SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.24 issue4Internal quality control of immunohematological reagents: practical aspectsHyper-hemolytic transfusional reaction in sickle cell patients: two case reports author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

Indicators

Related links

Share


Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia

Print version ISSN 1516-8484On-line version ISSN 1806-0870

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.24 no.04 São José do Rio Preto Oct./Dec. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-84842002000400006 

RELATO DE CASO / CASE REPORT

 

Hemoglobinúria paroxística noturna: relato de dois casos

 

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: two case reports

 

 

Carlos J. AraújoI; Francisca V.M. SoaresI; Francisco D. RochaII; Herivaldo F. SilvaIII; José O.L. NogueiraI; José W. CorreiaI; Manoel P.G. GuimarãesI

IServiço de Clínica Médica do Hospital Geral Dr. César Cals
IIServiço de patologia do Hospital Universitário Walter Cantídio
IIIServiço de hematologia do Hospital Geral Dr. César Cals

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A Hemoglobina Paroxística Noturna (HPN) é uma doença adquirida da stem cell hematopoética caracterizada por anemia hemolítica crônica, episódios trombóticos, e com freqüência pancitopenia. É uma desordem clonal, causada por mutação somática do gene PIG-A ligado ao cromossomo X, o qual é requisitado para a formação da estrutura da âncora glicosil-fosfatidil-inositol (GPI). A deficiência da GPI ancorada á proteína CD59 explica a hemólise intravascular na PNH, resultando da inabilidade dos eritrócitos inativar a superfície do complemento. Uma imensa relação clínica existe entre HPN e a anemia aplástica (AA). A ausência de GPI ancorada às proteínas é facilmente detectada pelos métodos de citometria de fluxo aplicados aos eritrócitos e leucócitos; os testes de Ham a da sucrose são absolutos. Em algumas vezes o tratamento com corticóides e/ou androgênio é útil. O transplante de medula óssea alogênico é curativo. O objetivo deste artigo é relatar dois casos de HPN com revisão, enfatizando os aspectos fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos e tratamento da HPN.

Palavras-chave: Hemoglobina Paroxística Noturna, pancitopenia, citometria de fluxo.


ABSTRACT

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an acquired hematopoietic stem cell disease characterized by chronic hemolytic anemia, thrombotic episodes and often pancytopenia. It is a chronic disorder caused by a somatic mutation of the X-linked gene PIG-A, which is required for formation of the glycosylphosphatidylinositols (GPI) - anchor structure. Deficiency of the GPI-anchored protein CD59 explains intravascular hemolysis in PNH, which results from the inability of erythrocytes to inactivate the surface complement. A very strong clinical relationship exists between aplastic anemia (AA) and PNH.
Absence of GPI-anchored proteins is easily detected by flow cytometric methods applied to both erythrocytes and leukocytes; the Ham and sucrose tests are now obsolete. Treatment with glucocorticoids and / or androgen is sometimes helpful. Allogeneic hematopoietic cell transplantation is curative. The aim of this work is to relate two cases of PNH with review emphasizing the pathophysiological, clinical and diagnostic features and therapy for PNH.

Keywords: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria; pancytopenia; flow cytometry.


 

 

Introdução

A Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) ou doença de Marchiafava - Micheli é uma doença clonal rara do tecido hematopoético que pode afetar todas as suas linhagens. A incidência exata não é conhecida (1), ocorre em qualquer idade, particularmente no adulto jovem, e afeta igualmente ambos os sexos. A doença é resultado da mutação somática do gene PIG-A localizado no cromossomo X de uma célula pluripotencial. O produto do gene PIG-A é essencial à biossíntese de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), um fosfolípide que é acrescentado a determinadas proteínas logo após a sua tradução para fixá-las à membrana celular externa.

Como a âncora GPI não é sintetizada nas células defeituosas, as proteínas que dela dependem para sua expressão não aparecem na membrana celular (2). São resultados clínicos dessa alteração, a anemia hemolítica intravascular paroxística, leucopenia e/ou plaquetopenia em conseqüência da sensibilidade elevada das células à ativação do complemento (C) pelas vias clássica ou alternativa (3,4). A trombose venosa e/ou arterial é outra característica da doença. A HPN pode cursar com citopenias isoladas ou até pancitopenia e em uma parcela menor dos casos a medula óssea é hipocelular, mimetizando anemia aplástica ou síndrome mielodisplásica variante hipocelular. A ausência das proteínas ancoradas pela GPI é facilmente detectada pela citometria de fluxo utilizando tanto eritrócitos como leucócitos.

