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Revista Brasileira de Psiquiatria

versão impressa ISSN 1516-4446

Rev. Bras. Psiquiatr. vol.34  supl.1 São Paulo jun. 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-44462012000500004 

ARTIGO

 

Transtorno do pânico e sistema respiratório: subtipo clínico e testes de provocação

 

 

Rafael C. Freire; Antonio E. Nardi

Laboratório de Pânico e Respiração, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina (INCT-TM), Rio de Janeiro, Brasil

Correspondência para

 

 


RESUMO

INTRODUÇÃO: As anormalidades respiratórias estão associadas a transtornos de ansiedade, especialmente ao transtorno do pânico (TP). A estimulação respiratória em pacientes com TP durante os ataques de pânico está bem documentada na literatura, e vários problemas respiratórios como uma elevada sensibilidade ao CO2 foram detectados em pacientes com TP. Os pesquisadores levantam a hipótese de que existe um distúrbio fundamental nos mecanismos fisiológicos que controlam a respiração no TP.
MÉTODOS: Os autores pesquisaram artigos sobre a conexão entre o sistema respiratório e TP, mais especificamente artigos sobre testes respiratórios, subtipo respiratório e conceitos mecanicistas atuais.
CONCLUSÕES: Evidências recentes apoiam a existência de alterações subclínicas na respiração e em outras funções relacionadas à homeostase corporal em pacientes com TP. O circuito do medo, composto pelo hipocampo, córtex pré-frontal medial, amígdala e suas projeções para o tronco encefálico, pode estar anormalmente sensível em pacientes com TP, e os estimulantes respiratórios, como o CO2, podem desencadear ataques de pânico. Estudos indicam que os pacientes com TP que apresentam sintomas respiratórios dominantes são particularmente sensíveis a testes respiratórios, comparados àqueles que não manifestam sintomas respiratórios dominantes, representando um subtipo distinto. A constatação de anormalidades em vários sistemas neuroquímicos pode ser a expressão da interação complexa entre os circuitos cerebrais.

Descritores: transtornos de ansiedade; dióxido de carbono; ataque de pânico; sistema respiratório.


 

 

Introdução

Os problemas respiratórios estão associados à ansiedade, especialmente aos ataques de pânico (AP) e ao transtorno do pânico (TP).1,2 Os pesquisadores vêm tentando entender a conexão entre o TP e o sistema respiratório3 e elucidar o circuito neurobiológico que fundamenta os ataques e, portanto, lançar luz sobre as causas dos estados patólogicos de ansiedade.4-6

Klein4 propôs que os ataques de pânico espontâneos ocorrem quando a percepção de sufocamento do cérebro sinaliza erroneamente uma falta de ar, ativando inapropriadamente o sistema de alarme derivado do sufocamento. Tal disfunção deixaria o indivíduo vulnerável a "falsos alarmes de sufocamento", os chamados ataques de pânico. Os testes respiratórios têm sido pródigos em gerar hipóteses sobre o TP3,4, indicando que a sensibilidade ao CO2 seria parte de um detector de sufocamento hipersensível.4 Os pacientes com TP apresentam respostas comportamentais e fisiológicas anormais aos testes respiratórios (de provocação).7,8 Sintomas como falta de ar, sensação de "cabeça vazia", tonturas, parestesias e taquipneia foram descritos em psiquiatria e fisiologia respiratória em relação ao TP.1,9 De forma significativa, os pacientes com TP relatam mais episódios de AP e ansiedade durante os testes respiratórios que os voluntários normais.1,10,11 Há relatos de vários agentes capazes de provocar ataques de pânico agudos em pacientes com TP em condições laboratorias, incluindo alguns testes de provocação com dióxido de carbono,12 hiperventilação,13 e prender a respiração.14 Esses testes laboratoriais podem provocar ataques do pânico que são muito semelhantes aos ataques espontâneos. A inalação de altas concentrações de CO2 tem mostrado, de forma consistente, aumentar a ansiedade e provocar ataques do pânico em pacientes com TP.15,16 Entre os numerosos agentes capazes de induzir ataques do pânico em pacientes com TP, o CO2 é um dos agentes panicogênicos mais confiáveis.17

A caracterização fenomenológica dos ataques de pânico e a resposta dos pacientes com TP aos testes respiratórios levaram Briggs et al.18 a descrever um subgrupo de pacientes com TP e sintomas respiratórios proeminentes que apresentou mais AP espontâneos e respondeu melhor aos antidepressivos, enquanto outros pacientes tiveram AP mais situacionais e responderam melhor aos benzodiazepínicos. Nessa linha de pensamento, Biber et al.19 constataram que pacientes com TP e sintomas respiratórios proeminentes foram mais sensíveis ao teste de provocação com CO2, tiveram um tempo de duração da doença significativamente mais longo, sintomas fóbicos e de pânico mais intensos e eram mais propensos ao tabagismo inveterado que os pacientes sem sintomas respiratórios.

