Anormalidades cognitivas no uso da cannabis

Resumos

OBJECTIVE: Evidence that cannabis use impairs cognitive function in humans has been accumulating in recent decades. The purpose of this overview is to update knowledge in this area with new findings from the most recent literature. METHOD: Literature searches were conducted using the Web of Science database up to February 2010. The terms searched were: "cannabi*" or "marijuana", and "cogniti*" or "memory" or "attention" or "executive function", and human studies were reviewed preferentially over the animal literature. DISCUSSION: Cannabis use impairs memory, attention, inhibitory control, executive functions and decision making, both during the period of acute intoxication and beyond, persisting for hours, days, weeks or more after the last use of cannabis. Pharmacological challenge studies in humans are elucidating the nature and neural substrates of cognitive changes associated with various cannabinoids. Long-term or heavy cannabis use appears to result in longer-lasting cognitive abnormalities and possibly structural brain alterations. Greater adverse cognitive effects are associated with cannabis use commencing in early adolescence. CONCLUSION: The endogenous cannabinoid system is involved in regulatory neural mechanisms that modulate processes underlying a range of cognitive functions that are impaired by cannabis. Deficits in human users most likely therefore reflect neuroadaptations and altered functioning of the endogenous cannabinoid system.

Cannabis; Cannabinoids; Cognition; Physiological processes; Neurobehavioral manifestations

ARTIGOS ORIGINAIS

Anormalidades cognitivas no uso da cannabis

Nadia Solowij^I,II; Nicole Pesa^I

^ISchool of Psychology, University of Wollongong, Wollongong, Austrália

^IISchizophrenia Research Institute, Sydney, Austrália

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Evidências de que o uso de cannabis prejudica funções cognitivas em humanos têm-se acumulado nas décadas recentes. O propósito desta revisão é o de atualizar o conhecimento nesta área com novos achados a partir da literatura mais recente.

MÉTODO: As buscas na literatura foram realizadas utilizando-se o banco de dados Web of Science até fevereiro de 2010. Foram buscados os termos "cannabi*" ou "marijuana" e "cogniti*" ou "memory" ou "attention" ou "executive function", e os estudos em humanos foram revisados preferencialmente em relação aos estudos em animais.

DISCUSSÃO: O uso de cannabis prejudica a memória, a atenção, o controle inibitório, as funções executivas e a tomada de decisões, tanto durante como após o período de intoxicação aguda, persistindo por horas, dias, semanas ou mais após o último uso. Os estudos de desafio farmacológico em humanos estão elucidando a natureza e os substratos neurais das alterações cognitivas associadas a vários canabinoides. O uso pesado ou de longo prazo de cannabis parece resultar em anormalidades cognitivas mais duradouras e possivelmente em alterações cerebrais estruturais. Efeitos cognitivos adversos maiores estão associados ao uso de cannabis quando este começa no início da adolescência.

CONCLUSÃO: O sistema canabinoide endógeno está envolvido nos mecanismos de regulação neural que modulam os processos subjacentes a uma gama de funções cognitivas que estão prejudicadas pela cannabis. Os déficits em usuários humanos muito provavelmente refletem, portanto, neuroadaptações e o funcionamento alterado do sistema canabinoide endógeno.

Descritores: Cannabis; Canabinoides; Cognição; Processos fisiológicos/ efeitos de drogas; Manifestações neurocomportamentais

Introdução

As preocupações com relação às consequências adversas do uso da cannabis continuam a crescer. Isso está bem fundamentado, pois a cannabis é a droga ilícita mais amplamente utilizada no mundo, começando o seu uso geralmente na adolescência, um períodochave para o desenvolvimento neural e psicossocial.

Apesar dos efeitos prejudiciais da cannabis, durante a intoxicação aguda, serem reconhecidos há algum tempo, um crescente corpo de evidências indica que o uso pesado ou por longo tempo de cannabis resulta em prejuízos definitivos, porém sutis, que persistem além do período de intoxicação aguda. A extensão em que tais déficits persistem no longo prazo continua sendo uma área controversa para o debate no campo da investigação sobre a cannabis em humanos. Alguns estudos demonstram disfunção cognitiva em usuários de cannabis durante a intoxicação e por várias horas após o ato de fumá-la^1,2, outros apresentam prejuízo somente por poucos dias^3,4, tendo outros ainda demonstrado prejuízos duradouros por mais de um mês após à interrupção do uso⁵. A compreensão sobre a persistência dos efeitos cognitivos associados ao uso de cannabis não é uma simples questão de organizar a literatura por domínios cognitivos para determinar que tipos de tarefas podem eliciar os efeitos de mais curta ou longa duração da cannabis, pois as comparações entre estudos são muito confundidas pelos variados níveis de exposição à cannabis (ou também pela exposição a outras substâncias). Para elucidar a natureza e a extensão da disfunção cognitiva resultante de cannabis serão necessários futuros estudos que determinem os parâmetros de uso que resultam em déficits cognitivos ao longo de uma gama de tarefas e de domínios cognitivos.

