Antipsicóticos, anticonvulsivantes, antiadrenérgicos e outras drogas: o que fazer quando o transtorno do estresse pós-traumático não responde aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina?

Resumos

OBJECTIVES: In this narrative review, we aimed to describe different pharmacological strategies for the treatment of patients with post-traumatic stress disorder who display different levels of intolerance, resistance, refractoriness, or who are unable to take to antidepressants, especially serotonin reuptake inhibitors. METHOD: We searched the ISI web of science and the PubMed for original studies focusing in the treatment of PTSD in different clinical scenarios. RESULTS: Preliminary evidence pointed towards the efficacy of drugs such as risperidone, olanzapine, lamotrigine and prazosin as strategies to be employed in the above mentioned clinical scenarios. The choice of a specific "second line" drug should take into account not only symptoms, but also pattern of comorbidities, previous response to other treatments, pharmacological interactions, side-effects, and patient's physical conditions. CONCLUSIONS: Future randomized controlled trials should be performed in order to unveil which drugs should be prescribed in the absence of adequate treatment and response to serotonin reuptake inhibitors.

Stress disorders, posttraumatic; Pharmacology; Clinical protocols; Review literature

ARTIGOS

Antipsicóticos, anticonvulsivantes, antiadrenérgicos e outras drogas: o que fazer quando o transtorno do estresse pós-traumático não responde aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina?

William Berger^I; Carla Marques Portella^I;Leonardo F Fontenelle^{I, II}; Gustavo Kinrys^{III, IV};Mauro Vitor Mendlowicz^II

^IInstituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPUB-UFRJ), Rio de Janeiro (RJ), Brasil

^IIDepartamento de Psiquiatria e Saúde Mental, Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói (RJ), Brasil

^IIIPrograma de Pesquisa de Transtornos de Ansiedade, Cambridge Health Alliance, Cambridge, MA

^IVDepartamento de Psiquiatria, Harvard Medical School, Boston, MA

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVOS: Nesta revisão narrativa, o objetivo foi descrever as opções farmacológicas para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático nos casos de intolerância, resistência, refratariedade ou impossibilidade de utilizar antidepressivos, especialmente inibidores seletivos da recaptação da serotonina.

MÉTODO: Consulta às bases de dados ISI Web of Science e PubMed em busca de estudos originais sobre o tratamento farmacológico do transtorno de estresse pós-traumático em diferentes cenários clínicos.

RESULTADOS: Evidências preliminares apontam para a utilidade de drogas como a risperidona, a olanzapina, a lamotrigina e o prazosin como estratégias para o cenário clínico em tela. A escolha do medicamento de segunda linha deve levar em conta não só os sintomas, como também as comorbidades, os tratamentos prévios, as interações farmacológicas, os efeitos colaterais e as condições físicas do paciente.

CONCLUSÕES: Futuros ensaios clínicos randomizados ainda são necessários para estabelecer com clareza alternativas farmacológicas aos antidepressivos para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático.

Descritores: Transtornos de estresse pós-traumáticos; Farmacologia; Protocolos clínicos; Literatura de revisão

Introdução

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é uma grave reação a uma ameaça ou ocorrência real de eventos que envolvem morte ou ferimento grave. O diagnóstico de TEPT é reservado para aqueles indivíduos que reagem a estes eventos com medo, horror ou impotência e apresentam, por pelo menos um mês, ao menos um sintoma de revivescência; três de evitação e entorpecimento emocional; e dois de hipervigilância. Caso os sintomas persistam por mais de três meses, o TEPT é considerado crônico.¹

Embora o emprego de antidepressivos [principalmente os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)] esteja bem fundamentado no tratamento do TEPT, menos de um terço dos pacientes tratados respondem adequadamente à medicação.² Além disso, ainda existe um número considerável de pacientes que não toleram os efeitos colaterais do ISRS ou possuem transtornos comórbidos que limitam seu uso (p. ex. transtorno bipolar do humor).

Neste estudo, são descritas as principais alternativas farmacoterápicas para aqueles pacientes com TEPT que não respondem satisfatoriamente, que são intolerantes, ou que estão impossibilitados de utilizar antidepressivos.

Método

Consulta às bases de dados ISI Web of Science e PubMed em busca de estudos originais sobre alternativas aos antidepressivos para o tratamento farmacológico do TEPT em diferentes cenários clínicos.

