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Revista Brasileira de Psiquiatria

versão On-line ISSN 1809-452X

Rev. Bras. Psiquiatr. v.29  supl.2 São Paulo out. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462007000600002 

ARTIGOS

 

Esquizofrenia refratária

 

 

Helio ElkisI; Herbert Y MeltzerII

IDepartamento e Instituto de Psiquiatria, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo (SP), Brasil
IIDivisão de Psicofarmacologia, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TX, EUA

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: O propósito deste artigo é o de revisar vários aspectos da esquizofrenia refratária levando em conta questões relacionadas à definição, aspectos clínicos, correlatos psicobiológicos, tratamentos farmacológicos e não farmacológicos, assim como preditores de resposta terapêutica.
MÉTODO: Pesquisa no Medline, assim como artigos dos autores.
RESULTADOS E CONCLUSÕES: Pelo menos um terço dos pacientes com esquizofrenia são refratários a tratamento com antipsicóticos e as evidências apontam a clozapina em monoterapia como a principal opção nesses casos. A politerapia com antipsicóticos não tem apoio em evidências. Ensaios clínicos recentes mostraram que a potencialização da clozapina com outros antipsicóticos não é superior ao placebo.

Descritores: Esquizofrenia/terapia; Revisão do uso de medicamentos; Protocolos clínicos; Ações farmacológicas; Resultado de tratamento


 

 

Introdução

O que é esquizofrenia refratária? Na medida em que a esquizofrenia é, por definição, uma enfermidade crônica na qual 80-90% dos pacientes exibem disfunção social ou ocupacional em comparação ao que se esperaria deles a partir de seu nível funcional pré-mórbido ou familiar, é difícil estabelecer a linha divisória entre a esquizofrenia responsiva e a refratária ao tratamento.1 A cronicidade é freqüentemente interpretada como um sinônimo de refratariedade, mas isso não auxilia a esclarecer o conceito. Há uma clara distinção entre a cronicidade e a refratariedade em outras áreas da medicina. Há várias doenças crônicas, como o diabetes ou a hipertensão, por exemplo, que, apesar de sua cronicidade, respondem ao tratamento. Nesses casos, os pacientes têm suas doenças estabilizadas pelo uso contínuo de agentes hipoglicemiantes ou anti-hipertensivos durante toda a vida.

Às vezes, o termo esquizofrenia refratária (ER) - ou "esquizofrenia resistente ao tratamento (ERT)" - é incorretamente aplicado a pacientes que se mantêm sintomáticos por não aderirem ao tratamento. Isso pode ser melhor explicado pela resistência do paciente em receber tratamento do que pela resistência relacionada à enfermidade de atingir o grau esperado de resposta ao tratamento.

 

1. Aspectos clínicos da ER

Vários estudos de coortes indicam que 20-30% dos pacientes de esquizofrenia preenchem os critérios para ER. Já foram relatados índices mais altos, porém, é provável que esses achados representem uma seleção de casos refratários ou estratégias de tratamento inadequadas em relação à dose ou à duração do tratamento.2

Meltzer et al., ao compararem pacientes com ER versus pacientes com esquizofrenia não-refratária ao tratamento, relataram que os pacientes com ER tinham uma idade de início da doença dois anos mais baixa, e eram mais freqüentemente homens.3 Do mesmo modo, Henna e Elkis observaram que, em termos da distribuição entre os gêneros, os pacientes de ER eram predominantemente homens, tinham tido maior número de hospitalizações e uma idade de início da doença em torno de 17 anos, em comparação aos que tinham esquizofrenia não-refratária (em torno de 20 anos).4 Outras características relatadas como associadas à ER são um maior número de episódios da enfermidade, além de número de hospitalizações, e história prévia de abuso de substâncias. Pelo fato de serem refratários a doses comuns das drogas neurolépticas típicas, os pacientes de ER são geralmente tratados com doses muito mais altas do que as doses habituais de medicação e com polifarmácia.