Vários parâmetros do uso de cannabis e sua relação com o prejuízo cognitivo podem ser examinados ao se verificar os déficits que persistem por um período de 24 horas ou mais. As relações entre desempenho cognitivo e frequência de uso de cannabis podem indicar um efeito residual da intoxicação aguda ou crônica que se dissiparia provavelmente com a redução ou a cessação do uso. Associações com a dose de cannabis utilizada poderiam refletir de forma similar um efeito residual, ou, no caso de doses cumulativas de exposição, poderiam indicar alterações mais duradouras do cérebro relacionadas à dose. Associações com a duração do uso implicam um prejuízo mais duradouro, mais do que aquele resultante de resíduos canabinoides, e que provavelmente reflita alterações reais na função cerebral no longo prazo e gradual neuroadaptação. A idade de início do uso de cannabis tem recebido muita atenção em anos recentes. Isso à luz das evidências de que a idade de inicio do uso de cannabis está diminuindo^6-9, com a consequente preocupação relativa à exposição durante o período crítico de neurodesenvolvimento do início da adolescência e o reconhecimento de que o cérebro dos adolescentes é mais suscetível ao dano por efeito das drogas¹⁰.

A extensão em que os déficits cognitivos resultantes da cannabis podem ser reversíveis após a cessação do uso não é conclusiva. Um estudo sugere que a função está recuperada a partir de um mês de abstinência³, outro indica que a recuperação não ocorre após 28 dias de abstinência monitorada⁵ e outros ainda sugerem que pode ocorrer recuperação parcial^11,12. Com o relato recente de alterações cerebrais estruturais regionais nos usuários pesados de longo prazo de cannabis (redução nos volumes de hipocampo e amígdala)¹³, as pesquisas ainda têm que examinar a extensão em que essas alterações podem ser reversíveis com a abstinência.

O prejuízo cognitivo em usuários de cannabis é mais frequentemente detectado na memória, na atenção, no controle inibitório e nas funções executivas. Não há dúvidas de que o sistema canabinoide endógeno tem um papel crítico nessas funções e que sua perturbação pela administração aguda de cannabis é mediada pelo receptor canabinoides (CB₁). Papeis novos e específicos dos diferentes canabinoides da planta cannabis [eg. Tetraidrocanabinol (THC) vs. canabidiol (CBD)] estão sendo crescentemente elucidados. Revisamos previamente a literatura até 2007 no contexto da similaridade entre os déficits cognitivos em usuários de cannabis e aqueles observados na esquizofrenia¹⁴ e como específicos à função da memória¹⁵. Este artigo atualizará nosso conhecimento com evidências dos estudos mais recentes sobre a função cognitiva em humanos com um foco nos efeitos de longo prazo de uso de cannabis. Consideramos também as pesquisas recentes que elucidam os efeitos da administração aguda de cannabis em humanos, estudos sobre a estrutura e a função cerebrais e, resumidamente, evidências de estudos animais sobre a administração aguda e crônica de canabinoides. Agrupamos os trabalhos revisados de acordo com os domínios cognitivos primários identificados como sendo afetados pela cannabis: atenção, inibição, memória operacional/funções executivas e memória verbal.

Método

As pesquisas na literatura foram realizadas utilizando o banco de dados Web of Science, de janeiro de 2007 até fevereiro de 2010, para atualizar revisões anteriores realizadas pelos autores com literatura selecionada para ser incorporada nesta visão geral sobre a área. Os termos buscados foram: "cannabi*" ou "marijuana"e"cogniti*" ou "memory" ou "attention" ou "executive function", tendo sido a literatura sobre seres humanos revisada preferencialmente em relação à literatura sobre animais.

Discussão

1. Efeitos agudos na cognição humana

Durante a intoxicação aguda, a cannabis induz distorções perceptuais e prejudica a memória e a concentração. Nos últimos anos, houve um renascimento do interesse em examinar os efeitos agudos dos canabinoides na cognição em humanos, com maior aplicação de desenhos cruzados prospectivos, duplo-cegos, controlados com placebo, e com particular interesse no que diz respeito à compreensão dos efeitos psicotomiméticos da cannabis.

Uma gama de processos da atenção está prejudicada agudamente pela cannabis. O desempenho prejudicado na atenção contínua (eg. em tarefas de desempenho contínuo), em tarefas de atenção seletiva, focadas e divididas, assim como na memória sensorial pré-atencional, foi demonstrado subsequentemente a doses agudas de cannabis (THC ou extrato de cannabis) em humanos^16-19 . Desempenho prejudicado, em termos de exatidão, índices mais altos de erros e tempos de reação mais lentos, demonstraram estar relacionados à dose em alguns estudos¹⁸. Usuários regulares podem desenvolver tolerância a alguns dos efeitos agudos da cannabis. Por exemplo, Ramaekers et al. encontraram desempenho prejudicado em uma tarefa de atenção dividida após uma alta dose de 500µg/ kg de THC somente em usuários ocasionais, mas não em pesados, ao passo que tanto usuários ocasionais como pesados exibiram déficits de controle da inibição em uma tarefa "Stop Signal"¹⁹. O processamento inibitório alterado é evidente após a intoxicação aguda, em particular por meio de resposta impulsiva²⁰. Hart et al. encontraram evidências de uma maior incidência de resposta prematura durante a intoxicação aguda em uma gama de tarefas e discutiram isso em termos de incapacidade no controle da inibição por meio de respostas inapropriadas²¹. A administração aguda de THC aumentou a resposta impulsiva a uma tarefa Stop Signal, mas não afetou o desempenho em uma tarefa Go/NoGo em um estudo²⁰, ainda que McGuire et al. tenham demonstrado em um estudo de imagem que o THC atenuou a ativação no córtex frontal inferior direito durante uma tarefa Go/NoGo²².

