Mieloma Múltiplo e distúrbios da hemostasia

Hemostatic abnormalities in Multiple Myeloma

ARTIGO ARTICLE

Mieloma Múltiplo e distúrbios da hemostasia

Hemostatic abnormalities in Multiple Myeloma

Elbio A. D'Amico^I,II; Paula R. Villaça^I,II

^IServiço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

^IIFaculdade de Medicina da USP

^{Correspondência}

RESUMO

O mieloma múltiplo (MM) é o tumor de células plasmocitárias que corresponde a aproximadamente 10% das neoplasias hematológicas. Durante o seu curso clínico, relata-se que 15-30% dos pacientes podem apresentar manifestações hemorrágicas, decorrentes de vários mecanismos fisiopatológicos. Até 1999, era descrito que os pacientes com MM ativo apresentavam incidência de até 10% de tromboembolismo. Porém, com a introdução da talidomida no arsenal terapêutico do MM, foi demonstrado aumento importante da freqüência dos eventos trombóticos venosos e arteriais, especialmente quando associada com outros medicamentos, alcançando a taxa de 35%. Várias medidas tromboprofiláticas farmacológicas foram empregadas visando reduzir essas intercorrências, com resultados variáveis. Até o presente momento ainda não se demonstrou qual o regime antitrombótico mais adequado. Recentemente, uma pesquisa entre membros do Grupo Internacional de Trabalho sobre Mieloma (IMWG) resultou em algumas recomendações terapêuticas. Esta revisão sobre as alterações hemostáticas observadas no mieloma múltiplo procurou abordar os diferentes mecanismos responsáveis pelas hemorragias e tromboses observados no MM, as medidas tromboprofiláticas farmacológicas descritas e seus resultados, e as recentes recomendações do IMWG.

Palavras-chave: Mieloma múltiplo; talidomida; tromboembolismo venoso; tromboprofilaxia; heparina de baixo peso molecular; aspirina; varfarina.

ABSTRACT

Multiple myeloma (MM) is the tumor of plasma cells that accounts for approximately 10% of hematological malignancies. During the clinical course of MM, hemorrhagic symptoms are described in 15- 30% of patients, due to several causes. Until 1999, it was reported that up 10% of patients with active MM had venous thromboembolic events. Nevertheless, since the introduction of thalidomide in the therapeutic arsenal of MM, an important increase of the incidence of arterial and venous thrombotic events were described (up 35%), especially when used in association with other drugs. Several pharmacological thromboprophylactic measures have been introduced in order to decrease these events, but with variable results. The most adequate antithrombotic regimen has not yet been demonstrated. Recently the International Myeloma Working Group (IMWG) developed a survey among its members, resulting in some therapeutic recommendations. This review about hemostatic abnormalities in multiple myeloma had the intention of discussing the different mechanisms responsible for hemorrhagic and thrombotic events in MM, the pharmacological thrombophophylactic measures reported, their results and the recent recommendations of the IMWG.

Key words: Multiple myeloma; thalidomide; venous thromboembolism; thromboprophylaxis; low molecular weight heparin; aspirin; warfarin.

Introdução

O mieloma múltiplo (MM) é o tumor de células plasmocitárias que corresponde a aproximadamente 10% das neoplasias hematológicas. Até os dias de hoje é considerado como uma doença incurável, mesmo após a introdução de algumas medidas terapêuticas que aumentaram a taxa de remissão completa, os indicadores de eventos livres de doença e a sobrevida global.¹

As descrições clássicas relatam que, durante o curso clínico do MM, 15%-30% dos pacientes podem apresentar manifestações hemorrágicas, que variam de acordo com o tipo de MM (15% para IgG e 30% para IgA).² São descritas várias causas como responsáveis por esses sangramentos, podendo acometer todos os componentes da hemostasia. Assim, são descritas: a) infiltração vascular pela célula maligna, b) plaquetopenia secundária à infiltração medular ou ao tratamento realizado, c) anormalidades funcionais das plaquetas (incluindo uremia), d) doença ou síndrome de von Willebrand adquirida, e) deficiências adquiridas de fatores da coagulação secundárias à doença hepática, f) presença de anticoagulantes circulantes do tipo heparina e g) inibição da polimerização da fibrina. Outras importantes condições associadas às manifestações hemorrágicas são a síndrome de hiperviscosidade e a sepse.³

