Polimorfismo do gene do BDNF, cognição e gravidade dos sintomas em uma amostra de base populacional brasileira de indivíduos apresentando o primeiro episódio psicótico

Martinho Jr, Eduardo; Michelon, Leandro; Ayres, Adriana M; Scazufca, Marcia; Menezes, Paulo R; Schaufelberger, Maristela S; Murray, Robin M; Rushe, Teresa M.; Vallada, Homero; Busatto Filho, Geraldo

doi:10.1016/j.rbp.2012.06.004

Resumos

OBJETIVO: Investigar a influência da variação do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no desempenho cognitivo e na sintomatologia clínica durante o primeiro episódio psicótico (PEP). MÉTODOS: Foram realizados a genotipificação das variantes Val66met do BDNF, o teste cognitivo (fluência verbal e repetição de dígitos) e as avaliações da gravidade dos sintomas (conforme avaliado pela Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) em uma amostra de pacientes com PEP de base populacional (77 com psicose esquizofreniforme e 53 com psicose afetiva) e 191 vizinhos controle saudáveis. RESULTADOS: Não houve diferença na proporção de portadores do alelo Met entre pacientes com PEP e o grupo controle. Não houve influência significativa do genótipo do BDNF sobre a pontuação de cada um dos grupos psicóticos. Foi encontrada uma diminuição da gravidade dos sintomas negativos em sujeitos com PEP portadores do alelo Met, e essa descoberta mostrou-se significativa para o subgrupo com psicose afetiva (p < 0,01, ANOVA). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que, no PEP, o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF não exerce uma influência importante sobre o funcionamento cognitivo, mas pode modular a gravidade dos sintomas negativos.

Escala das Síndromes Positivas e Negativas; Memória de trabalho; Atenção; Fluência verbal; Esquizofrenia; Distúrbio afetivo

OBJECTIVE: To investigate the influence of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene variations on cognitive performance and clinical symptomatology in first-episode psychosis (FEP). METHODS: We performed BDNF val66met variant genotyping, cognitive testing (verbal fluency and digit spans) and assessments of symptom severity (as assessed with the PANSS) in a population-based sample of FEP patients (77 with schizophreniform psychosis and 53 with affective psychoses) and 191 neighboring healthy controls. RESULTS: There was no difference in the proportion of Met allele carriers between FEP patients and controls, and no significant influence of BDNF genotype on cognitive test scores in either of the psychosis groups. A decreased severity of negative symptoms was found in FEP subjects that carried a Met allele, and this finding reached significance for the subgroup with affective psychoses (p < 0.01, ANOVA). CONCLUSIONS: These results suggest that, in FEP, the BDNF gene Val66Met polymorphism does not exert a pervasive influence on cognitive functioning but may modulate the severity of negative symptoms.

Positive and Negative Syndrome Scale; Working memory; Attention; Verbal fluency; Schizophrenia; Affective disorder

ARTIGO

Polimorfismo do gene do BDNF, cognição e gravidade dos sintomas em uma amostra de base populacional brasileira de indivíduos apresentando o primeiro episódio psicótico

Eduardo Martinho Jr^I; Leandro Michelon^I; Adriana M Ayres^I; Marcia Scazufca^I; Paulo R Menezes^II,III; Maristela S Schaufelberger^III,IV; Robin M Murray^V; Teresa M. Rushe^VI; Homero Vallada^I,III; Geraldo Busatto Filho^I,III

^IDepartamento de Psiquiatria, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

^IIDepartamento de Medicina Preventiva, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

^IIINúcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada (NAPNA), Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

^IVDepartamento de Neurociências e Comportamento, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil

^VInstituto de Psiquiatria, King's College, Londres, Reino Unido

^VIDepartamento de Psicologia, University of Ulster, Londonderry, Reino Unido

Correspondência para

RESUMO

OBJETIVO: Investigar a influência da variação do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no desempenho cognitivo e na sintomatologia clínica durante o primeiro episódio psicótico (PEP).