O'Leary et al. demonstraram que 20mg de THC tinham efeitos dramáticos nofluxosanguíneo cerebralregionalemusuáriosocasionais de cannabis durante o desempenho de uma tarefa de atenção seletiva auditiva dicotômica, mas que essas alterações não estavam relacionadas à tarefa¹⁷. Foram demonstrados efeitos agudos dos canabinoides na eletrofisiologia em usuários não frequentes de cannabis para o componente mismatch negativity (MMN) do potencial relacionado a eventos (em inglês, event-related potential -ERP) (o MMN é um índice de memória sensorial pré-atencional)²³ e para o componente P300 (um índice da alocação dos recursos da atenção e da atualização dos traços de memória)²⁴ . É interessante que Juckel et al.²³ não tenham encontrado efeitos de uma dose relativamente baixa deTHC sozinho (10mg) no MMN, mas sim uma ampliação do componente quando foi administrado THC conjuntamente com 5,4mg de CBD, o que é pertinente às propriedades antipsicóticas propostas do CBD. O MMN está diminuído em pessoas com esquizofrenia^25,26. Por outro lado, Roser et al. demonstraram que as mesmas doses tanto de THC sozinho como deTHC com CBD reduziram a amplitude auditiva de P300, que também é conhecido por estar reduzido na esquizofrenia e em outras populações clínicas²⁴ .

D'Souza et al. realizaram uma rigorosa investigação sobre os efeitos de THC intravenoso administrado a voluntários saudáveis que tinham experiência com o uso de cannabis, mas que não eram usuários pesados²⁷ . O THC induziu sintomas transitórios positivos e negativos assemelhados aos da esquizofrenia e prejudicou a memória operacional, memória verbal, distração e fluência verbal. Similarmente, Morrison et al. relatam a indução de sintomas psicóticos positivos e déficits na memória verbal episódica e na função executiva após a administração de THC intravenoso²⁸ . Problemas na memória de curto prazo estão entre as consequências do uso de cannabis mais frequentemente autorelatadas por indivíduos que usam a droga e são razões comumente informadas para procurar abandonar ou reduzir o uso de cannabis. Os déficits no aprendizado e na memória verbais são talvez os prejuízos mais robustos associados ao uso agudo de cannabis^2,16,27-29 e uma revisão recente dos efeitos agudos da cannabis na função da memória²⁹ enfatizou o prejuízo na rememoração imediata e tardia livre de informação, ao passo que outro descreveu evidências de dificuldades na manipulação dos conteúdos da memória operacional, incapacidade para utilizar o processamento e organização semântica para otimizar a codificação da memória episódica e desempenho de recuperação prejudicado³⁰.

Ilan et al. encontraram que a intoxicação aguda resultou em maiores erros de intrusão durante a memória de reconhecimento e aqueles indivíduos que foram mais afetados pela cannabis demonstraram uma diferença reduzida de ERP entre as palavras previamente estudadas e novas palavras distrativas, sugerindo uma interrupção nos mecanismos neurais subjacentes à memória para episódios recentemente estudados¹⁶. Curran et al. encontraram que uma alta dose de THC (15mg) resultou em nenhuma aprendizagem durante uma tarefa de rememoração seletiva de três tentativas, ao passo que Bhattacharyya e McGuire et al. relataram uma série de estudos de neuroimagem sobre os efeitos de 10mg THC ou de 600mg CBD oralmente administrados nas bases neurais do aprendizado verbal^2,22,31,32. Eles encontraram que os efeitos da cannabis no aprendizado verbal foram mediados pela sua influência na atividade temporal esquerda (particularmente no parahipocampo), com modulação também da atividade medial pré-frontal e do cíngulo anterior (CCA), durante a codificação ou a recuperação das informações. Esses estudos também elucidaram as bases neurais dos efeitos ansiogênicos ou ansiolíticos do THC ou do CBD, respectivamente, como sendo pertinentes ao entendimento da propensão da cannabis de induzir sintomas psicóticos. Outros estudos recentes de neuroimagem sobre os efeitos da administração aguda de canabinoides foram revisados por Martin-Santos et al.³³.

A memória operacional é perturbada pelo uso agudo de cannabis^16,27,34. As medidas de desempenho, de eletroencefalograma (EEG) e de ERP estavam prejudicadas em uma tarefa espacial n-back após a cannabis ser fumada¹⁶, e a administração aguda de THC prejudicou a discriminação dependente do atraso na memória operacional em uma tarefa de pareamento com atraso de modelo³⁴. Ao contrário, em outro estudo, encontrou-se que a administração aguda de THC poupa a memória operacional, mas prejudica a memória episódica em usuários infrequentes de cannabis, sem efeitos residuais 24 ou 48 horas depois²¹. Usuários regulares mas infrequentes de cannabis apresentaram desempenho prejudicado (maiores erros), dependente da dose, em uma tarefa de memória de Sternberg após a administração aguda de THC¹⁷ e esses foram associados a um poder teta de EEG fronto-medial reduzido³⁵.