O objetivo desta revisão é descrever a estreita relação entre o TP e a respiração; apresentar os achados dos testes respiratórios (hiperventilação e CO2) e seu poder para discriminar pacientes com TP de controles normais e de outros pacientes com transtorno de ansiedade; discutir em detalhes o transtorno do pânico com sintomas respiratórios proeminentes e também discutir os atuais conceitos mecanicistas: aumento da sensibilidade ao CO2, respostas vasculares cerebrais exageradas à hipocapnia, anormalidades do ritmo gerador central e alterações neurobiológicas.

 

Testes de provocação diagnósticos

Hiperventilação

O teste de hiperventilação aguda pode reproduzir sintomas semelhantes ao pânico em uma porcentagem significativa de pacientes com TP,20 e a hiperventilação, ou seja, respiração que excede ao exigido pelo metabolismo, é frequentemente encontrada em associação com os AP.21 A respiração e seus mecanismos de controle podem desempenhar um papel proeminente na geração de ansiedade anormal, especialmente no TP.22 As análises que localizam os distúrbios respiratórios no centro dos AP são bastante recentes.4,23,24 Desde então, a quantidade de dados que apoiam e aprofundam a compreensão de uma conexão entre a função vital de respirar e o TP vem se acumulando persistentemente.3

Alguns autores defendem o papel causal da hiperventilação no desenvolvimento dos AP:13 os pacientes com TP podem ser portadores de hiperventilação crônica, que se transforma em alcalose hipocápnica como consequência da hiperventilação aguda induzida pelo estresse, provocando assim os AP. Essa hipótese foi sugerida a partir de três evidências experimentais importantes. Primeiro, os AP e a "síndrome de hiperventilação" apresentam sintomas comuns, tais como dispneia, palpitações, tremores, parestesias e fraqueza. Segundo, há relato de que a síndrome de hiperventilação e o TP ocorrem concomitantemente em cerca de 40% dos pacientes.25 Terceiro, o teste de provocação com hiperventilação aguda, no qual os pacientes hiperventilam (30 inspirações por minuto) durante 4 minutos, reproduz sintomas semelhantes aos de pânico em uma porcentagem significativa de pacientes com TP.13,20 Um número crescente de estudos questiona a capacidade de a hiperventilação aguda induzir AP;1,24 eles sugerem que a hiperventilação, embora capaz de induzir alguma ansiedade, não pode desencadear uma reação semelhante aos AP espontâneos em pacientes com TP. Evidências experimentais sugerem que a hiperventilação é um componente significativo do TP, mas questionam a ideia de um suposto papel causal. Porém, é inquestionável que alguns pacientes com TP apresentam sintomas relacionados à hiperventilação, como também sugerido pela evidência de uma relação entre a gravidade dos sintomas de ansiedade induzidos pela hiperventilação e adiminuição gradual do fluxo sanguíneo cerebral em resposta à hiperventilação alveolar induzida pela hipercapnia.3,5

 

Tabela 1

 

A hiperventilação induzida pelo estresse produz sintomas que predispoem as pessoas a interpretá-los erroneamente como uma ameaça à vida, caso elas não estejam cientes das consequências da hiperventilação.11 A interpretação equivocada desses sintomas aumenta o medo e ativa o sistema nervoso autônomo, resultando no aumento da frequência respiratória que eliminará mais CO2 e intensificará os sintomas hipocápnicos.1 A hiperventilação tem sido considerada como uma causa, um correlato e uma consequência dos ataques de pânico.22,26

Nardi et al.13 descreveram as características clínicas dos AP induzidos por hiperventilação em pacientes com TP e as compararam àquelas de seus AP espontâneos e com os AP espontâneos de pacientes com TP não sensíveis ao teste de provocação com hiperventilação. Oitenta e oito pacientes com TP foram submetidos a um teste de provocação com hiperventilação. No total, 51,1% dos pacientes (n = 45) com TP desenvolveram um AP após a hiperventilação. Os sintomas clínicos do AP mais grave foram registados em um diário durante uma semana pelos pacientes que sofreram AP induzidos por hiperventilação e pelos pacientes com TP não sensíveis a esse teste (AP induzido por não hiperventilação) e depois comparados. O grupo de AP induzido por hiperventilação teve sintomas respiratórios mais frequentes e graves, atendendo aos critérios para o subtipo de TP respiratório.18

O nosso grupo vem estudando a relação entre hiperventilação eAP, contrastando pacientes com TP a controles normais,27 com parentes de primeiro grau saudáveis dos pacientes,26 e outros transtornos de ansiedade e do humor.25,28,29 Em todos os casos, o grupo TP apresentou maior sensibilidade ao teste de provocação com hiperventilação. Em um estudo anterior, submetemos os pacientes com TP ao teste de provocação com hiperventilação e comparamos os pacientes que desenvolveram AP àqueles que não os apresentaram.13 Os pacientes que desenvolveram pânico durante o teste tinham com mais frequência uma história familiar de transtorno mental, idade mais avançada no início da doença e episódios depressivos anteriores mais frequentes. Os AP espontâneos e induzidos foram muito semelhantes nos indivíduos que apresentaram um AP, mas naqueles indivíduos que não desenvolveram pânico após a hiperventilação, os AP espontâneos foram acompanhados por uma quantidade maior de calafrios/calores e por uma frequência bem menor de sintomas respiratórios, tais como falta de ar, sensação de asfixia, dor no peito/desconforto, parestesias e medo de morrer.

