Síndromes mielodisplásicas: protocolo de exclusão

Myelodysplastic syndrome: diagnostic protocol

ARTIGOS ARTICLES

Síndromes mielodisplásicas – protocolo de exclusão

Myelodysplastic syndrome: diagnostic protocol

Silvia Maria M. Magalhães^I; Irene Lorand-Metze^II

^IDepartamento de Medicina Clínica — Universidade Federal do Ceará /Hemoce

^IIDepartamento de Clínica Médica — Universidade Estadual de Campinas — Unicamp

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são doenças hematológicas clonais com apresentação heterogênea que resultam em insuficiência medular progressiva e evolução para leucemia aguda. A anemia é um achado comum na apresentação. Nos pacientes idosos, a anemia não é atribuída ao processo normal de senescência, portanto, uma etiologia pode ser identificada na maioria dos casos. A presença de citopenias associadas a alterações displásticas medulares podem também ser devidas a condições não clonais secundárias e reversíveis. Alterações citogenéticas são observadas numa proporção de pacientes portadores de SMD contribuindo para o diagnóstico diferencial e prognóstico. A avaliação laboratorial para demonstração de clonalidade não está rotineiramente disponível. O diagnóstico de SMD é, portanto, um diagnóstico de exclusão, por vezes firmado após um período mínimo de seguimento. Considerando a teoria de múltiplas etapas proposta para a patogênese, os pacientes considerados de baixo grau, com alterações displásticas mínimas, podem apresentar dificuldade no diagnóstico. A deficiência de vitamina B12 e/ou folato, a exposição recente a metais pesados, terapia citotóxica ou fatores de crescimento devem ser considerados fatores de exclusão absolutos. O etilismo, doenças inflamatórias crônicas, auto-imunes, insuficiência hepática ou renal, disfunções hormonais e infecções virais, incluindo SIDA, devem ser descartados ou interpretados com cautela. Algumas doenças da célula-tronco pluripotencial devem também ser consideradas no diagnóstico diferencial. A exclusão de hemoglobinúria paroxística noturna e anemia aplástica pode ser difícil em casos de SMD hipocelular. Em resumo, a presença de alterações displásticas, por si, não estabelece o diagnóstico de SMD e um protocolo de exclusão deve ser rotineiramente realizado.

Palavras-chave: Síndromes mielodisplásicas; diagnóstico; anemia; citopenias.

ABSTRACT

Myelodysplastic syndromes are clonal hematological diseases with heterogeneous clinical and laboratorial presentations, which result in progressive bone marrow failure and evolve to acute leukemia. Anemia is a common symptom. In elderly patients, it is not attributed to the normal aging process and the cause is identified in most cases. The presence of cytopenias associated with bone marrow dysplastic disorders may also be due to secondary and reversible non clonal disorders. Cytogenetic abnormalities found in a proportion of patients with myelodysplastic syndromes may be helpful in the differential diagnosis and to evaluate the prognosis. Ancillary laboratory tests to show clonality are not usually available. The diagnosis of myelodysplastic syndromes is, therefore, made by exclusion, sometimes helped by the passage of time. Considering the proposed multistep myelodysplastic syndrome pathogenesis, patients at the lowest grade, presenting minimal dysplastic features may be difficult to diagnose. Vitamin B12 and/or folate deficiency, recent exposure to heavy metals and recent cytotoxic or growth factor therapy should be considered absolute exclusion factors precluding the definite diagnosis. Alcohol use, chronic inflammatory states, auto-immune disorders, chronic liver or kidney diseases, hormonal disorders and viral infections including HIV must be ruled out or interpreted with caution. Some diseases of the pluripotential stem cells must also be distinguished from myelodysplastic syndromes. Exclusion of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and aplastic anemia may be difficult in the less common hypocellular myelodysplastic syndromes. Dysplastic abnormalities of the bone marrow, therefore, do not in themselves establish a diagnosis of myelodysplasia and a protocol of exclusion should be carried out.

Key words: Myelodysplastic syndromes; diagnosis; anemia; cytopenias.

Introdução

As síndromes mielodisplásicas (SMD) são doenças hematológicas clonais com apresentação clínica e laboratorial heterogêneas. O acúmulo seqüencial de lesões genômicas resulta na proliferação de células hematopoéticas com alterações morfológicas e funcionais e hematopoese ineficaz com conseqüente anemia ou cito­penias combinadas, persistentes, inexplicadas e refratárias.^1,2.

A presença de citopenias periféricas associadas às alterações morfológicas, no entanto, não são, por si, evidência de doença clonal e a falta de um marcador confiável pode comprometer o diagnóstico, que, uma vez confirmado, implica evolução para insuficiência medular e progressão para leucemia aguda.