Portanto, acumularam-se mais evidências quanto à perturbação da atenção, memória e controle da inibição, posteriores à administração aguda de cannabis em humanos, havendo alguma elucidação sobre os substratos neurais desses efeitos, incluindo evidências sobre os efeitos diferenciais dos distintos canabinoides (como o THC e o CBD). Parece também que a resposta à administração aguda de canabinoides é mediada pelo histórico de uso e pelo desenvolvimento de tolerância aos efeitos agudos da cannabis em algumas tarefas cognitivas, mas a pesquisa ainda insuficiente não determinou de nenhuma forma sistemática os parâmetros do uso de cannabis que levam ao desenvolvimento de tolerância, as doses que podem ou não desencadear desempenho prejudicado em usuários regulares, ou as tarefas cognitivas que respondem à tolerância. Por exemplo, Boucher et al. demonstraram que os prejuízos na memória operacional espacial em ratos são resistentes à tolerância após administração prolongada de THC³⁶ . Tampouco os estudos determinaram se e como os usuários regulares podem desenvolver estratégias compensatórias durante a intoxicação aguda para facilitar o desempenho que poderia estar de outra forma prejudicado. Por exemplo, em uma tarefa para tomar decisões arriscadas, Rogers et al. demonstraram uma redução do comportamento arriscado após uma baixa dose de administração sublingual de THC a adultos jovens saudáveis (usuários não regulares de cannabis), por meio da adoção de estratégias cognitivas mais cautelosas para compensar a ruptura percebida da tomada de decisões ocasionada pela cannabis³⁷ . Usuários regulares, devido a sua maior experiência com a cannabis, poderiam ter maior probabilidade de desenvolverem estratégias compensatórias alternativas, mas essa hipótese ainda tem que ser testada. Outro estudo sobre a tomada de decisões que foi realizado por meio do Iowa Gambling Task não encontrou desequilíbrio em direção a um comportamento arriscado, somente uma lentificação no desempenho, em usuários diários de cannabis durante a intoxicação aguda³⁸.

2. Efeitos de longo prazo na cognição humana

Estudos de usuários de longo prazo e pesados de cannabis, testados no estado de não-intoxicação, continuaram a investigar os efeitos residuais ou persistentes da cannabis na função cognitiva, com controle gradualmente maior sobre os fatores de confusão e mais atenção aos parâmetros do uso de cannabis.

1) Atenção

A atenção mantida, mais comumente medida pelas tarefas de desempenho contínuo (TDC), está inconsistentemente prejudicada. Pope et al. encontraram que o desempenho nas TDCs era insensível ao uso crônico de cannabis em adultos³, mas Jacobsen et al. encontraram que os usuários adolescentes de cannabis cometeram significativamente mais erros do que os controles que não usavam cannabis e que erros crescentes tenderam em direção a uma associação à maior exposição à cannabis³⁹. Um estudo recente examinou a atenção sustentada em 132 usuários de longo prazo de cannabis divididos em um grupo de início precoce (aqueles que tinham começado o uso de cannabis antes da idade de 15 anos) e um grupo de início tardio (≥ 15 anos)⁴⁰. Os usuários precoces tiveram um desempenho significativamente pior na tarefa de atenção sustentada, não havendo diferenças de desempenho entre o grupo de início tardio e controles. No entanto, mesmo na ausência de déficits de desempenho explícitos, foi observado um metabolismo de glicose mais baixo nas regiões órbitofrontal, temporal, do hipocampo e do parahipocampo durante o desempenho de TDC em usuários regulares de cannabis⁴¹. Um estudo sobre a inibição de pré-pulso de pré-atenção (IPP) atribuiu um desempenho pobre a usuários crônicos de cannabis com déficits na atenção mantida, que estiveram também associados a maior frequência de uso de cannabis⁴².

Déficits de atenção seletiva e dividida em usuários crônicos de cannabis demonstraram estar relacionados à duração, frequência e idade de início do uso^11,12,43-48. Usuários de longo prazo tiveram dificuldade em filtrar as informações irrelevantes, um déficit que se tornou mais pronunciado quanto mais longo tenha sido o uso de cannabis^{11,12,43,44,46}. Além disso, somente foi evidente uma recuperação parcial após um período médio de abstinência de dois anos e não houve melhora com o aumento dos meses de abstinência, sugerindo que a recuperação parcial possa ocorrer de forma relativamente breve após a cessação do uso e que o prejuízo duradouro pode refletir neuroadaptações de longa duração^11,12. O início precoce do uso de cannabis (i.e. antes dos 16 anos) foi um forte preditor de déficits de atenção durante a idade adulta⁴⁷ e mesmo o uso relativamente leve de uma vez por semana esteve relacionado a alguma disfunção na atenção em adultos jovens⁴⁸. Usuários pesados também demonstraram uma lentificação no processamento das informações durante a atenção seletiva, como foi demonstrado pelo componente P300 que se tornou crescentemente atrasado quanto mais frequentemente a cannabis foi utilizada^44,46. Esse estudo forneceu evidências de déficits diferenciais associados à frequência versus a duração do uso de cannabis, refletindo efeitos de duração mais curtas versus efeitos de mais longa duração^{44, 46}. Também se encontrou que a amplitude de P300, que se considera refletir a alocação de recursos da atenção e os processos de inibição, estava reduzida em usuários de início precoce⁴⁹, assim como em usuários adultos de cannabis^43,46.