As neoplasias são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de eventos trombóticos, uma associação descrita por Armand Trousseau em 1865. O mieloma múltiplo não foge dessa regra. Até 1999 relatava-se que os pacientes com MM ativo, com necessidade de tratamento, apresentavam 10% de freqüência de tromboembolismo venoso.^4,5 A partir desse ano, a talidomida foi incorporada ao arsenal terapêutico empregado no tratamento do MM, resultando em aumento importante da taxa de resposta em pacientes previamente tratados. Contudo, isto também se associou a maior freqüência de TEV, especialmente quando a talidomida era administrada em associação com outros medicamentos, chegando a alcançar a taxa de 35%.6 Dentre os eventos de TEV, os episódios de trombose venosa profunda são os mais observados, porém tromboses venosas em outras localizações e tromboses arteriais⁷ são também descritas nos pacientes sob uso da talidomida. Por esse motivo, várias medidas tromboprofiláticas passaram a ser empregadas.

Talidomida e trombose

O mecanismo pelo qual a talidomida, isoladamente ou associada a outros agentes tumorais, pode favorecer a trombose é desconhecido. Os eventos trombóticos não teriam relação com a dose utilizada de talidomida, geralmente ocorrem nos primeiros três meses de tratamento e apresentam maior freqüência quando a talidomida é usada em associação com quimioterápicos, particularmente doxorrubicina, e dexametasona, nos casos recém-diagnosticados, e, portanto, com maior massa tumoral, e nos pacientes que apresentam anormalidade no cromossomo 11.^1,8,9,10 Porém, deve ser enfatizado que, nos pacientes com mieloma, freqüentemente estão presentes outros fatores de risco para TEV, como idade avançada, imobilização, aumento da viscosidade plasmática, uso de cateter venoso central e infecções associadas.

Foi sugerido que o efeito poderia envolver uma ação direta da talidomida sobre as células endoteliais previamente lesadas por agentes quimioterápicos, como a doxorrubicina.¹¹ Zangari M et al¹² demonstraram maior risco trombótico em pacientes com resistência adquirida à proteína C ativada. Weber D et al desenvolveram trabalho avaliando fatores pró-trombóticos antes e após o tratamento com talidomida. Mostraram que no período anterior à terapia específica havia aumento das concentrações de homocisteína em 56% dos pacientes e redução da antitrombina (AT), proteína C e proteína S em 42%, 18% e 12% deles, respectivamente. Além disso, 49% dos pacientes apresentaram a presença da mutação da enzima metileno-tetra-hidrofolato redutase termolábil (MTHFR) e 8% deles tinham anticoagulante lúpico positivo. Com o tratamento, observou-se somente normalização dos níveis da AT.¹³ Em 2003, Ward CM et al¹⁴ relataram que os pacientes que evoluíam com aumento das concentrações de FVIII:C e do fator von Willebrand durante o tratamento com talidomida, e muitos dos que apresentaram eventos de TEV durante o tratamento, já apresentavam níveis basais elevados do FVIII:C e do fator von Willebrand, além de resistência à proteína C ativada. Porém, no mesmo ano, Minnema MC et al também mostraram elevação dos níveis do FVIII:C e do antígeno do fator von Willebrand, porém relacionando esses achados com o estado da doença e não com o uso da talidomida.⁶ Mais recentemente, Baz et al demonstraram não somente aumento do fator von Willebrand, mas também hiperagregabilidade plaquetária no 28º dia de tratamento com talidomida, associada à doxorrubicina peguilada, vincristina e dexametasona.¹⁵