 

Tabela 2

 

Embora esses dados parecem apoiar a ideia de um papel causal da hiperventilação, várias evidências argumentam contra essa idea1,30-35 e sugerem que, embora seja capaz de induzir alguma ansiedade, a hiperventilação não pode provocar uma reação semelhante aos AP espontâneos em pacientes com TP.36 Os AP espontâneos, em regra, não estão associados a uma diminuição dos níveis de pCO2, e vários estudos relataram a ausência de hiperventilação basal crônica em pacientes com TP.10,40,41 Os estudos que encontraram sinais de alcalose respiratória crônica foram inconclusivos, pois esses sinais não foram documentados em mais de 50% dos pacientes.42-44 A hiperventilação crônica parece estar longe de ser específica para indivíduos com TP: sua presença foi constatada com a mesma frequência em pacientes com outros transtornos de ansiedade.35 Por fim, muitos estudos1,32,34, mas nem todos,45 mostram que a hipercapnia é definitivamente um provocador panicogênico mais forte que a hiperventilação.

 

Dióxido de carbono

O teste de provocação com CO2 sugere uma forte relação entre a fisiopatologia do TP e os distúrbios no controle da respiração.22 Schruers et al.46 observaram que há poucas informações precisas sobre a sintomatologia dos ataques de pânico reais e com que exatidão eles são reproduzidos por um modelo experimental como o teste de 35% de CO2. Provavelmente, um estudo sobre a associação entre CO2 e TP caracterizará melhor os subtipos de TP e seus mecanismos subjacentes.

Gorman et al.31 observaram que os indivíduos com TP, ao contrário de controles saudáveis, desenvolvem uma reação semelhante ao pânico minutos após começarem a respirar uma mistura contendo 5% de CO2. O ataque de pânico provocado com CO2 está associado à ativação cardiorrespiratória, incluindo o aumento da frequência respiratória e embotamento da resposta ao volume corrente, taquicardia e aumento da pressão arterial.11,31,47,48 Sanderson et al.49 concluíram que, a despeito das notáveis diferenças metodológicas entre os vários estudos, está inequivocamente estabelecido que os indivíduos com TP são hipersensíveis a misturas de gases hipercápnicos.

Um método diferente de realizar testes de provocação com CO2 também foi desenvolvido. Esse método consiste em uma única inalação até a capacidade vital de uma mistura gasosa com 35% de CO2 e 65% de oxigênio.50 Quando administrado a voluntários saudáveis, este tipo de teste resulta em um estímulo respiratório (breve, mas forte), seguido por sintomas neurovegetativos que em grande parte coincidem com aqueles relatados por pacientes com transtorno do pânico.51,52 Nesses pacientes, a mesma intervenção provoca um aumento acentuado e transitório da ansiedade que foi equiparado ao AP real.50,53,54 Administrado em ambiente laboratorial controlado, o teste de provocação com uma única inalação de 35% de CO2 é rápido e seus efeitos desaparecem completamente em questão de segundos. Vários estudos têm demonstrado que o procedimento é seguro e isento de consequências indesejáveis a curto e longo prazos.55,56 Foi estabelecido que a ansiedade desencadeada por CO2 não é apenas uma reação de susto gerada por um forte estímulo fisiológico em indivíduos superestimulados.

Quando administrado a um grupo misto de pacientes com vários transtornos de ansiedade, todos eles com classificações comparáveis de excitação e ansiedade antecipatória, o teste com CO2 afetou apenas aqueles com um diagnóstico de TP.57 Os pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), em particular, não mostraram qualquer resposta significativa de ansiedade à inalação de 35% de CO2.58,59 Da mesma forma, os pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (TAG) mostraram pouco aumento da ansiedade subjetiva após uma inalação profunda de CO2.60,61 Entre os pacientes com fobia específica, fazendo uma distinção clara entre fobia de animal e fobia situacional, a provocação com 35% de CO2 não afetou os pacientes com fobia de animais, enquanto aqueles com fobias situacionais apresentaram uma reação provocada pelo CO2 parecida com aquela dos indivíduos com TP.62