MÉTODOS: Foram realizados a genotipificação das variantes Val66met do BDNF, o teste cognitivo (fluência verbal e repetição de dígitos) e as avaliações da gravidade dos sintomas (conforme avaliado pela Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]) em uma amostra de pacientes com PEP de base populacional (77 com psicose esquizofreniforme e 53 com psicose afetiva) e 191 vizinhos controle saudáveis.

RESULTADOS: Não houve diferença na proporção de portadores do alelo Met entre pacientes com PEP e o grupo controle. Não houve influência significativa do genótipo do BDNF sobre a pontuação de cada um dos grupos psicóticos. Foi encontrada uma diminuição da gravidade dos sintomas negativos em sujeitos com PEP portadores do alelo Met, e essa descoberta mostrou-se significativa para o subgrupo com psicose afetiva (p < 0,01, ANOVA).

CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que, no PEP, o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF não exerce uma influência importante sobre o funcionamento cognitivo, mas pode modular a gravidade dos sintomas negativos.

Descritores: Escala das Síndromes Positivas e Negativas; Memória de trabalho; Atenção; Fluência verbal; Esquizofrenia; Distúrbio afetivo.

Introdução

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é uma neurotrofina de fundamental importância no sistema nervoso central, sendo crucial para o neurodesenvolvimento, a formação das redes neurais e a plasticidade neural. Já foi comprovado que um polimorfismo funcional (rs6265) no gene do BDNF em seres humanos, que provoca a substituição do aminoácido valina para metionina no códon 66 (Val66Met), altera o processamento e o tráfego intracelular do BDNF, tendo como consequência a redução da secreção do BDNF.¹Alguns estudos sugerem que a presença do alelo Met em indivíduos saudáveis está associada ao déficit cognitivo,^2,3embora isso não tenha sido confirmado em recentes investigações meta-analíticas.⁴

Alguns autores propuseram que a expressão do BDNF pode influenciar a patogênese da esquizofrenia e dos distúrbios de humor.^5-11Foi encontrada uma associação entre o alelo Met no gene BDNF e a redução do desempenho cognitivo em indivíduos com distúrbios de humor¹²ou esquizofrenia,¹³embora não tenha havido comprovação clara do excesso de portadores do alelo Met no gene BDNF em pacientes com aqueles distúrbios mentais em relação ao grupo controle saudável.^10,14Por outro lado, alguns estudos relataram uma transmissão excessiva do alelo Val ao descendente afetado, tanto em pacientes com esquizofrenia¹⁵quanto em pacientes com transtorno bipolar,¹⁶sugerindo que a presença do alelo Met pode ter um efeito de proteção em indivíduos sujeitos a esses transtornos psiquiátricos. Além disso, Chang et al.¹⁷mostraram que o alelo Met pode estar associado à gravidade reduzida dos sintomas negativos de esquizofrenia. Juntas, essas descobertas sugerem a possibilidade de o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF exercer uma influência importante sobre a variabilidade de características clínicas específicas de esquizofrenia e transtornos de humor.¹⁰

Anteriormente, detectamos déficits estruturais do cérebro, por meio da avaliação morfométrica da imagem por ressonância magnética¹⁸, e prejuízo cognitivo^19,20em uma amostra de pacientes com primeiro episódio psicótico (PEP) de base populacional, em comparação a um grupo controle compatível, e demonstramos que o déficit do volume cerebral e do desempenho cognitivo estavam significativamente interrelacionados em indivíduos com PEP. ²¹No presente estudo, investigamos a influência do polimorfismo Val66Met sobre o desempenho cognitivo e a sintomatologia clínica em um grupo maior da amostra PEP, que se superpôs substancialmente à amostra PEP investigada em nossos estudos anteriores. Como o objetivo era investigar a relação entre o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF e as características clínicas/ cognitivas de psicose, foi de suma importância avaliar os pacientes que haviam apresentado um recente episódio da doença, de modo a minimizar a influência equivocada do uso contínuo de medicamentos e dos efeitos da cronicidade da doença na manifestação dos sintomas.