Profilaxia do TEV em pacientes com mieloma múltiplo recebendo talidomida

Diferentes medidas de tromboprofilaxia farmacológica já foram empregadas nos pacientes com mieloma sob tratamento com vários esquemas onde se associa a talidomida. Dessa maneira, a varfarina, as heparinas de baixo peso molecular e a aspirina já foram empregadas como medidas profiláticas, refletindo o conhecimento limitado sobre a fisiopatologia da trombose relacionada com a talidomida, sendo que algumas vezes seus resultados foram comparados com aqueles obtidos sem o emprego de qualquer tromboprofilaxia. Porém, como será visto, ainda está para ser demonstrado qual o regime antitrombótico é mais eficaz para os pacientes com mieloma múltiplo recebendo tratamento com talidomida.

Varfarina como tromboprofilaxia farmacológica

Em 2003, Weber et al¹⁶ trataram quarenta pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo sintomático com dexametasona e talidomida, pelo período mínimo de três meses. Os primeiros 24 pacientes receberam 1 mg/dia de varfarina, como tromboprofilaxia. Como nesse grupo foram observados 25% de eventos de tromboembolismo venoso (TEV), os 16 pacientes seguintes fizeram profilaxia antitrombótica com dose terapêutica de varfarina (INR= 2-3), resultando na ausência de TEV. Cavo et al¹⁷ empregaram o mesmo esquema terapêutico, por aproximadamente quatro meses, em 71 pacientes com diagnóstico de mieloma múltiplo, com o intuito de reduzir a massa tumoral antes da coleta de células CD 34+ do sangue periférico e subseqüente transplante autólogo. Os primeiros 19 pacientes mostraram 26,3% de episódios de trombose venosa profunda (TVP), o que originou mudança do protocolo, com a adição de varfarina em dose fixa diária de 1,25 mg, o que não causou alterações no INR. Os autores puderam observar redução dos eventos trombóticos (TVP) para 13,5%, sendo que dois deles ocorreram dez e trinta dias após a suspensão do anticoagulante oral. Zangari et al18 distribuíram de maneira aleatória 256 pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo para tratamento citotóxico idêntico, com e sem talidomida. A fase de indução desse protocolo poliquimioterápico correspondia a um ciclo de VAD (vincristina, doxorrubicina e dexametasona), um ciclo de DCEP (dexametasona, ciclofosfamida, etoposide e cisplatina), um ciclo de CAD (ciclofosfamida, doxorrubicina e dexametasona) e um segundo ciclo de DCEP. Desses 256 pacientes, 221 não fizeram profilaxia antitrombótica (quimioterapia - QT- em 134 pacientes e quimioterapia + talidomida - QT+T - em 87) e 35 receberam tratamento quimioterápico + talidomida associado à varfarina (QT+T+varfarina) em baixa dose (1mg/dia). Os autores observaram que no grupo QT a freqüência de trombose venosa profunda foi de 14,18%, enquanto nos grupos QT+T e QT+ T+ varfarina as freqüências de TVP foram de 34,5% e 31,4%, respectivamente. Chanan-Khan et al¹⁹ empregaram o protocolo VAD-talidomida em 16 pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, usando varfarina, na dose de 1-2 mg como profilaxia antitrombótica, observando 12% de trombose venosa profunda. Em 2005, Cavo et al²⁰ relataram os resultados do estudo expandido iniciado em 2004. Neste trabalho, cem pacientes com mieloma sintomático foram tratados com o protocolo dexametasona-talidomida, como terapia primária preparatória para o transplante autólogo com células-tronco periféricas (CD34+). Nos primeiros 19 pacientes, que não fizeram profilaxia antitrombótica, a freqüência de trombose venosa profunda foi de 26%, enquanto nos 81 subseqüentes, que receberam varfarina na dose fixa de 1,25 mg por dia, a freqüência de TVP foi de 12%. Com a introdução da doxorrubicina lipossomal, foram utilizados protocolos associando quimioterápico com a dexametasona e talidomida, em doses baixas (100 mg diariamente), visando observar sua resposta terapêutica em pacientes com mieloma avançado. Nos pacientes (n=50) onde se incluiu a varfarina como medida tromboprofilática, na dose diária de 1,25 mg, observaram-se 12% de eventos de tromboembolismo venoso, sendo 10% de trombose venosa profunda (5/50) e 2% de embolia pulmonar (1/50).²¹