Perna et al.63 estudaram os sintomas de dispneia durante as inalações de 35% de CO2. Cerca de metade dos pacientes com transtorno de pânico relatou: "Eu não consigo respirar fundo" e "Minha respiração não vai até o final". As declarações: "Eu me sinto sem fôlego"; "Minha respiração exige mais concentração" e "Minha respiração exige esforço", também foram muito comuns, e mais de 35% dos pacientes relataram esses sintomas. Os sintomas relatados não foram influenciados pelas variáveis sexo, idade ou nível de escolaridade. Os autores realizaram uma análise fatorial e identificaram três fatores responsáveis por 80% da variância: "esforço respiratório", "sensação de sufocamento" e "respiração rápida". O fator "esforço respiratório" descreve a consciência do esforço muscular durante a ativação dos músculos esqueléticos respiratórios supostamente decorrente da dissociação entre um comando motor respiratório central e uma resposta mecânica dos músculos respiratórios. Um padrão de respiração torácica e uma maior irregularidade e instabilidade nos padrões básicos de respiração, aspectos característicos dos pacientes com TP, poderiam afetar a capacidade dos pacientes com TP manterem uma homeostase respiratória adequada ao ocorrerem alterações externas ou internas. A dissociação entre o aumento no comando respiratório central, estimulado pelo CO2, e uma redução na eficiência mecânica da resposta respiratória pode, portanto, levar a um aumento da sensação de esforço respiratório durante o teste de provocação com CO2. O fator "sensação de sufocamento" decorre principalmente da estimulação de quimiorreceptores e envolve a ativação das regiões cerebelares e límbicas/ paralímbicas. O fator "respiração rápida", o qual descreve um padrão de respiração rápida e superficial em resposta a uma carga mecânica excessiva, não foi associado à reatividade ao CO2.

A panicogenicidade à inalação de CO2 aumenta diante de antagonistas da serotonina, como metergoline64 e depleção de triptofano,65,66 e diminui com os ISRS.67-69 Esses dados, juntamente com estudos que demonstram o bloqueio do pânico ao CO2 pelos benzodiazepínicos54 e antidepressivos tricíclicos,67 sugerem que serotonina, GABA e neurotransmissão noradrenérgica desempenham um papel relevante no pânico induzido por CO2.

A influência da genética no pânico provocado por CO2 também foi considerada. Foi sugerido que a sensibilidade ao CO2 reflete um marcador de traço encontrado nas famílias.55,70,71 De acordo com esses pesquisadores a sensibilidade ao CO2 pode ser considerada uma expressão fenotípica de uma vulnerabilidade genética subjacente que pode existir antes do início clínico do TP.72 Os mecanismos genéticos propostos incluem expressões diferenciais de quimiorreceptores e ativação do sistema neurotransmissor. O isolamento final de marcadores genéticos pode levar a medidas preventivas para os indivíduos vulneráveis.

O CO2 pode representar outro método panicogênico seguro e eficaz, cujo funcionamento acontece principalmente pela estimulação da hiperventilação. Ainda não está esclarecido se a sensibilidade ao CO2 e a hiperventilação associada são características de todos os indivíduos normais ou apenas dos pacientes que sofrem de ataques de pânico. É possível que a sensibilidade ao CO2 esteja relacionada a um subtipo específico de TP, a uma resposta homeostática hipersensível ("alarme de sufocamento") ou simplesmente a uma causa indireta de pânico por meio de uma irritação não específica causada por receptores químicos e mecânicos.

 

O subtipo respiratório do transtorno do pânico

Há evidências científicas de que um grupo de "sintomas respiratórios" pertence a um subtipo distinto de TP.18 Briggs et al.18 estudaram as descrições dos ataques de pânico graves mais recentes de 1.108 pacientes com TP e realizaram uma análise dos principais componentes dos sintomas. Os sintomas medo de morrer, dor/desconforto no peito, falta de ar, parestesias e sensação de engasgamento definiram um grupo distinto e a ausência desses sintomas definiu outro grupo. Os pacientes que apresentaram quatro ou cinco desses sintomas respiratórios durante um AP foram designados para o grupo subtipo respiratório e os pacientes que apresentaram três ou menos desses sintomas foram designados para o grupo subtipo não respiratório. O grupo com sintomas respiratórios proeminentes sofreu mais ataques de pânico espontâneos, enquanto os pacientes do grupo subtipo não respiratório apresentaram mais ataques de pânico situacionais.