Métodos

O grupo psicótico (idade 18-64) foi selecionado a partir de uma amostra de 200 pacientes com PEP identificados para um estudo epidemiológico sobre a incidência de transtornos psicóticos, em uma área circunscrita de São Paulo, no Brasil.²²Os indivíduos foram avaliados por meio da Structured Interview for DSM-IV,²³da Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),²⁴do Alcohol Use Disorders Identification Test,²⁵do South Westminster Questionnaire²⁶e do questionário de lateralidade de Annett.²⁷

Para se obter uma amostra controle de base populacional com ausência de psicose, os vizinhos foram contatados e passaram por uma triagem para excluir a presença de sintomas psicóticos, por meio do Psychosis Screening Questionnaire. ²⁸Os outros critérios de exclusão mencionados acima também se aplicam ao grupo controle. Detalhes adicionais sobre a seleção e o recrutamento dos sujeitos dos grupos PEP e controle foram descritos anteriormente.^19,22

Aplicou-se uma curta bateria neuropsicológica aos pacientes com PEP e controle,¹⁹incluindo os testes de repetição de dígitos nas ordens direta e inversa, da Wechsler Memory Scale - Third Edition²⁹, e o Controlled Oral Word Association Test³⁰para medir a fluência verbal. O polimorfismo G196A/ Val66Met (rs 6265) no gene do BDNF foi genotipificado de acordo com os métodos de Egan et al.³

As comparações entre grupos foram conduzidas com o auxílio do teste do qui-quadrado de Pearson para as variáveis categóricas e das ANOVAs univariadas para variáveis contínuas usando o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS). O nível de significância adotado foi de p < 0,05.

O estudo foi aprovado por comitês éticos locais e todos os participantes assinaram o consentimento livre e esclarecido.

Resultados

Da amostra original de 200 pacientes com PEP e 400 pacientes controle registrados no estudo epidemiológico (Menezes et al.²⁷), o número total de indivíduos submetidos à genotipificação do gene BDNF foi de 130 pacientes com PEP (77 com psicose esquizofreniforme e 53 com psicoses afetivas) e 191 controles. O restante dos indivíduos foi excluído ou porque foi recrutado para o projeto geral antes de iniciarmos a etapa de investigação da genética molecular ou porque se recusou a participar do estudo. O grupo com PEP recrutado para o presente estudo foi representativo da amostra PEP geral, já que não houve diferenças estatísticas quanto à distribuição de gênero (p = 0,17), lateralidade (p = 0,41), escolaridade (p = 0,10), uso de álcool (p = 0,37) e/ou uso de drogas (p = 0,51) entre os pacientes PEP que se submeteram à genotipificação do BDNF e aqueles que não se submeteram, exceto por uma diferença marginal relacionada à idade (p = 0,02, com idade média dos casos genotipificados e não genotipificados igual a 30,98 e 34,76, respectivamente). Para os objetivos das análises a seguir, indivíduos homozigotos Met/Met e heterozigotos Val/Met foram agrupados juntos como portadores de Met.

A Tabela 1 mostra as características demográficas, clínicas e genotípicas dos sujeitos nos grupos PEP e controle saudável, divididas pelo perfil do polimorfismo Val66Met do gene do BDNF. As distribuições genotípicas não divergiram do equilíbrio de Hardy-Weinberg em ambos os grupos. Não houve diferença significativa quanto à frequência dos alelos entre os pacientes PEP e os do grupo controle ou entre os diferentes subtipos de psicose (psicose esquizofreniforme versus psicose afetiva) (Tabela 1). Não houve interação entre os genótipos e idade, lateralidade, uso de álcool, uso de droga, escolaridade, idade média do paciente no início da doença, uso de benzodiazepínicos ou de antipsicóticos para o grupo inteiro ou quando o grupo controle saudável e os pacientes eram examinados separadamente, exceto por uma presença maior de portadores Met entre mulheres saudáveis as avaliações cognitiva e clínica em qualquer um dos grupos (os dados não são mostrados). Não foram encontradas diferenças significativas quanto à escolaridade e à prevalência de uso de álcool e drogas entre sujeitos PEP e controle, mas não houve diferenças significativas quanto a sexo, idade e lateralidade (Tabela 1).