Em termos da psicopatologia, Lindenmayer et al., utilizando a Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), avaliaram 157 pacientes com ER e encontraram que a estrutura dos fatores não foi diferente da encontrada para pacientes com esquizofrenia não-refratária; ou seja, se mantiveram os mesmos agrupamentos de sintomas positivos, negativos, de agitação, cognitivos e depressivos.5 O mesmo tipo de resultados foi obtido com a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). McMahon et al. avaliaram a estrutura da BPRS em 1.074 pacientes com esquizofrenia resistente a tratamento e observaram, por meio de análise fatorial, que 13 dos 18 itens da BPRS foram agregados em quatro fatores: distorção da realidade, desorganização, negativos, ansiedade/depressões, em ambos os grupos.6

Do mesmo modo, analisamos dados de uma população homogênea de 96 pacientes definidos de forma restrita como tendo ER e avaliados por uma versão ancorada da BPRS e também encontramos as mesmas quatro dimensões: negativa/desorganização, agitação, positiva e depressão.7

 

2. Definições atuais de ER

Para a maior parte dos pesquisadores, a característica nuclear da ER é a persistência de sintomas positivos moderados a graves.8 Alguns acreditam que outras dimensões da esquizofrenia devem ser levadas em consideração, tais como sintomas negativos e cognitivos, bem como a incapacidade de retornar ao melhor nível de funcionamento pré-mórbido.2

Desse ponto de vista, a ER é multidimensional, o que implica na inadequação de uma definição dicotômica simples (sim ou não). Alguns autores tentaram elaborar definições unidimensionais baseadas na redução global de sintomas9 ou bidimensionais, levando em conta a adaptação social, bem como a redução de sintomas.10 Brenner et al. conceberam a ER como um contínuo de resistência à refratariedade e desenvolveram uma escala com base na psicopatologia e na adaptação social.11

O critério operacional mais amplamente utilizado para a definição de ER em estudos clínicos é o de Kane e Meltzer, que foi utilizado no estudo que introduziu a clozapina no arsenal terapêutico da esquizofrenia.12 O critério de Kane e Meltzer é tridimensional: 1) Histórico: um histórico de falta total ou parcial de resposta a tratamentos anteriores usando dois antipsicóticos em doses e períodos adequados; 2) Atual (Gravidade dos Sintomas): o paciente deve apresentar um certo nível de gravidade psicopatológica avaliado pela BPRS e pela Impressão Clínica Global (CGI); e 3) Confirmatório, i.e. após o tratamento com um ou mais medicamentos antipsicóticos, o paciente deve apresentar melhora mínima na sintomatologia (BPRS e CGI) em comparação aos níveis de psicopatologia prévios ao tratamento.

 

3. Definições de ER com base em algoritmos

As diretrizes para o tratamento de esquizofrenia, tais como as da American Psychiatric Association,13 ou algoritmos como o Texas Medication Algorithm Project (TMAP),14 estabeleceram que após o fracasso de dois ou três tratamentos com antipsicóticos atípicos o paciente deve ser considerado como portador de ER. O que significa que o paciente é um bom candidato para tratamento com clozapina, a única droga aprovada para ER.

O algoritmo mais recente, o Schizophrenia Algorithm da International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP) (www.ipap.org) define que um paciente é considerado como refratário se não responder a dois ensaios clínicos de quatro a seis semanas de duração de monoterapia com dois antipsicóticos de segunda geração (ASG), ou a dois ensaios com um antipsicótico de primeira geração (APG), se não estiverem disponíveis ASGs. Neste caso, considera-se que o paciente tem ER e é elegível para o tratamento com clozapina em doses que variam de 300 a 900 mg/dia (ver Figura 1). Os pacientes que são tão intolerantes ao tratamento com qualquer medicamento antipsicótico disponível que não podem ter um tratamento adequado com qualquer droga desta classe são considerados intolerantes a antipsicóticos mas não portadores de ER.

 

 

4. Correlatos clínicos e psicobiológicos à ER

Sheitman e Lieberman15 levantaram a hipótese de que a evolução da ER ocorre em três etapas: 1) patologia cortical e deficiência da capacidade neuromodulatória; 2) sensibilização neuroquímica; e 3) neurotoxicidade. A ER tem sido relacionada a anormalidades do neurodesenvolvimento cerebral, tais como a presença de dilatação ventricular, que se correlaciona negativamente à resposta ao tratamento com antipsicóticos. Revisões de estudos retrospectivos sugerem que a dilatação ventricular está relacionada a um desfecho ruim. Em estudos prospectivos, tal anormalidade está associada à resposta a antipsicóticos convencionais; por outro lado, a atrofia cortical se associa aos efeitos de neurolépticos atípicos.16

Há poucos correlatos neurobiológicos adicionais da ER, tais como: dosagem do ácido homovanílico plasmático diminuída em pacientes durante o primeiro episódio psicótico; ou alteração de função das células T; ou alterações do processo inflamatório mediado por interleucinas que não respondem a tratamento.17 A importância dos fatores genéticos que governam a resposta ao tratamento será discutida mais abaixo.