Estudos recentes indicam que os pacientes com o subtipo respiratório podem ter escores mais altos de história familiar de TP, mais baixos de neuroticismo e mais altos nas escalas de gravidade comparados aos pacientes com o subtipo não respiratório.73,74 Roberson-Nay et al.75 estudaram o subtipo respiratório de TP em uma amostra epidemiológica (n = 2294) e em uma amostra clínica (n = 1169) e encontraram uma alta estabilidade temporal para o subtipo. Os autores também encontraram taxas mais altas de comorbidade com agorafobia, transtorno de ansiedade social, transtorno de ansiedade generalizada e fobia específica para o subtipo respiratório, em comparação com o subtipo não respiratório.75 Em dois estudos com amostras pequenas,76,77 o subtipo respiratório foi associado à baixa comorbidade com transtorno depressivo maior, mas no estudo de Roberson-Nay et al.75 o oposto foi encontrado. Há também descobertas conflitantes sobre a duração da doença.19,75 Uma alta prevalência de sintomas respiratórios foi encontrada em pacientes com ataques de pânico noturnos ou história de asfixia traumática.73

Biber et al.19 examinaram a sensibilidade ao CO2 em pacientes com TP com base na abordagem de subtipos. Os pacientes com TP e sintomas respiratórios proeminentes foram mais sensíveis ao teste de provocação com CO2, tiveram uma duração significativamente maior da doença e sintomas fóbicos e de pânico mais graves e eram mais propensos ao tabagismo crônico do que os pacientes com TP sem sintomas respiratórios. Valença et al.78 também tiveram como objetivo avaliar a sensibilidade ao teste de provocação com CO2 em 27 indivíduos com TP, classificados em subtipos respiratório e não respiratório. Quinze dos 16 (93,7%) pacientes do subtipo respiratório e cinco dos 11 (43,4%) pacientes do subtipo não respiratório tiveram pelo menos um ataque de pânico durante um dos dois testes de provocação com CO2. Os pacientes do subtipo respiratório também foram mais sensíveis ao teste de reinalação de 5% de CO2 do que os pacientes do subtipo não respiratório.79 Utilizando o teste de provocação com 35% de CO2 e o teste de hiperventilação, Freire et al.80 compararam 117 pacientes com os subtipos respiratório e não respiratório de TP. O grupo do subtipo respiratório foi mais sensível aos testes: 80,3% tiveram ataque de pânico com CO2 e 53,0% com o teste de hiperventilação. Apenas 11,8% dos pacientes do subtipo não respiratório tiveram ataque de pânico durante o teste com dióxido de carbono e 33,3% durante o teste de hiperventilação. Esses estudos indicam que os pacientes do subtipo respiratório de TP são mais sensíveis ao teste de provocação com CO2 e menos sensíveis ao teste de hiperventilação, quando comparados com o grupo do subtipo não respiratório. Outros estudos também descobriram que a maioria dos pacientes com TP que tiveram ataque de pânico durante os testes de hiperventilação,81,82 de prender a respiração81-83 e testes com cafeína56 estava dentro dos critérios do subtipo respiratório.

Há evidências de que os subtipos respiratório e não respiratório respondem de forma diferente aos medicamentos.18 Em um estudo de oito semanas de medicação, os doentes do subtipo respiratório apresentaram melhora com imipramina, enquanto os pacientes do subtipo não respiratório responderam melhor ao alprazolam.18 Em outro estudo, os pacientes do subtipo respiratório apresentaram resposta mais rápida ao tratamento com nortriptilina em oito semanas, em comparação com os pacientes do subtipo não respiratório; no entanto, em 52 semanas, a melhora foi igual em ambos os grupos.76 Clonazepam proporcionou comportamento semelhante no subtipo respiratório de TP; isto é, uma melhora mais rápida dos sintomas no início do tratamento e uma resposta semelhante à do subtipo não respiratório a longo prazo.77 Mavissakalian84 descobriu que os sintomas respiratórios, especialmente engasgamento, dispneia e medo, melhoraram significativamente em quatro semanas de tratamento com imipramina, enquanto outros sintomas levaram mais tempo para melhorar. Os pacientes dos subtipos respiratório e não respiratório obtiveram melhora semelhante com terapia cognitivo-comportamental. 73

 

Conceitos mecanicistas atuais

Aumento da sensibilidade ao CO2

Há duas linhas de evidência sugerindo que os ataques de pânico podem ter origem no tronco cerebral.3 A primeira sugere que a natureza dos sintomas pode ser explicada por uma onda de impulsos do sistema nervoso autônomo. A segunda diz respeito à provocação experimental dos próprios ataques de pânico com CO2. O CO2 atua principalmente no tronco cerebral, especialmente no centro respiratório, localizado na substância reticular da medula oblonga e ponte.3,5 Considerando as misturas hiperóxidas que são usadas nas provocações com CO2, qualquer influência estimulante das áreas quimiossensíveis ao oxigênio periférico é descartada. Alguns estudos avaliaram uma possível disfunção no nível das regiões centrais quimiossensíveis.

Para explorar a quimiossensibilidade ao CO2 em pacientes com TP, a resposta ventilatória ao aumento da concentração de CO2 foi monitorada sob a hipótese de que uma resposta exagerada confirmaria a hipersensibilidade. Estudos sobre a resposta ventilatória ao CO2, isto é, o aumento da ventilação devido à inalação de concentrações crescentes de CO2, produziram resultados contraditórios (Gorman et al.3). Isso pode ser explicado em parte por uma possível falta de controle das variáveis de confusão e pela conhecida variabilidade interindividual da quimiossensibilidade ao CO2. Klein4 propôs que o ataque de pânico resulta da desregulação de um sistema de alarme desenvolvido filogeneticamente para monitorar os sinais de asfixia no organismo. Esse sistema de alarme foi evolutivamente programado para disparar quando detecta sinais metabólicos de asfixia e morte iminente.

