoativas e maior número de hospitalizações.⁷⁷ Eventos de vida negativos têm sido associados com desenvolvimento do primeiro episódio de TB e parecem favorecer recaídas, ainda que poucos estudos investiguem a associação.^75,78 Indivíduos que apresentaram eventos de vida negativos graves, avaliados prospectivamente, levaram três vezes mais tempo para obter melhora dos sintomas.⁷⁸

Aplicam-se ao tratamento da comorbidade de TB com TEPT as diretrizes descritas no manejo do TB associado aos demais TAns. Estudos abertos e relatos de casos mostram eficácia de estabilizadores de humor, tanto lítio,^79-80 quanto divalproato,^80-81 como carbamazepina^82-84 no tratamento do TEPT. Caso os sintomas não sejam controlados com estes medicamentos, está indicada a associação com antidepressivos inibidores de recaptação de serotonina.⁸⁵ Benzodiazepínicos também podem ser úteis agudamente, como ansiolíticos ou associados aos estabilizadores de humor para controle da hiperatividade e insônia nos quadros de mania.⁸⁶

Considerações finais

A comorbidade de TB com transtornos de ansiedade tem implicações diagnósticas, terapêuticas e prognósticas. A associação de TB II com transtornos ansiosos muitas vezes pode levar ao diagnóstico errôneo de transtorno de personalidade borderline,²⁴ resultando em abordagem terapêutica ineficaz. A presença de transtornos de ansiedade em bipolares determina um subgrupo de pacientes com maior freqüência de estados mistos, gravidade aumentada e instabilidade de sintomas, além de risco mais elevado de associação com transtornos por uso de substâncias psicoativas⁸⁶ e de tentativas de suicídio.⁴

A comparação das prevalências de comorbidades, atuais e ao longo da vida, em bipolares com associação de transtornos ansiosos, mostrou que a prevalência desses não diminui no decorrer do tratamento, como ocorre, por exemplo, com transtornos por uso de álcool e drogas.^88,22 A persistência dos quadros de ansiedade provavelmente reflete a dificuldade no manejo clínico destes casos, uma vez que inibidores de recaptação de serotonina e da monoamino-oxidase, empregados na terapêutica dos transtornos de ansiedade, podem induzir quadros de mania, hipomania ou estado misto. Destaca-se, dessa forma, a importância da associação com terapia cognitivo-comportamental para tratamento dos sintomas de ansiedade. Pacientes com comorbidade de TAns geralmente são excluídos de estudos controlados, o que dificulta uma avaliação mais objetiva do tratamento desses casos.

Finalmente, a comorbidade com Tans é de grande importância na abordagem de bipolares devido a sua prevalência elevada, impacto no curso da doença e por representar um desafio no planejamento de estratégias terapêuticas eficazes. A complexidade das apresentações clínicas e dos padrões de associação entre esses transtornos não permite identificar um único modelo que explique o fenômeno da comorbidade entre humor e ansiedade. O crescente interesse em pesquisa e em estudos clínicos nessa área é fundamental para elucidar a fisiopatologia da desregulação do afeto e, conseqüentemente, propiciar um tratamento para o TB e suas comorbidades mais específico e com evidências mais consistentes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Out 2006
• Data do Fascículo
  Out 2004