O diagnóstico é feito por achados clínicos, testes de Ham e de sucrose imunofenotipagem por citometria de fluxo e biologia molecular (estudo do gene PIG-A). Na citometria de fluxo a deficiência de GPI é detectada por uma redução na expressão dos antígenos CD55 e CD59 em eritrócitos e granulócitos; a expressão do CD14 pode também estar reduzida em monócitos (5). O tratamento da HPN varia desde suporte hemoterápico até transplante de medula óssea, além do tratamento imunossupressor.

 

Relato de casos

Caso 1

F.R.M., masculino, 21 anos, pardo, eletricista, atendido no serviço de Hematologia do Hospital Universitário Walter Cantídio (HC - UFC) em fevereiro de 2001 com história de episódios de icterícia e urina escura há 12 meses. Relatava também palidez progressiva, fraqueza e dispnéia aos médios esforços. Referiu antecedentes de infecção por Herpes zoster há oito anos, exposição à radiação eletromagnética durante quatro anos e transfusões sangüíneas. Apresentava antecedente familiar de leucemia em um primo. Além de moderada palidez cutâneo-mucosa e de discreta icterícia, não exibia outra alteração ao exame físico.

Exames laboratoriais revelaram: Hb=6,8g/dl, Ht=20,8%, VCM=104fl, anisocitose, anisocromia, macrocitose, poiquilocitose, policromasia, pontilhado basófilo; L=3,8x10?/L (1% bastão, 60% segmentados, 37% linfócitos, 2% monócitos); P=24x10?/L; reticulócitos corrigidos=2,6%. Teste de Coombs direto positivo (IgG, C3d). Sorologia positiva apenas para anti-HBc. Mielograma: aspirado medular hipoplásico com depósito de ferro presente. Pesquisa de hemossiderina na urina negativa. Biópsia óssea: medula óssea com as três linhagens presentes, hiperplasia eritróide, ausência de condensação na rede de reticulina. Teste de Ham positivo. Citometria de fluxo: não expressão de CD55 e CD59 em cerca de 50% dos granulócitos e 30% dos eritrócitos, cerca de 50% dos monócitos não expressam o CD14. O paciente foi encaminhado para realização de transplante alogênico de medula óssea.

Caso 2

F.E.L., feminino, 20 anos, parda, estudante, admitida no serviço de Clínica Médica do Hospital Geral Dr. César Cals (SESA - CE) em agosto de 2001 com história de odinofagia, tosse não produtiva, febre intermitente e cefaléia frontal pulsátil há 15 dias. Uma semana após o início da sintomatologia, persistia com febre intermitente, sem calafrios, associada a expectoração amarelo-esverdeada e hipoacusia bilateral. Há um dia da admissão, procurou serviço médico onde realizou Raio X de tórax que evidenciou infiltrado intersticial reticular em base pulmonar direita. Foi iniciado o tratamento com suporte hemoterápico e antibioticoterapia (gatifloxacina 400mg VO, por 14 dias). Relatava antecedentes de anemia desde os nove anos de idade e história de dois internamentos por anemia. Ao exame físico, apresentava-se com acentuada palidez cutâneo-mucosa e discreta icterícia. A ausculta cárdio-pulmonar revelava sopro sistólico pancardíaco e crepitações na base do hemitórax direito. Os demais sistemas e aparelhos não exibiam alterações.

Exames laboratoriais revelaram: Hb=3,8g/dl, Ht=13%, VCM=92fl, anisocitose, anisocromia, hipocromia, policromasia; L=3,4x10?/L (1% bastão, 45% segmentados, 1% eosinófilo, 1% basófilo, 44% linfócitos, 8% monócitos); P=172x10?/L; reticulócitos corrigidos=4,1%; VHS=140mm. Ferro sérico=18 g/dl, capacidade total de ligação do ferro=332,5 g/dl, índice de saturação da transferrina=5,3%, ferritina=8,6 g/dl. Mielograma: medula óssea normocelular. Pesquisa de hemossiderina na urina positiva. Teste de Ham positivo. Citometria de fluxo: expressão de CD59 normal nos granulócitos e ausente em cerca de 50% dos eritrócitos, CD55 ausente em 50% dos eritrócitos e 30% dos granulócitos e CD14 ausente em 90% dos monócitos. Atualmente, encontra-se em acompanhamento ambulatorial em uso de sulfato ferroso e ácido fólico.