Como um sistema de alerta para a sobrevivência, esse monitor fisiológico de sufocamento provavelmente tem uma função adaptativa profundamente enraizada: sua ativação somente ocorre em circunstâncias de extrema ameaça à vida. A hipótese de Klein pode ajudar a compreender a preeminência dos sintomas respiratórios nos ataques de pânico. Por exemplo, esse sistema pode ser útil para explicar por que os pacientes com TP, ao contrário de outros tipos de ansiedade, contra qualquer evidência médica e apesar de constantemente tranquilizados, invariavelmente sentem um medo enorme de morrer e perder o controle durante seus ataques. Klein indica a existência da síndrome de hipoventilação congênita central.85 Essa condição rara afeta bebês que aparentemente nasceram com uma sensibilidade anormal aos sinais de hipercapnia e hipóxia. A síndrome de hipoventilação congênita pode ser a imagem fisiopatológica do quadro de TP.85

Uma desvantagem da hipótese de Klein está no fato de que nenhum sistema de alarme contra o sufocamento foi anatomica ou funcionalmente identificado como tal no sistema nervoso central (SNC). A busca por um circuito do pânico no cérebro deve incluir as áreas do SNC ligadas às propriedades quimiossensíveis. Essas estruturas devem ser logicamente consideradas os melhores candidatos para exercer a função de um detector de sufocamento. Poucos achados apoiam a ideia de que as áreas quimiossensíveis do SNC associadas às respostas ao pânico se estendem por vários núcleos do tronco encefálico, incluindo o núcleo do trato solitário, o locus coeruleus e os núcleos da rafe, e que todas essas estruturas fazem parte de uma ampla rede respiratória do tronco encefálico.3,5

Respostas cerebrovasculares exageradas à hipocapnia

Os pacientes com TP que sofrem ataques de pânico recorrentes podem apresentar uma resposta cerebrovascular anormal à alcalose e estarem vulneráveis a hipóxia cerebral durante a hiperventilação.22 A hipóxia intermitente pode prejudicar os mecanismos homeostáticos e a viabilidade neuronal e glial em determinadas regiões do cérebro. Uma disfunção subsequente das regiões do córtex pré-frontal (CPF), expressas pela disfunção de um sistema executivo cognitivo multifacetado, pode alterar o recrutamento funcional das habilidades cognitivas mais primitivas, resultando em comportamentos não adaptativos.86 Na prática clínica, é comum encontrar pacientes com um alto nível de dependência, sensação constante de insegurança, falta de uma capacidade bem desenvolvida de ação autônoma e sensibilidade patológica à retranquilização.

Alterações do gerador de ritmo central

O padrão da respiração em repouso pode revelar algumas alterações no controle ventilatório. Consequentemente, vários estudos investigaram indivíduos com TP com foco na fisiologia respiratória no início dos intervalos entre os ataques de pânico.31,87,88 No entanto, é preciso cautela na interpretação dos resultados, pois várias medidas foram obtidas logo antes das provocações panicogênicas, e os procedimentos utilizados para obter esses dados são heterogêneos. A maioria dos estudos realizados até o momento não encontrou diferenças significantes nos valores médios de frequência respiratória, volume corrente, ventilação minuto e troca de gases sanguíneos respiratórios entre os pacientes com TP, controles saudáveis ou pacientes com outros transtornos de ansiedade.22 Os dois principais resultados positivos reproduzidos foram: 1) os pacientes com TP têm um padrão de respiração torácica87 com grande esforço muscular torácico; 2) os pacientes com TP apresentam variabilidade e irregularidade anormais na respiração tanto durante o dia11,48, 90,91 quanto durante o sono.87

Outros resultados interessantes são as alterações hematológicas encontradas em pacientes com doença pulmonar crônica obstrutiva e moradores de grandes altitudes, também encontrados em pacientes com TP.92 Ross et al.92 identificaram que pacientes com TP do sexo masculino, mais especificamente pacientes com sensibilidade ao CO2, tiveram elevada hemoglobina corpuscular média. Este achado indica que mecanismos compensatórios à hipóxia podem ser usados em pacientes com TP.