2) Inibição

Como foi citado acima, sob efeitos agudos, o processamento prejudicado da inibição pode ser avaliado por meio das tarefas comportamentais como a Stroop, a Go/NoGo e várias tarefas de tomada de decisões e de jogo, e está também prejudicado em usuários de longo prazo de cannabis^4,5,50-55. Tais tarefas requerem a seleção de uma resposta apropriada e simultaneamente a inibição da resposta inapropriada. Foi sugerido que o sistema endocanabinoide pode modular a atividade cortical pré-frontal dopaminérgica e do nucleus accumbens, e contribuir para a saliência inapropriada do incentivo aos estímulos irrelevantes, o que pode estar subjacente ao processamento da atenção e da inibição e aos déficits na tomada de decisões^14,56,57. Estudos de imagem apresentaram ativação alterada do córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) e do CCA durante a condição de interferência do teste Stroop, apesar do desempenho de tarefas razoável dos usuários de cannabis⁵⁴ e de um mês de abstinência dos usuários de cannabis⁵⁰ . O desempenho na tarefa Stroop está inconsistentemente prejudicado em usuários crônicos de cannabis^3-5,40,46, mas um desempenho mais pobre foi associado a vários parâmetros de uso (duração, dose, início precoce)^4,5,40,58, que podem interagir com baixo QI⁵ e com eletrofisiologia alterada⁵⁸. Similarmente, em uma tarefa Go/ NoGo, o desempenho de adolescentes usuários de cannabis foi adequado após um mês de abstinência; no entanto, foi observada ativação alterada nas regiões cerebrais frontal e parietal, havendo os usuários necessitado de um esforço neural maior durante a condição de inibição para manter os níveis de desempenho⁵⁹. Em usuários crônicos adultos também com desempenho adequado do controle da inibição, erros de comissão aumentaram e uma capacidade diminuída para monitorar o comportamento e de ter consciência dos erros foi associada à hipoatividade no CCA e na ínsula direita⁵⁵ .

3) Memória operacional e outras funções executivas

A memória operacional é a codificação e a manipulação temporárias das informações, sendo um componente-chave das funções executivas da cognição; o envolvimento do sistema canabinoide na memória operacional foi bem documentado^14,57. Encontrou-se que as tarefas da função executiva estavam prejudicadas no uso agudo e crônico de cannabis (e.g. fluência verbal, Wisconsin Card Sorting Task, Ravens Progressive Matrices, Tower of London)^3-5,60-62, mas poucos estudos investigaram diretamente a memória operacional em usuários de cannabis - e esta é uma área que está atraindo crescente interesse. Adolescentes e adultos usuários pesados de cannabis apresentaram memória operacional prejudicada em várias medidas da Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), incluindo o Rapid Visual Information Processing,o Pattern Recognition Memory, o Spatial Recognition Memory, o Spatial Span, o Spatial Working Memory eo Visuospatial Paired Associate Learning^63,64. Os prejuízos na memória operacional visuoespacial podem se dever em parte a déficits no processamento temporal básico dos movimentos sacádicos durante a função oculomotora⁶⁵. O desempenho em uma tarefa de memória operacional auditiva n-back demonstrou estar prejudicado na medida em que se aumentava a carga de memória em usuários adolescentes de cannabis abstinentes, havendo algumas evidências de ativação cerebral regional alterada durante a abstinência de nicotina⁶⁶. Outras tarefas, tais como a de memória operacional de Sternberg, não apresentaram déficits de desempenho em adolescentes e adultos jovens abstinentes, mas sim ativação cerebral regional (pré-frontal e parietal) alterada, que estava relacionada à novidade da tarefa, em contraposição à prática, refletindo o maior esforço requerido para completar a tarefa^67,68. Outros estudos de neuroimagem indicam que usuários de cannabis requisitam regiões cerebrais adicionais de uma forma compensatória para atingir desempenho adequado em tarefas de memória operacional^33,69-70.

Em um estudo recente sobre fluência verbal, uma tarefa que se apoia fortemente nas funções executivas, McHale et al. encontraram que adultos jovens com uso recente de cannabis na semana anterior geravam menos palavras do que aqueles abstinentes por pelo menos uma semana, e ambos geravam menos palavras do que controles não-usuários⁶². Os autores sugeriram que haveria alguma recuperação da capacidade cognitiva com a abstinência, mas isso pode ter sido confundido pela frequência de uso, já que o grupo abstinente compreendia usuários bi-semanais, ao passo que os usuários no grupo de uso recente fumavam 5-6 vezes/semana.