 

5. Tratamento da ER

1) Clozapina

As metanálises de ensaios clínicos controlados e revisões sistemáticas envolvendo pacientes com ER são consistentes em demonstrar que a clozapina, em comparação a outros ASG, é o tratamento de escolha para a ER.18-21

Há três metanálises de clozapina X APG18 e de APG X ASG.19,20 Os estudos que encontraram um resultado favorável para a clozapina em comparação aos APG obtiveram um tamanho de efeito de 0,44 em favor da clozapina. A revisão desses estudos aponta, no entanto, que os estudos que encontraram esses resultados sofreram vieses metodológicos (incluindo a heterogeneidade e a duração dos estudos, a psicopatologia inicial dos pacientes, o ano de publicação e o patrocínio).20

A metanálise pela Cochrane incluiu somente oito estudos que compararam Clozapina a ASG. A clozapina mostrou uma tendência a ser mais eficaz em termos de melhora dos sintomas positivos, mas não dos sintomas negativos. Outras variáveis de desfecho, como índices de recaída ou melhora global, não apresentaram diferenças.21

2) Preditores de resposta ao tratamento com clozapina

Como a clozapina é o marco do tratamento da ER, iremos resumir seus principais preditores de resposta. Sugere-se ao leitor também uma excelente revisão publicada por Chung e Remington sobre este assunto.22

Vários autores investigaram os fatores associados à resposta à clozapina em estudos de coorte e encontraram que altos níveis de psicopatologia, gênero feminino, idade no início precoce da doença e anos de escolaridade são todos preditores de boa resposta.23 No entanto, outros autores obtiveram resultados opostos, encontrando que os pacientes que apresentavam baixos índices de psicopatologia na linha de base, assim como sintomas negativos e extrapiramidais menos graves, foram os que mais responderam.24

Doses de 300-600 mg/dia são geralmente necessárias para que seja atingido o limiar plasmático relacionado à resposta.22 Ainda que os estudos não sejam unânimes, níveis plasmáticos iguais ou mais elevados que 350 hg/ml, chegando até 500 hg/ml, tendem a ser associados a uma resposta clínica satisfatória. Aconselha-se cautela, pois esses níveis são diminuídos pela nicotina.22 No entanto, Potkin et al. observaram que cerca de 30% de não-respondedores alcançaram níveis plasmáticos superiores ao limiar adequado proposto.25

Variantes gênicas relacionadas a polimorfismos dos receptores dopaminérgicos D2, D3 e D4 têm sido descritas como tendo influência na resposta à clozapina, o mesmo ocorrendo com relação às variantes dos receptores serotoninérgicos 5HT2a, 5HT2c e 5HT6.26 Receptores de glutamato e de norepinefrina também foram investigados22 e, recentemente, a atividade metabólica do córtex pré-frontal dos pacientes responsivos à clozapina demonstrou estar associada aos alelos do receptor D1.27 No entanto, como revisado por Chung e Remington, os dados disponíveis sobre os preditores genéticos de resposta ao tratamento com clozapina são inconsistentes atualmente.22

Tem-se demonstrado que a região pré-frontal possui um importante papel na mediação da resposta ao tratamento com antipsicóticos atípicos. Ressalte-se que, no caso da clozapina, três estudos com tomografia computadorizada (TC)28-30 encontraram que aumento da proeminência sulcal pré-frontal está associada a uma menor resposta. No entanto, outro estudo com TC31 e um estudo com ressonância magnética (RM)32 não encontraram nenhuma relação entre atrofia pré-frontal e resposta ao tratamento com clozapina. Um dos achados mais consistentes foi a redução do caudado em pacientes que receberam clozapina, ao serem comparados com pacientes que receberam APG.33

Estudos funcionais utilizando Tomografia Computarizada por Emissão de Fóton Único (SPECT)34 observaram uma associação entre a redução da atividade metabólica nas regiões pré-frontais e a resposta à clozapina. No entanto, um estudo de Chen et al. mostrou resultados no sentido oposto, i.e. associação de aumento na atividade pré-frontal e resposta à clozapina.35 Como previamente mencionado, um estudo posterior do mesmo autor encontrou uma associação entre a redução do metabolismo em varias áreas cerebrais e resposta à clozapina em pacientes homozigotos em relação ao gene 2.2 DRD1, ao passo que não foi encontrada tal redução em não-respondedores homozigotos em relação ao 1.2 DRD1.27

3) Tratamento com outros antipsicóticos que não a clozapina

Desde o advento da clozapina em 1988,12 que se tornou o padrão-ouro para o tratamento da ER, outros ASG (especialmente risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona) foram testados na ER por meio de vários ensaios clínicos.2

Duas metanálises famosas mostraram resultados contraditórios em relação à eficácia dos ASG comparados aos APG. Em um desses estudos, Geddes et al. encontraram que a superioridade de APG relaciona-se à dose do comparador, i.e. quando a dose era < 12 mg de haloperidol, os ASG não foram superiores aos APG em termos da eficácia e tolerância.36 Alguns dos estudos incluídos nas metanálises envolveram ensaios clínicos controlados com pacientes de ER tratados com clozapina, mas não foi relatada nenhuma conclusão específica sobre esse item.