Como a respiração é uma função fisiológica complexa com múltiplos estímulos centrais e periféricas, suas características fisiopatológicas poderiam ser mais precisamente investigadas pela análise da complexidade dos sinais respiratórios registrados do que pela simples medição dos valores absolutos de alguns parâmetros. Os pacientes com TP apresentam uma maior variabilidade do ciclo respiratório durante um teste de reinspiração do que é normalmente observado em controles.93 Em comparação com indivíduos saudáveis, os pacientes com TP apresentam um aumento na irregularidade do volume corrente, na ventilação minuto e na taxa de apneias durante o sono.87,94 Nos pacientes com TP, a frequência respiratória inicial e o volume corrente estavam mais irregulares do que nos controles saudáveis.31,48,90 Além disso, os pacientes com TP apresentaram suspiros mais frequentes e irregularidades no volume corrente de forma mais significativa que os controles saudáveis95,96 e os pacientes com TAG.97 A irregularidade do volume corrente persistiu tanto após a hiperventilação provocada por doxapram quanto após a intervenção cognitiva, sugerindo que poderia ser uma característica intrínseca e estável dos pacientes com TP.96 A importância dessa descoberta para a compreensão da etiopatogenia do pânico é apoiada pela evidência de uma maior variabilidade no padrão respiratório em resposta à inalação de 5% de CO2 nos familiares dos pacientes com TP em comparação aos parentes dos controles saudáveis e dos pacientes afetivos.98 A esse respeito, Perna et al.99 sugeriram que a variabilidade na respiração pode ser maior em filhos de pacientes com TP do que em filhos de controles saudáveis. Dois estudos100,101 relataram mais irregularidades na frequência respiratória em crianças com transtornos de ansiedade na infância que desenvolveram sintomas de pânico após a inalação de CO2. As irregularidades respiratórias e a variabilidade do padrão poderiam ser um marcador do traço fisiológico da vulnerabilidade do pânico capaz de identificar indivíduos em risco de desenvolver TP e contribuir para estudos formais e de genética molecular sobre o TP. A respiração normal é caracterizada por uma ação sincronizada dos neurônios inspiratórios e expiratórios e, portanto, a grande variabilidade observada, junto com as sensações respiratórias desagradáveis desencadeadas nos pacientes com TP, poderia ser o resultado de uma incompatibilidade da atividade dos neurônios inspiratórios e expiratórios. As respostas anormais aos testes de provocações respiratórias podem ser a expressão de um mecanismo de adaptação desordenado relacionado a essa dessincronização.6,22

Sistema opioide disfuncional

O sistema opioide faz parte do mecanismo que regula a respiração e o comportamento afiliativo social, explicando as associações entre o transtorno de ansiedade de separação (TAS), sensibilidade ao CO2 e lactato, outros fenômenos respiratórios e TP.102 Na versão estendida da teoria do falso alarme de sufocação, uma disfunção episódica na regulação do sistema opioide endógeno explica os falsos alarmes em pacientes com TP.102 Os pacientes com TAS têm alta incidência de TP103 e de história familiar de TP.104 Roberson-Nay et al.105 descobriram que os indivíduos com TAS e pelo menos um dos pais com TP eram mais sensíveis ao CO2. O risco de um ataque de pânico nesses pacientes durante a inalação de 5% de CO2 foi três vezes maior, em comparação a indivíduos sem TAS ou história familiar de TP. Esse achado indica que a combinação de TAS e história familiar de TP pode aumentar o risco de TP.105

O sistema opioide endógeno foi reconhecido como um importante regulador central do impulso respiratório106 e, quando os receptores opioides são estimulados, a sensibilidade ao CO2 se reduz e a frequência respiratória diminui.107 Além disso, a administração de codeína permite que níveis elevados de dióxido de carbono sejam tolerados durante a suspensão da respiração.108 Por outro lado, a naloxona, um antagonista de receptor opioide, aumenta a resposta ventilatória à hipóxia hipercápnica em indivíduos normais.109 Estudos recentes110-112 indicam que a naloxona aumenta a resposta respiratória ao lactato em indivíduos saudáveis. No estudo de Preter et al.,111 lactato de sódio foi administrado intravenosamente a 25 indivíduos saudáveis que receberam um pré-tratamento com naloxona ou soro fisiológico.

A administração de naloxona ou soro fisiológico foi randômica e transversal, em dois dias diferentes. Comparado ao grupo soro fisiológico, o grupo naloxona apresentou maior volume corrente, frequência respiratória e ventilação minuto, mas não houve diferença em relação aos sintomas de pânico e sensação subjetiva de falta de ar. Entre os indivíduos pré-tratados com naloxona, aqueles com perda de um dos pais na infância (morte ou divórcio dos pais antes dos 10 anos de idade) apresentaram um aumento menos acentuado dos parâmetros ventilatórios, em comparação com aqueles que não sofreram perda na infância.111 Esses achados indicam que a suscetibilidade dos pacientes com TP ao pânico provocado por lactato pode indicar uma desregulação do sistema opioide.110,111

 