A incidência é crescente com a idade. Não corrigida, varia de 4,1 a 12,6 novos casos/100.000 habitantes/ano.^{3, 4} Quando corrigida para a idade, observam-se valores tão elevados quanto 89 novos casos/100.000 habitantes/ano na população com idade superior a 80 anos.⁴ Nesta faixa etária, a anemia, definida pela Organização Mundial de Saúde como dosagem de hemoglobina inferior a 12 g/dL para mulheres e inferior a 13 g/dL para homens, é um problema clínico comum.⁵ Salive e colaboradores, num estudo de prevalência em população geriátrica hospitalizada evidenciaram percentuais crescentes de anemia com o decorrer da idade, alcançando 40,7% e 20,7% em homens e mulheres com idade superior a 90 anos, respectivamente.⁶ (Tabela 1)

Existe uma tendência para considerar a anemia do paciente idoso como parte do processo fisiológico de senescência, resultado da diminuição progressiva da reserva medular e do ajuste fisiológico à diminuição do metabolismo.⁷ No entanto, no estudo da anemia na população geriátrica, um percentual superior a 75% dos pacientes teve causas identificadas.^8,9 As alterações próprias da hematopoese do idoso, no entanto, tornam o ambiente medular especialmente favorável ao surgimento de clones anormais e conseqüente desenvolvimento de mielodisplasia. (Tabela 2)

A patogênese da doença inclui etapas diversas. A fase mais precoce, pré-SMD, é iniciada pela exposição de indivíduos geneticamente predispostos a agentes genotóxicos ocupacionais e/ou ambientais e indução de resposta imune aberrante. Na fase seguinte, intitulada SMD precoce, o percentual de blastos na medula óssea é ainda inferior a 10% e observa-se apoptose aumentada, sobretudo às custas de citoquinas pró-apoptóticas e ainda resposta imune mediada por células T. Na fase SMD tardia, o percentual de blastos é superior a 10%, observa-se o encurtamento do telômero, comprometendo a estabilidade cromossômica e o aumento da metilação do DNA de genes envolvidos na regulação do ciclo celular. Na fase avançada ou de progressão ocorre perda ou inativação de genes supressores e instabilidade genômica com evolução para leucemia aguda. A angiogênese encontra-se aumentada em todas as fases.^10,11

Os pacientes que se encontram nas fases precoces apresentam alterações mais sutis e graus mínimos de displasia. A ausência de critérios mínimos para o diagnóstico, definidos por Kouides como a presença de displasia em pelo menos duas linhagens, alteração cromossômica clonal e evolução para excesso de blastos ou LMA, torna mais difícil o diagnóstico diferencial nesse grupo.^12,13,14 Para esses pacientes, que se apresentam com macrocitose isolada, anemia ou citopenias combinadas, persistentes (período de avaliação superior a oito semanas), não responsivas e inexplicadas, na ausência de sideroblastos em anel, excesso de blastos ou alterações citogenéticas clo­nais, é preciso cuidado na definição do diagnóstico. Trata-se ou não de SMD?¹⁵ A presença de displasia, por si, não é evidência de doença clonal. Portanto, o diagnóstico diferencial deve seguir diretrizes práticas¹⁶ e considerar:

• doenças não clonais, que são secundárias e, em geral, reversíveis;

• SMD, com potencial para insuficiência medular progressiva e evolução para leucemia aguda;

• outras doenças da célula-tronco hematopoética.

A avaliação inicial desses pacientes, portanto, requer anamnese, exame físico, estudo do sangue periférico através do hemograma e contagem de reticulócitos, análise citológica, citoquímica e histopatológica da medula óssea, incluindo a avaliação da rede de reticulina, o estudo citogenético, a dosagem de eritropoetina endógena e a exclusão de causas não clonais que, com freqüência, cursam com citopenias e/ou dispoeses. Desse protocolo de investigação (Tabela 3) constam alguns critérios de exclusão considerados absolutos: as deficiências nutricionais, de vitamina B12 e ácido fólico, a exposição recente, nas últimas três a quatro semanas, a substâncias tóxicas ou drogas tais como agentes citotóxicos e fatores de crescimento.

Níveis séricos de vitamina B12 normais não excluem a deficiência funcional. Níveis elevados de ácido metil­malônico e homocisteína constituem evidência metabólica fidedigna da deficiência, sobretudo na fase pré-clínica, quando até 40% dos pacientes apresentam níveis séricos de B12 normais.¹⁷ A não disponibilidade desses testes complementares torna necessária a realização do teste terapêutico.

A presença de sideroblastos em anel é uma forma de diseritropoese que pode ser observada no etilismo, em intoxicações ocupacionais pelo chumbo ou benzeno, após uso de drogas como os tuberculostáticos, cloranfenicol e penicilamina, na deficiência de cobre e ainda na anemia sideroblástica congênita, uma entidade pouco freqüente.