Resultados

1. Antipsicóticos atípicos

A risperidona foi empregada no tratamento do TEPT em pelo menos cinco ensaios clínicos randomizados.^3-7 Em quatro destes estudos, a risperidona foi superior ao placebo. Na maior parte dos estudos, a risperidona foi adicionada ao esquema terapêutico de pacientes que já se encontravam em uso de outras medicações. A risperidona foi utilizada como monoterapia em apenas um estudo.⁶ Apenas a dimensão de sintomas evitativos/entorpecimento emocional não respondeu adequadamente à risperidona nos estudos acima. Em ensaios abertos, em sua maioria em veteranos de guerras com TEPT crônico, a risperidona se mostrou útil na redução de despertares noturnos e sonhos vívidos relacionados ao trauma, com melhora mais evidente nas três semanas iniciais de tratamento.^8-10

Os dois ensaios clínicos randomizados com olanzapina no tratamento do TEPT apresentam resultados contraditórios.^11-12 Enquanto no estudo de Butterfield et al.¹¹ não foi possível encontrar diferença estatisticamente significativa entre a olanzapina e o placebo no tratamento do TEPT não relacionado a combate, Stein et al.¹² observaram uma superioridade da olanzapina em relação ao placebo já na oitava semana de tratamento de veteranos de guerra com TEPT, principalmente na melhora do sono. Em alguns estudos abertos, as dimensões de sintomas que apresentaram as melhores respostas à olanzapina foram os de evitação e de hiperexcitabilidade.^13,14

Embora ensaios clínicos randomizados com a quetiapina no TEPT não tenham sido localizados, a quetiapina foi eficaz na redução de todas as dimensões de sintomas de TEPT, (principalmente os de revivescências) em três ensaios abertos conduzidos com pacientes civis e militares com TEPT.^15-17 Em um destes estudos abertos, foi possível identificar melhora clínica já na segunda semana de tratamento. Em uma série de casos,¹⁸ a quetiapina se mostrou eficaz na redução de flashbacks em cinco pacientes com TEPT refratário ao tratamento com diversas classes de medicações.

A eficácia da clozapina foi investigada em dois estudos com pacientes com TEPT e transtornos psicóticos comórbidos. Nos dois estudos, o emprego da clozapina se mostrou útil, embora no primeiro, um ensaio aberto com seis adolescentes,¹⁹ nenhum instrumento específico para TEPT tenha sido empregado e, no segundo, apenas um relato de caso com um veterano de guerra tenha sido descrito.²⁰ Finalmente, a administração de aripiprazol a cinco veteranos de guerra com TEPT levou à redução da freqüência de pesadelos e melhora do padrão de sono em quatro casos e a uma piora dos sintomas no quinto paciente.²¹

2. Anticonvulsivantes

A lamotrigina é uma droga promissora do tratamento do TEPT, com resultados positivos em um ensaio clínico randomizado. Neste estudo, 11 pacientes civis e militares com TEPT²² foram tratados com lamotrigina ou placebo. O grupo que fez uso da medicação apresentou uma taxa de resposta duas vezes maior que o grupo que fez uso de placebo, com destaque para redução dos sintomas de revivescência e de evitação e entorpecimento emocional.

A utilidade do ácido valpróico no tratamento do TEPT foi avaliada em seis ensaios abertos,^23-28 sendo quatro com amostras de veteranos de guerras e dois com a referida droga em monoterapia. Em cinco destes estudos, o ácido valpróico associou-se a uma redução na intensidade das três dimensões de sintomas do TEPT. Por outro lado, em outro ensaio aberto,²⁸ no qual o valproato foi empregado como monoterapia no tratamento de cinco civis com TEPT crônico, não foi observada resposta terapêutica.

A carbamazepina foi utilizada no tratamento do TEPT em três ensaios abertos,^29-31 um dos quais conduzidos em militares. Nestes estudos, a carbamazepina resultou em reduções significativas nos sintomas de TEPT, em especial da impulsividade, da agressividade e das revivescências.

A tiagabina se mostrou eficaz na redução dos sintomas de TEPT em 26 civis tratados por 12 semanas.³² Porém, em uma segunda fase deste estudo, os pacientes que haviam apresentado melhora com o tratamento (i.e. 18) foram divididos em um grupo que manteve o tratamento com a tiagabina (10 pacientes) e outro que passou a receber placebo (oito pacientes). Curiosamente, a melhora obtida na primeira fase do estudo com tiagabina manteve-se em ambos grupos.