Alterações neurobiológicas

Um modelo recente de TP tenta integrar os achados neuroquímicos, de imagens e de tratamentos, juntamente com a maioria dos trabalhos pré-clínicos, na neurobiologia das respostas condicionadas de medo.3,113 Especula-se que o TP tenha origem em uma rede de medo anormalmente sensível, localizada no núcleo central da amígdala (NCA). A informação sensorial para o estímulo de medo condicionado atravessa o tálamo anterior até o núcleo lateral da amígdala e depois até o núcleo central da mesma, onde todas as informações são agrupadas e as respostas autonômicas e comportamentais são coordenadas. O NCA envia estímulos para o núcleo parabraquial, aumentando a taxa de respiração;114 para o núcleo lateral do hipotálamo, ativando o sistema nervoso simpático; para o locus coeruleus, aumentando a liberação de noradrenalina e contribuindo para o aumento da pressão arterial, frequência cardíaca e resposta comportamental ao medo; para o núcleo paraventricular do hipotálamo, causando um aumento na liberação de adrenocorticoides. A projeção a partir do NCA para a região cinzenta periaquedutal é responsável pelas respostas comportamentais adicionais, incluindo comportamentos defensivos e congelamento postural. Há também importantes conexões recíprocas entre a amígdala e o tálamo sensorial, córtex pré-frontal, ínsula e córtex somatossensorial primário. Embora a amígdala receba informações sensoriais diretamente das estruturas do tronco encefálico e do tálamo sensorial, permitindo uma resposta rápida a estímulos potencialmente ameaçadores, ela também recebe aferentes de regiões corticais envolvidas no processamento e avaliação das informações sensoriais. Um déficit neurocognitivo poderia resultar em uma má interpretação das informações sensoriais, levando a uma ativação inapropriada do "circuito do medo" via estímulos excitatórios equivocados para a amígdala. Uma deficiência na coordenação dos estímulos provenientes do córtex e do tronco encefálico pode levar a uma ativação anormal da amígdala, com uma ativação neuroendócrina, comportamental e autônoma. O pânico tem origem em uma rede de medo anormalmente sensível que inclui o córtex pré-frontal, ínsula, tálamo, amígdala e projeções da amídala para o tronco encefálico e hipotálamo.3,113

O papel em potencial da hipóxia como um sinal de asfixia e a sensibilidade sugerida dos pacientes com TP à anóxia são apoiados por evidências de estudos de animais relatando que a amígdala e o hipocampo são particularmente sensíveis à estimulação anóxica. Juntamente com a evidência de fortes conexões entre a amígdala e o corpo carotídeo, a sensibilidade direta da amígdala às alterações ácido-base e as interconexões entre a amígdala e núcleo parabraquial114 podem delinear uma outra via ligando os sinais respiratórios ao pânico.115

 

Conclusão

Há material considerável na literatura demonstrando que a estimulação respiratória é um evento comum em pacientes com TP durante um ataque de pânico. Algumas alterações na respiração, como o aumento da sensibilidade ao CO2, foram detectadas em pacientes com TP. Como resultado, alguns pesquisadores adiantaram que há uma alteração fundamental nos mecanismos fisiológicos que controlam a respiração no TP. Evidências acumuladas sugerem que a fisiologia respiratória permanece normal em pacientes com TP e que sua tendência a hiperventilar e reagir com pânico a estimulantes respiratórios como o CO2 representa o desencadeamento de um circuito do medo hipersensível. Porém, algumas evidências recentes sustentam a presença de disfunções subclínicas na respiração e em outras funções relacionadas à homeostase corporal. Portanto, o papel de um centro cerebral menor e mais primitivo que o límbico deve ser considerado. A anatomia do circuito do medo vem sendo investigada até o momento em estudos pré-clínicos que identificaram as vias cerebrais que promovem a aquisição e manutenção do medo condicionado.A amígdala e suas projeções para o tronco encefálico, o hipocampo e o córtex pré-frontal medial fazem parte desse circuito. Embora as tentativas de se obter imagens desse sistema em pacientes durante os ataques de pânico tenham sido inconclusivas até o momento, a teoria de que o circuito do medo é atuante e hiperativo em pacientes com TP poderia explicar por que os medicamentos e as terapias psicossociais são claramente eficazes.

Embora ainda não esteja claro se a alteração subjacente que desencadeia os ataques de pânico está no sistema límbico, relacionada principalmente ao medo, ou no tronco encefálico, relacionada principalmente a uma emoção primitiva, não podemos esquecer as relações complexas entre essas duas áreas do cérebro. Portanto, o TP deve ser visto como um todo, como o resultado complexo de interações múltiplas entre várias redes cerebrais.A evidência de anormalidades em vários sistemas neuroquímicos pode ser apenas a expressão da interação complexa entre os circuitos cerebrais. Logo, a tentativa de se concentrar em um único componente desse vasto complexo como o sistema "patogênico" do TP parece injustificável.

 

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Prof. Donald F. Klein por seus valiosos comentários e sugestões que levaram ao aperfeiçoamento deste artigo. Os autores receberam apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

 

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Correspondência para:
Rafael Christophe Freire
Laboratório de Pânico e Respiração; Universidade Federal do Rio de Janeiro
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