 

Discussão

A HPN é uma doença clonal adquirida com manifestações clínicas variadas, dependentes de sua expressão genotípica. As mutações do gene PIG-A são necessárias, embora não suficientes, para causar a doença (6). Usualmente caracteriza-se por anemia hemolítica, podendo também apresentar-se como aplasia medular das mais variadas formas. O nome sugere que a variação cíclica na hemoglobinúria seja uma característica importante desta doença. Entretanto, em muitos pacientes, a hemoglobinúria é irregular ou oculta.

Os pacientes manifestam geralmente todos os sinais clínicos e laboratoriais de anemia crônica. Fraqueza, dispnéia e palidez são comuns, particularmente quando a anemia é severa. Embora complicações trombóticas ocorram em outras formas de anemia hemolítica, elas são particularmente proeminentes e severas na HPN. A trombose venosa é predominante, sendo rara a ocorrência de trombose arterial, e por razões ainda não esclarecidas há uma predileção especial por veias cerebrais e intra-abdominais (7). Manifestação como cefaléia ou hipertensão pulmonar têm sido atribuídas à trombose de microvasculatura cerebral e pulmonar. Cerca de 12% dos casos de trombose de veias hepáticas ou síndrome de Budd-Chiari ocorrem em pacientes com HPN, podendo ser reconhecida clinicamente por crises recorrentes de dor abdominal, ascite, hepatomegalia dolorosa e febre (8). Essas complicações podem ser resultado da ativação das plaquetas pelo C, sob a ação de substâncias pró-coagulantes provenientes da lise de eritrócitos. Na HPN, a sensibilidade das células do tecido hematopoético ao complemento é resultado da deficiência do CD59 nas membranas celulares, sendo provavelmente responsável pelos eventos trombóticos. Nos dois casos descritos, os pacientes não apresentaram manifestação clínica de fenômenos trombóticos, o que pode ser explicado pela moderada e não acentuada deficiência e/ou ausência dos antígenos CD55 e CD59.

A anemia ferropriva é com freqüência uma característica dos pacientes com HPN de larga evolução e é secundária e hemoglobinúria e hemossídenúria (9). Nos casos relatados, o paciente do sexo masculino (Caso 1) não apresentou anemia ferropriva, e sim anemia hemolítica auto-imune (AHAI), confirmada pelo teste de Coombs direto positivo. A associação entre HPN e AHAI foi descrita em um pequeno número de pacientes que apresentavam anticorpos anti-eritrocitários e teste de Coombs positivo, transitória ou persistentemente, com ou sem a presença de auto-anticorpos no soro (10). O paciente do sexo feminino (Caso 2) apresentou anemia ferropriva confirmada pelo estudo ferropéxico, o que pode ser explicado pela associação da menstruação, com aumento da hemólise e hemoglobinúria.

Vários fatores podem desencadear ou exacerbar os episódios de hemólise nos pacientes com HPN, como infecções, transfusões sangüíneas, procedimentos cirúrgicos, menstruação, exposição ao frio, exercícios físicos extenuantes. Dos casos descritos, apenas no segundo encontramos como fator desencadeante da hemólise a infecção pulmonar. Ainda não está claro como as infecções atuam no processo hemolítico; talvez ocorra ativação da via alternativa do C. Nakakuma et al (11) descreveram três pacientes com HPN cujas crises hemolíticas foram exacerbadas por infecções; um dos pacientes apresentou 16 episódios de infecção intestinal, hipercoagulabilidade e aumento da hemólise.

Alterações em pelo menos 30 proteínas de membrana foram identificadas na HPN (12). Essas alterações incluem acetilcolinesterase, fosfatase alcalina leucocitária, CD55, CD59, CD14, CD73 (5'-ectonucleotidase), CD16, CD48, CD24, CD67, CD52 (4,13). O denominador comum para essas deficiências parece ser o fato de que todas as proteínas acima são ativadas pela GPI. Pelo menos duas dessas proteínas, CD55 e CD59, estão envolvidas na inibição da ação do C nas membranas celulares. Geralmente no hemograma encontramos anemia de intensidade variável com reticulocitose que pode dar lugar a macrocitose. Se o paciente está ferropênico, a anemia pode ser microcítica e hipocrômica.