A utilidade do topiramato foi avaliada em um ensaio clínico randomizado³³ com 38 civis com TEPT crônico tratados por 12 semanas. Neste estudo, o número de pacientes que apresentou remissão dos sintomas foi duas vezes maior no grupo que fez uso de topiramato do que no grupo controle. No entanto, o topiramato levou a uma redução estatisticamente significativa dos sintomas gerais de TEPT em apenas uma das quatro escalas aplicadas. O topiramato foi investigado em dois outros trabalhos. Em um estudo com 33 civis com TEPT crônico,³⁴ o tratamento com o anticonvulsivante por quatro semanas levou a uma melhora clinicamente significativa de 77% da amostra. Neste estudo, o grupo de sintomas que apresentou melhor resposta ao tratamento foi o de revivescências. O topiramato também se mostrou útil na redução da sintomatologia geral de TEPT, principalmente nos pensamentos intrusivos e pesadelos em um estudo aberto com 35 pacientes civis com TEPT crônico.³⁵

Outros anticonvulsivantes foram menos estudados no TEPT, incluindo o levitiracetam, a fenitoína e a gabapentina. O levitiracetam foi associado a antidepressivos em 23 civis com TEPT crônico refratário, resultando em redução significativa dos sintomas.³⁶ A fenitoína levou à redução dos sintomas gerais de TEPT, assim como à melhora social e funcional de nove pacientes com TEPT.³⁷ Em uma série retrospectiva de casos,³⁸ a gabapentina mostrou-se eficaz no tratamento de insônia e pesadelos de 30 pacientes com TEPT.

3. Antiadrenérgicos

Em um ensaio clínico randomizado,³⁹ o prazosin mostrou-se significativamente superior ao placebo no tratamento de 10 veteranos de guerra com TEPT crônico refratário, com melhora dos sintomas gerais do transtorno (em especial melhora de pesadelos e dos padrões de sono). Em um ensaio aberto⁴⁰ com 11 civis com TEPT refratário, a associação de prazosin em dose única à noite a suas prescrições originais levou a uma redução significativa nos sintomas gerais de TEPT. Em outra fase do estudo, o prazosin também foi administrado pela manhã, o que levou a uma nova redução dos sintomas do transtorno. Todos os pacientes obtiverem redução de sonhos perturbadores e relacionados ao trauma. De maneira semelhante, o tratamento de oito veteranos de guerra e um sobrevivente do Holocausto com TEPT crônico levou, em oito casos, a uma redução significativa dos sintomas gerais de TEPT, especialmente dos pesadelos relacionados ao trauma.⁴¹ Achados parecidos foram encontrados em um estudo retrospectivo⁴² com 59 veteranos de guerra com TEPT refratário; ou seja, uma redução significativamente maior dos pesadelos nos grupos de pacientes que fizeram uso de prazosin, quando comparados àqueles que não tomaram esta medicação. O uso de prazosin por seis semanas por cinco pacientes com TEPT refratário resultou em uma redução significativa dos sintomas gerais de TEPT e dos pesadelos a ele relacionados.⁴³

Outros antiadrenérgicos, como o propanolol, a guanfacina e a clonidina, foram estratégias menos estudadas no tratamento do TEPT, embora alguns resultados sejam promissores. A administração de propranolol levou à redução significativa dos sintomas de revivescências e hiperestimulação em dois estudos, um conduzido com 12 veteranos com TEPT crônico⁴⁴ e outro com 11 crianças com TEPT agudo.⁴⁵ A guanfacina foi investigada em um ensaio clínico randomizado⁴⁶ e sua administração não resultou em melhora significativa dos sintomas de TEPT, quando comparada ao grupo controle. O grupo tratado com o medicamento apresentou um número significativamente superior de efeitos colaterais. Finalmente, o uso de adesivos de clonidina em sete crianças pré-escolares com TEPT levou à melhora de sintomas de labilidade emocional, explosões de raiva, impulsividade, hiperexcitabilidade, ansiedade, hipervigilância, insônia, oposição e pesadelos em cinco crianças cada, além de grande melhora dos sintomas de agressividade em todas as crianças. No entanto, a avaliação foi feita de maneira subjetiva pelos médicos e professores das crianças.⁴⁷

4. Antagonistas opióides

O uso de nalmefeme em 18 veteranos de guerra com TEPT crônico resultou em melhora do entorpecimento emocional, dos flashbacks, dos pesadelos, dos pensamentos intrusivos, da raiva e da resposta de sobressalto exagerada em oito pacientes.⁴⁸ O uso de naltrexona por duas semanas em sete pacientes com TEPT crônico levou a uma melhora clínica pouco satisfatória dos sintomas de pensamentos intrusivos e hiperexcitabilidade. Todos os pacientes apresentaram efeitos colaterais importantes, o que impediu a administração de doses mais elevadas do medicamento.⁴⁹