Recentemente foram relatados os resultados da profilaxia antitrombótica com varfarina, em doses variáveis de acordo com o peso dos pacientes (< 70 kg= 1 mg/dia, > 70 kg= 2 mg/dia) em indivíduos com diagnóstico de mieloma múltiplo (n=80), tratados com diferentes esquemas terapêuticos (talidomida isolada; dexametasona + talidomida; bortezomib + doxorrubicina lipossomal + talidomida, VAD + talidomida; bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona + talidomida), obtendo-se a incidência de 6,25% de eventos de tromboembolismo venoso.²² (Tabela 1)

Heparina de baixo peso molecular como medida tromboprofilática

A nadroparina, 2.850 IE anti-Xa ou 5.700 IE anti-Xa, para os pacientes com peso superior a 90 quilos, foi utilizada por Minnema et al²³ em 211 pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo, tratados com três ciclos de talidomida, doxorrubicina e dexametasona (TAD), seguidos de coleta de células-tronco periféricas, após mobilização com ciclofosfamida, doxorrubicina, dexametasona e G-CSF. Após a terapia de indução, os pacientes recebiam 1-2 ciclos de altas doses de melfalano, com resgate com células-tronco autólogas. A profilaxia com nadroparina era iniciada no primeiro dia do primeiro ciclo e mantida até uma semana antes da quimioterapia para mobilização celular. Um total de 19 pacientes (9%) apresentou eventos de tromboembolismo venoso, sendo que a maioria (89,5%) deles ocorreu durante a terapia de indução, correspondendo principalmente à trombose venosa profunda de membros inferiores (82,3%), mas também sendo descritos eventos de embolia pulmonar, associada ou não à TVP dos membros inferiores, e trombose venosa profunda de membro superior. Foi relatado um caso de TEV após a quimioterapia de mobilização celular e outro caso após o uso do melfalano.

A enoxaparina foi usada como profilaxia antitrombótica por alguns investigadores. Zangari et al18 empregaram dose diária de 40 mg em 68 pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo, tratados com o esquema poliquimioterápico associado à talidomida, já descrito anteriormente (varfarina como tromboprofilaxia farmacológica), observando a incidência de trombose venosa profunda de 14,7%. O grupo italiano de estudo do mieloma múltiplo (GIMENA) publicou dois trabalhos onde a enoxaparina foi o agente tromboprofilático utlizado. No primeiro deles,24 a enoxaparina (40 mg/dia) foi administrada durante os primeiros quatro ciclos de quimioterapia (melfalano, prednisona e talidomida), de um total de seis ciclos, em 64 pacientes com diagnóstico recente de mieloma múltiplo. Foram observados dois episódios de tromboembolismo venoso (3,12%), que ocorreram dentro de dois meses após a suspensão da heparina de baixo peso molecular. Em 65 pacientes submetidos ao mesmo esquema quimioterápico, porém sem fazer tromboprofilaxia, a incidência de tromboembolismo venoso foi de 20%, sendo que esses eventos aconteceram durante os primeiros quatro meses de tratamento, o que justificou o tempo empregado de tromboprofilaxia no primeiro grupo. O segundo trabalho do grupo italiano²⁵ usou os mesmos protocolos de quimioterapia e de tromboprofilaxia (por quatro meses somente) em 78 pacientes, também com diagnóstico recente de mieloma múltiplo. Foram relatados quatro episódios de tromboembolismo venoso (5,13%), sendo que dois deles ocorreram dois meses após a interrupção da enoxaparina.