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A Tabela 2 mostra a relação entre o genótipo Val66Met do BDNF e as variáveis cognitivas em pacientes PEP e no grupo controle. Não foi encontrada alteração na relação genótipo x diagnóstico no desempenho cognitivo. Quando foram feitas comparações usando categorias separadas para as psicoses esquizofeniforme e afetiva, novamente não houve diferenças significativas para os três testes cognitivos entre os subgrupos divididos de acordo com o genótipo Val66Met (Tabela 2).

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A Tabela 3 resume o padrão da relação entre as avaliações psicopatológicas em pacientes PEP e o genótipo Val66met do BDNF. Os pacientes com PEP que apresentavam o alelo Met mostraram sintomatologia negativa reduzida. As análises de subgrupo conduzidas que usavam as categorias separadas para as psicoses esquizofreniformes e afetivas indicaram que ordem inversa tal diferença era evidente para o subgrupo com transtorno de humor, mas não para o subgrupo com psicose esquizofreniforme (Tabela 3).

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Discussão

No presente estudo, não foi encontrada uma associação significativa do polimorfismo Val66Met do gene do BDNF (rs 6265) tanto com o diagnóstico geral de PEP quanto com as categorias de diagnóstico específicas das psicoses esquizofreniforme e afetiva. Esses resultados são consistentes com as descobertas de estudos anteriores que usaram métodos similares e incluíram amostras de tamanho semelhante ou maior do que a nossa.^14,31

Além disso, embora estudos anteriores tenham sugeri do que a genética influencia o desempenho cognitivo em PEP,^32,33 não encontramos interação entre o genótipo do BDNF e o desempenho cognitivo geral em PEP. Esses resultados contrastam com nossas descobertas anteriores acerca do prejuízo cognitivo e das anomalias cerebrais estruturais interrelacionadas em uma amostra PEP que se sobrepôs substancialmente ao grupo PEP aqui estudado.^18,21 Tomados em conjunto, os resultados dos estudos de nossos colegas argumentam contra uma visão de que as anormalidades estruturais do cérebro e os déficits cognitivos associados seriam substancialmente influenciados pelo polimorfismo do gene do BDNF.

É importante ressaltar que, como é necessário planejar uma bateria neuropsicológica que seja facilmente aplicável no contexto de um amplo estudo epidemiológico, foi testado apenas um número limitado de funções cognitivas no presente estudo. Talvez a inclusão de outros testes cognitivos revelasse uma influência significativa do genótipo do BDNF sobre a cognição em PEP. Consistentes com essa possibilidade, investigações anteriores com pacientes esquizofrênicos sugeriram que o polimorfismo do BDNF pode exercer uma influência significativa especificamente sobre os desempenhos visual, espacial¹³ e atentivo,³⁴ mas não em outras habilidades cognitivas. Ainda, independentemente do status do diagnóstico, tais investigações¹³ sugeriram que o variante Met do BDNF tem influência significativa sobre o desempenho da memória episódica verbal relacionada com o lobo temporal medial, o que não foi avaliado no presente estudo. Por fim, deve-se considerar que outros genes podem exercer uma influência maior sobre os índices cognitivos avaliados em nossa amostra PEP do que o gene do BDNF avaliado neste estudo.