Davis et al. desafiaram esses resultados com outra metanálise37 na qual a clozapina demonstrou quase o dobro do tamanho de efeito (0,49) comparada a outros ASG (amisulprida = 0,29, risperidona = 0,25, olanzapina = 0,21). O tamanho de efeito obtido para a clozapina se deve aos estudos que envolvem populações com ER, mas também nessa metanálise os autores não mencionaram essa questão.

Ao contrário dos ensaios clínicos controlados aleatorizados, os ensaios clínicos pragmáticos são desenhados para medir a eficácia das intervenções em ambiente e população reais, a fim de fornecer a informação mais completa para a prática clínica. Um importante ensaio clínico pragmático recente corrobora a evidência sobre a maior eficácia da clozapina em relação a outros ASG no tratamento da esquizofrenia. Como parte da fase 2 do estudo CATIE38 – que envolveu cerca de 1.400 pacientes –, Mc Evoy et al.39 estudaram 99 pacientes que não responderam a antipsícóticos atípicos nas fases prévias do CATIE, devido à falta de eficácia.40 Os pacientes foram então aleatoriamente distribuídos para receber clozapina (n = 49) ou tratamento cego com outro ASG (olanzapina n = 19; quetiapina n = 15; risperidona n = 16). Na comparação com outros ASG, a clozapina apresentou maiores reduções no escore total da PANSS, bem como menores índices de descontinução, i.e. o uso da clozapina provou ser mais eficaz do que a troca para outro ASG em pacientes que não tinham respondido previamente a um ASG.

4) Politerapia com ASG

A politerapia antipsicótica na esquizofrenia está muito difundida em todo o mundo,41 apesar do fato de que não há evidência da superioridade desse hábito terapêutico empírico em relação à monoterapia. Alguns consideram que combinações de ASG são bem toleradas e podem ser mais eficazes no tratamento da ER, ao passo que outros autores são mais cautelosos devido à falta de estudos bem controlados42 ou da evidência de prejuízo como, por exemplo, mortalidade aumentada.43 Em um estudo naturalístico em sete hospitais psiquiátricos, Janssen et al.44 encontraram que os pacientes que receberam alta com mais de um antipsicótico tinham desfechos significativamente piores em relação tanto ao estado mental quando ao funcionamento social, ao passo que Suzuki et al.41 observaram uma melhora quando os pacientes que recebiam politerapia antipsicótica tiveram essa terapia trocada para monoterapia.

5) Politerapia com clozapina

Uma resposta incompleta à clozapina é considerada quando há persistência de sintomas psicóticos, apesar de tratamento com clozapina com doses adequadas (i.e. 300-900 mg/dia) durante um mínimo de oito semanas e até seis meses. Dessa forma, a melhora dos sintomas psicóticos é considerada como o principal alvo do tratamento e, como uma conseqüência lógica aparente, foi proposta a adição de antipsicóticos de alta potência à clozapina para o tratamento desses sintomas.

Estima-se que aproximadamente 30% dos pacientes tratados com clozapina não respondam adequadamente, permanecendo com uma sintomatologia psicótica persistente, apesar de terem recebido tratamento adequado por períodos suficientes. Tais pacientes são denominados "respondedores parciais à clozapina", "resistentes à clozapina" ou mesmo "super-refratários", e representam um desafio ao tratamento da ER, bem como uma grande sobrecarga econômica.44

O tratamento desses pacientes é problemático e as estratégias farmacológicas e não farmacológicas de potencialização continuam sendo as únicas opções para essa população, apesar da falta de evidências adequadas quanto à sua eficácia.45,46 Muitas revisões têm sido publicadas descrevendo em detalhe tais estratégias.45,47 Essas revisões serão resumidas a seguir.