4) Memória verbal e outros processos de memória

A memória verbal está consistentemente prejudicada em usuários crônicos de cannabis, com desempenho significativamente prejudicado nas tarefas de aprendizagem de listas de palavras [e.g., Rey Auditory Verbal Learning Task (RAVLT), a California Verbal Learning Task (CVLT) e a Buschke's Selective Reminding Task]^{4,5,46,60,71-73}. Esses estudos foram extensamente revisados em outros trabalhos, junto com alguns trabalhos iniciais de neuroimagem de memória verbal em usuários de cannabis^{14,15,46,73,74}. No conjunto, as evidências sugerem que usuários de longo prazo ou pesados de cannabis apresentam mecanismos de codificação, armazenamento, manipulação e recuperação prejudicados¹⁵. Os usuários aprendem menos palavras nas tentativas e rememoram menos palavras particularmente após interferência ou atraso. Vários estudos demonstraram que esses déficits são variadamente atribuídos à duração do uso de cannabis⁴, à frequência do uso³ ou aos efeitos cumulativos da dosagem⁵. Alguns trabalhos mostraram a recuperação da função da memória após um período de 28 dias de abstinência³, outros encontraram que tais déficits persistem após esse período⁵, ao passo que outros ainda sugerem pelo menos uma recuperação parcial (Solowij, dados não publicados). No estudo que demonstrou recuperação, isso foi menos aparente quando o uso de cannabis havia começado em uma idade precoce⁶¹ . Encontrou-se que a memória verbal estava prejudicada em usuários adolescentes de cannabis⁶³, adolescentes com pelo menos 23 dias de abstinência e associada a episódios de uso durante a vida⁷⁵. Demonstrou-se que a memória prospectiva estava prejudicada em usuários adolescentes⁷⁶ e adultos jovens^62,76, particularmente a memória prospectiva com base temporal⁶².

Estudos de neuroimagem recentes buscaram elucidar os efeitos agudos doTHC e de outros canabinoides (e.g. CBD) em substratos neurais subjacentes à memória verbal, como discutido acima^32,33, ou tentaram relacionar as alterações estruturais cerebrais em usuários de cannabis aos déficits de memória verbal. Por exemplo, Yücel et al. encontraram volumes significativamente reduzidos do hipocampo nos usuários pesados de longo prazo de cannabis, que também estavam significativamente prejudicados na RAVLT, mas o desempenho da memória não estava relacionado aos volumes do hipocampo¹³. Tais tarefas de aprendizado verbal complexo envolvem provavelmente a conectividade funcional em uma ampla gama de regiões cerebrais, sendo o desempenho prejudicado provavelmente associado mais com a ativação funcional dessas regiões do que com sua estrutura. Um estudo eletrofisiológico recente em usuários crônicos encontrou rememoração pobre de palavras e alteração do efeito na memória subsequente ao ERP durante a codificação, um componente que se acredita que se origine na região do hipocampo, e essa alteração estava associada a uma duração mais longa de uso de cannabis e a um início mais precoce de uso⁷⁷.

Tarefas mais específicas dependentes do hipocampo, tais como as tarefas de memória associativa pictórica, também foram investigadas em usuários de cannabis abstinentes há uma semana^78,79. O desempenho da tarefa não diferiu entre adultos jovens que eram usuários moderados e controles não usuários, mas a exatidão da rememoração diminuiu em função da exposição à cannabis. Foi observada ainda uma ativação diminuída em usuários em regiões bilaterais do parahipocampo e no CPFDL direito durante o aprendizado⁷⁸.No entanto, um estudo com adolescentes encontrou ativação aumentada na área fusiforme/parahipocampal, no giro frontal inferior, no CPFDL, no córtex parietal superior e no CCA⁷⁹, sugerindo um esforço neural aumentado. Um estudo sobre o aprendizado de nomeação de rostos dependente do hipocampo em adultos jovens usuários frequentes encontrou aprendizado e memória de curto e de longo prazo prejudicados, e hipoativação das regiões frontal e temporal com concomitante hiperativação das regiões do parahipocampo durante o aprendizado, refletindo déficits funcionais e processos compensatórios⁸⁰ . Quando diferentes estudos demonstraram hipoativação ou hiperativação nas mesmas regiões durante o desempenho de tarefas similares (eg. Stroop)^50,54, isso pode ser devido aos parâmetros variáveis de uso de cannabis, tais como a extensão da exposição ou a idade de início, mas são necessários mais estudos para entender quando e sob que condições é provável que se manifeste a ativação aumentada ou diminuída, assim como a extensão em que outras regiões cerebrais são requisitadas para compensar a ineficiência.

5) Outras funções cognitivas

A cannabis altera a percepção do tempo, tanto durante a intoxicação aguda como em alguns estudos sobre usuários crônicos^4,21,46,57. Tipicamente, o tempo é subestimado – a experiência subjetiva é a de que o tempo passa mais lentamente. A estimativa do tempo envolve a capacidade de julgar e planejar a ordem temporal dos eventos comportamentais para permitir a adaptação bem sucedida do comportamento⁵⁷. Esses processos podem ser sustentados pela modulação canabinoide da transmissão glutamatérgica cortical e da transmissão dopaminérgica do estriado, e os substratos neurais implicados incluem o cerebelo, os gânglios basais, o córtex pré-frontal e o córtex parietal⁵⁷. Demonstrou-se que usuários crônicos de cannabis estavam prejudicados em uma tarefa clássica de condicionamento de piscar com atraso, que reflete a integridade funcional cerebelar (aprendizado associativo dependente do cerebelo)⁸¹, e dados recentes sugerem alterações estruturais em usuários crônicos de cannabis⁸².