5. Outras drogas

O tratamento de 16 pacientes com TEPT com ciproheptadina por uma semana não resultou em melhora do padrão de sono e da freqüência de pesadelos e foi mal tolerado pelos participantes.⁵⁰ Em outro estudo aberto, o emprego da dehidroepiandrosterona em cinco mulheres com TEPT crônico grave resultou em melhora de uma ampla gama dos sintomas, incluindo sintomas dissociativos, da evitação, do entorpecimento emocional, das revivescências, da hiperestimulação, da raiva, do humor triste ou lábil e da insônia, além do aumento da libido.⁵¹ O uso de lítio em um ensaio aberto⁵² com cinco veteranos com TEPT refratário também levou à redução da ansiedade, da irritabilidade, da raiva e da insônia em todos os pacientes, embora em um deles tenha sido necessária a associação com propranolol. Apesar de promissores, os resultados dos estudos com dehidroepiandrosterona e lítio também devem ser considerados preliminares na ausência de ensaios clínicos controlados.

Discussão

Os antidepressivos, em particular os ISRS, são considerados os medicamentos de primeira escolha para o tratamento do TEPT. No entanto, na ausência de algoritmos definitivos para o tratamento do TEPT, uma questão que permanece sem resposta clara é: o que fazer quando os ISRS não funcionam, não são tolerados, ou não podem ser administrados? De acordo com os dados aqui revisados, existem evidências preliminares a favor da utilização de drogas como a risperidona, a olanzapina, a lamotrigina e o prazosin como estratégias a serem utilizadas neste cenário clínico.

Os antipsicóticos atípicos têm demonstrado utilidade no tratamento da sintomatologia geral do TEPT, especialmente na insônia, nos pesadelos e flashbacks e nos sintomas psicóticos algumas vezes associados ao TEPT. Deve-se ressaltar, no entanto, que os antipsicóticos não são drogas inócuas, mas associadas a complicações potencialmente graves, como a discinesia tardia e a síndrome metabólica. Portanto, estas substâncias não devem ser prescritas regularmente para pacientes com TEPT, apenas para aqueles pacientes com resistência ou intolerância aos tratamentos convencionais. Além disso, o clínico deve se preocupar com a monitorização adequada do paciente, de forma a identificar e tratar as complicações destas drogas prontamente.

Embora um número relativamente maior de estudos sobre a eficácia dos anticonvulsivantes no tratamento do TEPT resistente tenha sido publicado, sua qualidade metodológica é inferior à dos antipsicóticos. A maioria dos estudos relatou melhora dos sintomas quando os anticonvulsivantes foram associados às medicações tradicionais. A gabapentina parece ser particularmente eficaz para o tratamento de pesadelos e flashbacks.

O prazosin é o único antagonista adrenérgico com resultados positivos em um ensaio clínico randomizado com pacientes com TEPT refratário. Neste estudo, o prazosin foi eficaz no tratamento dos sintomas de revivescência, de comportamento evitativo, de entorpecimento emocional e de hiperestimulação. Os autores destacam a especial eficácia do prazosin no tratamento de pesadelos e de alterações do sono.

Cabe aqui um comentário acerca da metodologia utilizada nos diversos estudos revisados. Existe uma despreocupação na literatura quanto à operacionalização de conceitos como remissão total, remissão parcial, resistência e refratariedade do TEPT aos tratamentos em geral. Por exemplo, enquanto a resposta tem sido definida de forma global como redução maior ou igual a 30% no escore total da CAPS (uma das escalas para rastreio e avaliação de gravidade de TEPT), os conceitos de resistência e refratariedade têm sido inadequadamente tratados como sinônimos.

Conclusões

O TEPT é um transtorno psiquiátrico de difícil tratamento, principalmente quando o paciente não tolera ou não responde adequadamente aos antidepressivos, especialmente aos ISRS. De acordo com os estudos aqui revisados, existem evidências preliminares a favor da utilização de drogas como a risperidona, a olanzapina, a lamotrigina e o prazosin como estratégias a serem utilizadas neste cenário clínico. Os sintomas de TEPT são heterogêneos, podendo responder de maneira específica às diversas medicações. A escolha do medicamento de segunda linha deve levar em conta não só os sintomas, como também as comorbidades, os tratamentos prévios, as interações farmacológicas, os efeitos colaterais e as condições físicas do paciente.

Conflito de interesses: Inexistente

Financiamento: Este trabalho teve o apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) através do processo 420122/2005-2 (Projeto Milênio, Governo Federal do Brasil).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Out 2007