Vários antipsicóticos foram utilizados para supostamente potencializar as propriedades antipsicóticas da clozapina: amisulprida, aripiprazol, haloperidol, loxapina, olanzapina, pimozida e ziprasidona. Os benefícios dessas estratégias de potencialização permanecem inconclusivos, pois foram testadas em séries de casos ou em relatos de casos que possuem baixo poder de evidência, em comparação a ensaios clínicos controlados.47

Há evidências mais robustas derivadas de quatro ensaios clínicos controlados com placebo, um com sulpirida48 e três com risperidona.49-51 Devido à sua importância, são resumidos abaixo.

Shiloh et al. demonstraram uma melhora significativa em sintomas positivos e negativos no grupo que recebeu sulpirida adicionada à clozapina, em comparação ao grupo com placebo, e propôs-se que esse efeito poderia ser explicado pelo aumento seletivo do bloqueio de D2 realizado pela sulpirida.48

No entanto, é bem sabido que a risperidona possui uma forte afinidade por receptores D2 e a hipótese de que o bloqueio desses receptores melhoraria os sintomas positivos persistentes em pacientes resistentes à clozapina somente foi confirmada pelo estudo de Josiassen et al.,49 mas não pelos de Anil Yagcioglu ou de Honer, já que ambos os estudos não encontraram diferenças entre os grupos em uso de risperidona ou placebo.50,51

Portanto, a hipótese de adicionar um antipsicótico mais potente para aumentar ou otimizar a afinidade por receptores D2, e dessa forma melhorar os sintomas psicóticos em respondedores parciais à clozapina, não foi confirmada pelos estudos anteriores. É também interessante assinalar que no estudo de Anil Yagcioglu et al. o grupo placebo apresentou uma redução maior nos escores positivos da PANSS do que o grupo em uso de risperidona.50

Finalmente, quando a potencialização da clozapina com outro antipsicótico não funciona, tem sido proposta a troca para outro antipsicótico. Essa estratégia é considerada como tendo um nível de evidências inferior46 e a olanzapina foi o antipsicótico mais freqüentemente testado em alguns ensaios clínicos abertos.52

Outras medicações foram testadas em ensaios clínicos controlados a fim de potencializar a eficácia da clozapina para sintomas negativos ou cognitivos. Dentre essas medicações, estão serina, cicloserina, glicina, fluoxetina, mirtazapina, carbamazepina, topiramato, benzodiazepínicos e acido valpróico.47

6) Suicídio

Considerando que o suicídio pode representar uma importante dimensão em termos de desfecho da ER, é importante mencionar os resultados do International Suicide Prevention Trial (InterSePT)53 com dois anos de duração em que 980 pacientes com esquizofrenia (cerca de 260 com ER), recrutados de 67 centros médicos em 11 países, foram aleatorizados para receber clozapina ou olanzapina. Os resultados demonstraram que, em comparação à olanzapina, os pacientes que receberam clozapina tiveram índices significativamente menores de comportamento suicida ou tentativas de suicídio, ao passo que as taxas de mortes por suicídio não se mostraram estatisticamente diferentes entre os grupos. Obteve-se um Número Necessário para Tratar (NNT) igual a 13, demonstrando que para cada 13 pacientes de alto risco tratados, um paciente a menos teria eventos suicidas se fosse tratado com clozapina mas não com olanzapina.

 

6. Tratamentos não farmacológicos

1) Eletroconvulsoterapia (ECT) e Estimulação Magnética Transcraniana (EMT)

Apesar do fato que a ECT seja recomendada como uma estratégia de potencialização para pacientes não respondedores à clozapina em algumas diretrizes13 ou algoritmos tais como o TMAP14 ou o IPAP (www.ipap.org), há poucos estudos com evidências de eficácia dessa intervenção.54

Apesar de a EMT ser utilizada para o tratamento de alucinações auditivas resistentes à medicação em estudos controlados, só recentemente Rosa et al. testaram a EMT no primeiro estudo controlado para não respondedores à clozapina, em comparação com placebo ("EMT falsa") e encontraram que a EMT pode ser ministrada de forma segura para pacientes que estejam recebendo clozapina, ainda que os autores não tenham encontrado diferença significativa entre os grupos, devido à falta de poder do estudo (EMT ativa = 6 pacientes; Simulada: 5 pacientes).55

2) Terapia cognitivo-comportamental (TCC)

A TCC foi amplamente utilizada em pacientes refratários a antipsicóticos, mas poucos estudos incluíram pacientes resistentes à clozapina.56 Esses estudos demonstram que essa técnica pode auxiliar os pacientes a controlar seus sintomas, especialmente as alucinações. Apresentamos dados preliminares demonstrando que a TCC em pacientes graves resistentes à clozapina pode também melhorar a psicopatologia geral e a qualidade de vida.57

 

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