A positividade dos testes de Ham e da sucrose permanece exame de valor devendo, entretanto, ser confirmado através da citometria de fluxo. A citometria de fluxo é considerada o método mais sensível para o diagnóstico de HPN e o mais preciso para quantificar a proporção da população celular anormal. Sua evolução clínica é altamente variável e depende da ocorrência de complicações clínicas. Trombose, pancitopenia e Síndrome Mielodisplásica (SMD) são as principais complicações, ocorrendo em 28%, 15% e 8% dos casos, respectivamente. Cerca de 65% dos pacientes com HPN sobrevivem 10 anos, sendo a trombose o principal fator de risco que afeta a sobrevida. Infecções bacterianas, SMD e leucemia são outras causas freqüentes de mortalidade. Há relatos de que em cerca de 15% dos casos possa ocorrer remissão espontânea (14).

O tratamento é instituído de acordo com as manifestações clínicas da doença. Transfusão de hemocomponentes e reposição de ácido fólico e ferro são freqüentemente necessárias, embora a reposição aguda de ferro possa resultar em aumento da hemólise devido à formação e liberação de uma novo clone de eritrócitos sensíveis. Corticóide em baixas doses diminui a taxa de hemólise em alguns pacientes. Androgênios podem ser usados em pacientes com anemia, sendo descrita ainda moderada elevação de plaquetas. Há relatos de uso de imunossupressores. O uso de anticoncepcional oral deve ser evitado em virtude de estar associado a aumento do risco de trombose. Trombólise precoce, seguida de anticoagulação por longo tempo, reverte ou diminui as tromboses para estágios de menor comprometimento. No entanto, o transplante alogênico de medula óssea é o único tratamento curativo disponível, embora esteja por si mesmo associado a altas taxas de morbi-mortalidade. Devido à raridade da HPN e à falta de estudos a respeito, faltam indicações precisas para as medidas terapêuticas usualmente adotadas.

 

Referências Bibliográficas

1. Beauregard, P. Les anémies hémolytiques. In: LONGPRÉ, B. Les anémies. 2.ed. 1994 Canada, Morson.        [ Links ]

2. Luzzatto, L. Somatic mutation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hosp Pract, 1997; 125-40p.        [ Links ]

3. Young, N.S. Hematopoiectic cell destruction by immune mechanisms in acquired aplastic anemia. Semin Hematol, 2000; 37:3-14.        [ Links ]

4. Guimbretière, L.; Bernard, D.; Harousseau, J.L. et al. Hémoglobinurie nocturne paroxystique. Diagnostic à l'aide d'un anticorps monoclonal dirigé contre la glycoprotéine decay accelerating factor. Press Med, 1993; 22:467-71.        [ Links ]

5. Sharon, E.H.; Wendell, F.R. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 1996; 87:5332-40.        [ Links ]

6. Karadimitris, A.; Luzzatto, L. The cellular pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Leukemia, 2001; 15:1148-52.        [ Links ]

7. Hillmen, P.; Lewis, S. M.; Bessler, M. et al. Nocturnal history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med, 1995; 333:1253-8.        [ Links ]

8. Valla, D.; Dhumeax, D.; Babany, G. et al. Hepatic Vein Thrombosis in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A spectrum from asymptomatic occlusion of hepatic venules to fatal Budd-Chiari Syndrome. Gastroenterology, 1987; 93:569-75.        [ Links ]

9. Jimenez, J. M.M.; Corral, M. Anemias hemoliticas, corpusculares o intrinsecas. Hematologia. Patología Médica. Madrid. Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1997; 81-96        [ Links ]

10. Dacie, J. The hemolytic anemias. 3 ed. Churchill Livingstone, 5º volume, 1999; 149 p.        [ Links ]

11. Nakakuma, H.; Nagakura, S.; Iwamoto, N et al. Migration to on inflammatory site in vivo of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria lymphocytes [Letter]. Int J Hematol, 1995; 61:223-5.        [ Links ]

12. Schrezenmeier, H.; Baciglupo, A. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.        [ Links ]

13. Rosse, W.R.; Ware, R.E. The molecular basis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 1995; 86:3277-86.        [ Links ]

14. Socié, G.; Mary, J.Y.; De Gramont, A. et al. Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet, 1996; 348:537-77.         [ Links ]

 

 

Trabalho realizado no Hospital Geral Dr. César Cals e Hospital Universitário Walter Cantídio da Faculdade de Medicina do Ceará.

 

 

Endereço para correspondência
Herivaldo Ferreira da Silva
Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará - HEMOCE
Av. José Bastos, 3390 - Rodolfo Teófilo
Cep: 60.435-160, Fortaleza-CE
Fone: (0XX85) 433-4400. Fax: (0XX85) 433-4420

Recebido: 09/10/2002
Aceito: 05/11/2002

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License