Já que a cannabis altera o humor durante a intoxicação aguda, cresceu o interesse em examinar o processamento da emoção e do afeto em usuários crônicos de cannabis. Gruber et al. examinaram a ativação cerebral regional após estímulo afetivo camuflado* em usuários pesados de cannabis e encontraram atividades frontal e límbicas alteradas, com ativação diminuída das regiões do CCA e da amígdala em comparação com controles e efeitos diferenciais para rostos camuflados alegres versus irados⁸³ . Dois estudos sobre a administração aguda de cannabis também encontraram modulação da atividade da amígdala durante o processamento de faces amedrontadoras^84,85. Relatamos volumes significativamente reduzidos da amígdala em usuários pesados de longo prazo de cannabis¹³, mas não se sabe ainda se isso está associado a déficits no processamento das emoções ou do afeto. O processamento alterado das emoções pode provocar dificuldades para a comunicação eficaz e para a tomada de decisões, especialmente se a inibição pelo cíngulo de respostas emocionais inapropriadas tornar-se problemática. Outra pesquisa com neuroimagem recente examinou os mecanismos de processamento de recompensa em usuários crônicos, demonstrando um aumento da ativação cerebelar e ventroestriatal durante a antecipação da recompensa que esteve relacionada à duração do uso e à dose de exposição durante a vida de cannabis⁸⁶. Em um estudo sobre a ativação neural subjacente à função motora, os usuários crônicos de cannabis apresentaram atividade diminuída do córtex motor suplementar e da área BA32, que persistiu após 28 dias de abstinência, apesar da execução adequada de resposta⁸⁷, indicando uma recuperação incompleta do planejamento e execução motora ideais.

3. Estrutura e função cerebrais

Faltam evidências sobre as alterações cerebrais estruturais em usuários de cannabis: vários estudos encontraram poucas alterações – ou nenhuma - globais ou regionais no volume ou composição do tecido cerebral^78,88,89, mas alguns encontraram alterações na densidade da substância cinzenta ou branca global⁹⁰ ou em áreas do parahipocampo⁹¹. Em uma revisão recente⁹², examinamos evidências de alterações cerebrais estruturais em usuários de cannabis e encontramos que, dos 13 estudos, a maioria utilizando IRM, as evidências foram inconsistentes. Quando encontradas diferenças entre usuários e não-usuários, elas eram mais aparentes em associação a maiores doses de exposição à cannabis e estavam mais frequentemente localizadas na região do hipocampo.

Por meio da utilização de medidas mais sensíveis e avaliando usuários de cannabis com muito mais exposição à cannabis do que ocorreu em estudos prévios, uma pesquisa recente de nosso próprio grupo¹³ encontrou redução significativa nos volumes bilaterais do hipocampo (12%) e da amígdala (7%) em adultos com uma média de 20 anos de uso quase diário, comparados a controles nãousuários pareados para idade, sexo e QI. A redução do hipocampo esquerdo foi relacionada à dose, tendo uma correlação com a dose cumulativa de exposição à cannabis nos últimos 10 anos, sugerindo um efeito causal. Esses resultados estão de acordo com evidências sobre a toxicidade sobre o hipocampo a partir da literatura animal, em que os animais foram expostos a grandes doses similares em proporções comparáveis de sua vida e apresentaram diminuições no volume neuronal, nas densidades neuronal e sináptica, e no comprimento dos dendritos dos neurônios piramidais CA3^93-96. O fato de que os usuários de cannabis em nosso estudo tinham utilizado três vezes mais cannabis na vida do que aqueles de um estudo de usuários com uma duração de uso similar, mas sem alteração observada no hipocampo⁹⁷, sugere que pode haver um limiar para a exposição cumulativa, a partir do qual essas alterações no cérebro podem se manifestar.

A idade de início do uso de cannabis pode ser também um fator crítico, com efeitos nocivos potencialmente maiores no cérebro quando o uso de cannabis começa durante períodos significativos do neurodesenvolvimento, tais como a adolescência. Encontrou-se que usuários de cannabis com idade precoce de início de uso (antes da idade de 17 anos) tinham volumes cerebrais totais menores, menor percentual de substância cinzenta, maior percentual de substância branca e fluxo sanguíneo cerebral aumentado em comparação a usuários de início tardio⁹⁰. Um estudo recente relatou girificação cortical alterada no lobo frontal e alterações anormais ligadas à idade com relação à girificação e espessura corticais em usuários adolescentes e adultos jovens⁹⁸.

Vários estudos têm relatado a integridade estrutural da substância branca em usuários de cannabis medida por meio de imagem com tensor de difusão (ITD). Dois estudos encontraram poucas diferenças entre usuários de cannabis e controles^54,99, ao passo que crescentes evidências de patologia emergiram de estudos mais recentes com adultos jovens^100,101 e adolescentes^102,103 usuários de cannabis, no corpo caloso e várias conexões frontotemporais, occipitofrontais e posteriores que se desenvolvem durante a adolescência. Tem sido sugerido que o uso de cannabis, particularmente durante a adolescência, pode afetar a trajetória do amadurecimento cerebral normal, resultando em aberrações da substância branca que podem estar subjacentes ao processamento cognitivo comprometido. Também relatamos redução da substância branca cerebelar em adultos usuários pesados de longo prazo⁸².