Em contraste com os achados não significativos mencionados, nossas análises revelaram uma associação significativa entre a diminuição da gravidade dos sintomas negativos e a presença do alelo Met em sujeitos PEP. Estudos anteriores apresentaram uma relação similar especificamente para sujeitos com esquizofrenia.¹⁷ Quando conduzimos análises separadas para subgrupos diagnósticos no presente estudo, a gravidade dos sintomas negativos foi reduzida nos portadores de Met com esquizofrenia, mas tal descoberta não foi estatisticamente significativa. Por outro lado, a relação entre a variante Met66 e a pontuação relativa ao sintoma negativo na amostra dos sujeitos com psicose afetiva atingiu significância estatística. Sintomas negativos em psicoses afetivas podem não se manter constantes ao longo do tempo e não persistir depois da fase aguda de tais transtornos.^35,36 No entanto, os sintomas negativos não ocorrem na fase aguda das psicoses afetivas e os resultados encontrados aqui sugerem que a expressão do BDNF pode ter um papel importante sobre o aparecimento e a severidade desses sintomas em tais pacientes. Sabe-se que a presença da variante Met66 diminui a expressão do BDNF³ e isso poderia levar ao decréscimo da severidade do sintoma negativo ao reduzir a expressão de D3R.^37,38 Observou-se que esse subtipo de receptor de dopamina é reduzido em pacientes que apresentam episódios psicóticos, mas é inversamente elevado na presença de sintomas negativos.³⁹A presença de um alelo Met pode modificar a plasticidade sináptica dos trajetos implicados no aparecimento de sintomas negativos em PEP afetivo.

Outro achado importante do presente estudo é a prevalência maior de portadores de Met entre mulheres saudáveis. Já foram relatadas anteriormente diferenças de gênero quanto à distribuição genotípica.⁴⁰ No entanto, em nosso estudo, análises separadas e estratificadas por gênero não revelaram influência desse parâmetro sobre classificações cognitivas e clínicas em cada um dos grupos.

Uma série de limitações deve ser levada em consideração ao se interpretar os resultados. Em primeiro lugar, o tamanho de nossa amostra é relativamente modesto, o que aumenta o risco dos erros do tipo I e II. Em segundo lugar, embora as análises estatísticas tenham mostrado que o alelo Met estava independentemente relacionado a uma diminuição da severidade dos sintomas negativos, a maioria dos pacientes recebeu antipsicóticos, que podem levar a efeitos colaterais motores que imitam os sintomas negativos. Em terceiro lugar, avaliamos a psicopatologia e o desempenho cognitivo em um único momento ao longo do tempo. Dessa forma, o efeito do genótipo do BDNF em sintomas clínicos pode ser transitório. Em quarto lugar, não foi possível coletar dados em níveis séricos de BDNF,^11,34 privando-nos de investigar correlações entre os níveis plasmáticos de BDNF e o sintoma cognitivo. Tal fato contribuiria com informações relevantes quanto à interação entre a secreção dependente da atividade de BDNF, o genótipo e os recursos clínicos de psicose. Finalmente, nossos achados sugerem que, em PEP, o polimorfismo Val66Met do gene do BDNF não tem grande influência sobre o funcionamento cognitivo, mas pode modular a severidade dos sintomas negativos. Novos estudos longitudinais de PEP envolvendo baterias cognitivas mais abrangentes e avaliações seriadas de sintomas clínicos em amostras mais amplas são necessários, bem como estudos que usam sondagens para avaliar a interação entre a expressão de BDNF e os sistemas neurotransmissores regulados por BDNF que são relevantes para o aparecimento dos sintomas de psicose, tais como o sistema dopaminérgico.

Agradecimentos

Os dados clínicos e epidemiológicos foram coletados com apoio financeiro da Welcome Trust, UK. Agradecemos à Dra. Karine Vasconcelos pela sua inestimável ajuda na coleta e organização das amostras sanguíneas.

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Corresponding author:

Geraldo Busatto Filho

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
17 Jan 2013
Data do Fascículo
Out 2012

Histórico

Recebido
07 Out 2011
Aceito
29 Fev 2012

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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