Além da eritropoetina, outros hormônios têm influência direta ou indireta na eritropoese. O panhipopituitarismo, a insuficiência gonadal e a insuficiência adrenal são condições com quadro clínico, em geral, florido e muito sugestivo. No entanto, é importante a dosagem dos hormônios tireoidianos, sobretudo nos pacientes que apresentam macrocitose não relacionada à deficiência de vitamina B12 ou folato.

O álcool tem efeito tóxico direto de supressão na produção de hemácias e plaquetas. Um efeito rebote de trombocitose é freqüentemente observado após um pe- ríodo de abstinência. A linhagem granulocítica é, em geral, menos comprometida.

Outros mecanismos contribuem para as alterações na hematopoese observadas no etilismo, que resultam em citopenias e alterações morfológicas: restrição nutricional, prejuízo no ciclo enterohepático de folato, malabsorção de vitamina B12 secundária à pancreatite crônica e hiperes­plenismo secundário à hipertensão portal. A macrocitose é um achado freqüente, devido a alterações na composição lipídica da membrana.

A infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) tem destaque no protocolo de exclusão. A medula é, em geral hipercelular, e alterações displásticas, em pelo menos uma linhagem hematopoética, podem ser observadas em até 80% dos pacientes acometidos¹⁸ (Tabela 4). Muitos mecanismos estão envolvidos na gênese das alterações que acometem a hematopoese: a infecção das célu­las progenitoras pelo vírus, a ação de citoquinas inibitórias, as infecções oportunistas, os estados carenciais associados, a resposta inadequada de eritropoetina, a associação com neoplasias e a toxicidade dos agentes terapêuticos antivirais.

A anemia da doença crônica é um termo utilizado para a anemia que acompanha uma ampla variedade de condições inflamatórias crônicas, infecciosas, neoplásicas e, ainda, doenças de base de apresentação subclínica ou ainda não identificadas.¹⁹ A anemia, acompanhada de reticulocitopenia, é raramente severa e, por ser muito freqüente e se acompanhar de alterações reacionais da hematopoese, merece atenção no diagnóstico diferencial. A patogênese é multifatorial e inclui bloqueio metabólico de utilização do ferro, com diminuição da disponibilidade de ferro para transporte e diminuição da transferrina, produção inadequada de eritropoetina em resposta à anemia, resposta subótima à eritropoetina liberada, ação de citoquinas inibitórias sobre a eritropoese e diminuição da meia-vida das hemácias.²⁰ O ferro sérico e a concentração de transferrina estão diminuídos, na presença de ferritina normal ou elevada.

Considerando as condições acima mencionadas, fazem parte da investigação laboratorial de um paciente que se apresenta com citopenias e alterações displásticas para o diagnóstico de exclusão de SMD, além do estudo do sangue periférico e medula óssea:

• dosagem de vitamina B12 e ácido fólico

• dosagem de ferro sérico e capacidade ferropéxica

• ferritina sérica

• dosagem de hormônios tireoidianos: T3, T4 livre e TSH

• screening para disfunções metabólicas por insuficiência hepática ou renal

• sorologias para hepatites B e C, HIV, toxoplasmose e CMV

• FAN

• Coombs direto

• teste de HAM

Excluídas as causas não clonais, torna-se ainda necessário considerar doenças da célula progenitora hematopoética que se correlacionam e, por apresentarem achados similares ou que se sobrepõem, podem constituir situações de diagnóstico difícil (Figura 1). Na presença de medula óssea hipocelular, o diagnóstico diferencial entre anemia aplástica ou hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e SMD hipoplástica pode ser um desafio.²¹ O sangue periférico e a medula óssea de pacientes portadores de SMD podem apresentar um clone com deficiência de proteínas de ancoragem (clone HPN) em 20% a 25% dos casos. Doenças clonais como as desordens mielo­proliferativas atípicas ou mistas mielodisplásicas/mielo­proliferativas devem ser consideradas. Se presentes, as alterações citogenéticas constituem um importante recurso para o diagnóstico e prognóstico. Com freqüência, somente a evolução da condição permite a distinção entre entidades que se sobrepõem. Nesses casos, e nas situações em que se observam citopenias inexplicadas e persistentes, na ausência de alterações morfológicas ou citogenéticas, o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda um período de observação mínimo de seis meses antes que se firme o diagnóstico de SMD.¹⁶

A dispoese no adulto foi abordada no que diz respeito ao diagnóstico e conduta por Gardais e colaboradores.²² Em resumo, o diagnóstico de SMD depende do processo de exclusão de pelo menos 50% dos pacientes que se apresentam com quadro de citopenias e alterações morfológicas medulares.

Recebido: 14/09/2004

Aceito após modificações: 23/11/2004

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Abr 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2004

Histórico

• Aceito
  23 Nov 2004
• Recebido
  14 Set 2004