Mais evidências sobre a integridade neuronal e axonal diminuídas provêm de um estudo com espectroscopia por ressonância magnética que mostra alterações relacionadas à dose no CPFDL, no CCA e no putamen/globo pálido, mas não no hipocampo¹⁰⁴. Foram relatadas alterações no volume sanguíneo cerebral regional durante 28 dias de abstinência supervisionada, com algumas evidências de normalização frontal com a abstinência continuada, mas persistência de alterações nas regiões temporal e cerebelar¹⁰⁵ . Foram também examinados os efeitos agudos e crônicos da cannabis nos níveis séricos do fator de crescimento nervoso e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF), apresentando alguma evidência de níveis de repouso diminuídos em usuários de cannabis^106,107, sendo evidente a modulação por canabinoide dessas proteínas a partir de um crescente número de estudos pré-clínicos.

4. Estudos animais

Hoje em dia, uma grande variedade de estudos pré-clínicos demonstram um papel inequívoco do sistema canabinoide endógeno na atenção, na memória, nas funções executivas, no controle da inibição e em muitos outros processos cognitivos, e que esses estão prejudicados após tanto a administração aguda como crônica de canabinoide^{14,57,108, 109}. Mesmo uma única administração de uma dose ultrabaixa de THC (0,001-0,002mg/kg) resultou em prejuízos cognitivos de longo prazo em ratos (três semanas a quatro meses após a injeção)^{110, 111}.

Estudos animais dão suporte à noção de que o cérebro em desenvolvimento é mais suscetível aos efeitos agudos e crônicos dos canabinoides exógenos, particularmente o hipocampo^112-114. Estão se acumulando evidências de estudos em que animais foram expostos no período pré-natal ou durante a puberdade/ adolescência, tendo sido observados maiores efeitos adversos imediatos na cognição e no comportamento em comparação a animais expostos durante a vida adulta, assim como que tais efeitos persistem na fase adulta sem exposição posterior a canabinoide^10,112-117.

Os efeitos dos canabinoides são proeminentes no hipocampo^118,119 e dependem das interações com os receptores de GABA(A)¹²⁰. Além disso, os mecanismos modulatórios do sistema endocanabinoide na transmissão da dopamina e do glutamato nas regiões pré-frontal cortical e estriatal estão fortemente apoiados em evidências préclínicas⁵⁷ . Em sintonia com estudos em humanos, a potencialização e o antagonismo de déficits na memória operacional espacial induzidos por canabinoides em ratos também mostraram ser dependentes da proporção entre THC e CBD¹²¹.

Conclusão

Há boas evidências hoje em dia de que o uso de longo prazo de cannabis resulte em déficits cognitivos que demonstraram aumentar em função da frequência, duração, dose e idade de início da utilização de cannabis. Há um crescente reconhecimento de que os usuários de cannabis estão prejudicados em muitos dos mesmos tipos de testes cognitivos nos quais as pessoas com esquizofrenia também apresentam prejuízo¹⁴¸ e pesquisas recentes procuraram elucidar os substratos neurais da cognição prejudicada durante a intoxicação aguda. Essas orientações das pesquisas poderão dar informações sobre os mecanismos pelos quais a cannabis pode desencadear sintomas ou episódios psicóticos, na medida em que a associação entre o uso de cannabis e esquizofrenia é convincente^22,123 e considerada como uma preocupação significativa de saúde pública. O sistema canabinoide endógeno está alterado na esquizofrenia^124,125 ¸ mas são insuficientes os estudos que investigaram a natureza das alterações desse sistema após o uso crônico de cannabis em humanos que de outra forma seriam saudáveis.

O sistema endocanabinoide parece estar inequivocamente envolvido, tanto direta quanto indiretamente (por meio de interações com outros neuromoduladores), nos déficits cognitivos que resultam da exposição à cannabis^57,113. Sua disfunção pode ser inferida dos estudos e pesquisas de desafio de canabinoide e das pesquisas com usuários crônicos de cannabis. Futuros estudos utilizando sondas de receptor CB₁ e técnicas analíticas aperfeiçoadas para avaliar endocanabinoides em humanos¹²⁵ devem ampliar nossa compreensão sobre o papel desse sistema no prejuízo cognitivo. Há diferenças individuais na resposta à cannabis em curto e longo prazos, e a compreensão sobre o que constitui uma susceptibilidade a efeitos adversos maiores¹²⁶ deve ser uma prioridade para futuras pesquisas. A pesquisa genética informará sobre as vulnerabilidades específicas para o desenvolvimento de déficits cognitivos subsequentes à exposição à cannabis, como foram já identificados com relação às variações do gene da catechol-O-metiltransferase (COMT Val158Met), envolvidas na regulação da transmissão e no metabolismo dopaminérgicos¹²⁷. Há algumas evidências de alterações cerebrais estruturais nos usuários pesados de longo prazo de cannabis e os estudos animais continuam a explicar os mecanismos de ação dos canabinoides na cognição e na função cerebral. O conjunto de conhecimentos compilado desses estudos dará não somente maiores informações para a compreensão de efeitos adversos dos canabinoides, mas também sobre o potencial de suas aplicações terapêuticas¹²⁸. Espera-se que uma grande quantidade de dados integrativos a partir de estudos de neuroimagem multimodal em humanos proporcione avanços significativos nesse campo nos anos vindouros.

Agradecimentos

O trabalho para esta revisão foi apoiado por verbas do National Health de neuroimagem multimodal em humanos proporcione avanços and Medical Research Council of Australia (459111, 514604 para o Dr significativos nesse campo nos anos vindouros. Solowij). Os autores não possuem conflitos de interesse a declarar.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Maio 2010
• Data do Fascículo
  Maio 2010