Barlogie et al,²⁶ em 2006, publicaram sua experiência de tromboprofilaxia com heparina de baixo peso molecular, sem especificar qual delas, em dose profilática, em pacientes com mieloma recém-diagnosticado, submetidos a dois ciclos de poliquimioterapia associada à talidomida, seguido de melfalano (200 mg/m²) e transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas. Comparando os 162 pacientes iniciais, que não usaram a heparina de baixo peso molecular, com os 152 que utilizaram essa medida tromboprofilática, puderam observar redução da incidência de tromboembolismo venoso de 34% para 24%. (Tabela 2)

Profilaxia antitrombótica com ácido acetil salicílico

Em 2004, dois grupos diferentes publicaram suas observações iniciais sobre o uso do ácido acetil salicílico como tromboprofilaxia em pacientes com mieloma múltiplo sob tratamento com talidomida associada à quimioterapia. Hassoun et al²⁷ relataram que, em 31 pacientes fazendo tratamento seqüencial com doxorrubicina e dexametasona, por três meses, e dexametasona e talidomida, por dois meses, e ácido acetil salicílico (81 mg/dia), a incidência de trombose venosa profunda foi de 9,6%. Por sua vez, Baz et al²⁸ trataram 103 pacientes com mieloma recém-diagnosticado ou em recaída/refratariedade, com o protocolo DVd-T (doxorrubicina peguilada, vincristina, dexametasona com freqüência reduzida e talidomida). Desse total de pacientes, 84 fizeram uso do ácido acetil salicílico, 81 mg por dia. Observou-se que, nesse grupo, a incidência de trombose venosa profunda foi de 17,8%, enquanto foi de 57,8% naqueles 19 que não utilizaram o AAS. Em 2005, Hassoun et al²⁹ relataram os resultados expandidos do seu trabalho publicado no ano anterior. Em 42 pacientes com diagnóstico recente de mieloma empregaram o protocolo seqüencial AD (doxorrubicina + dexametasona), por 2-3 meses, e TD (talidomida + dexametasona), por dois meses, associando-se AAS (81 mg/d), desde o início do tratamento quimioterápico, observando a incidência de 4% de embolia pulmonar e 7% de trombose venosa profunda. Em 2006, mais uma vez o grupo da Cleveland Clinic30 descreveu seus resultados referentes ao tratamento de 102 pacientes com mieloma múltiplo (53 recém-diagnosticados e 49 em recaída/refratariedade) tratados com o protocolo DVd-T, associado à aspirina (81 mg/dia), mostrando 25% de eventos de tromboembolismo venoso. (Tabela 3)

O grande objetivo ao se empregarem medidas tromboprofiláticas farmacológicas nos pacientes com mieloma múltiplo sob tratamento com talidomida associada à dexametasona e / ou doxorrubicina é se alcançar uma incidência de episódios de tromboembolismo venoso que seja igual ou inferior à incidência que se obtinha anteriormente sem o uso da talidomida. Vários agentes tromboprofiláticos já foram avaliados, com resultados discrepantes entre os mesmos agentes e, até momento, sem estudos comparando os resultados das diferentes modalidades tromboprofiláticas empregadas.

O Grupo Internacional de Trabalho sobre o Mieloma (IMWG) fez recentemente algumas recomendações baseadas numa pesquisa feita entre seus membros. A maioria deles julgou que a terapia associada com altas doses de dexametasona, agentes alquilantes, doxorrubicina/doxorrubicina lipossomal e eritropoetina aumenta o risco de trombose venosa profunda relacionada com a terapia com talidomida ou lenalidomida. A aspirina (81 mg ou 325 mg) foi o método preferido de profilaxia, quando ela está indicada. Contudo, 65% dos membros que responderam à pesquisa (23) preferiram a varfarina em dose terapêutica ou uma heparina de baixo peso molecular quando a doxorrubicina/doxorrubicina lipossomal ou melfalano está associada ao regime terapêutico empregado. Quando se empregam os esquemas VAD, MP, bortezomib com ou sem dexametasona, não há necessidade de tromboprofilaxia. Todos estavam de acordo quanto à realização de trabalhos randomizados.³¹

Considerando-se ainda que o evento trombótico é o resultado da associação de condições trombogênicas presentes naquele momento, todos os fatores de risco para trombose devem ser avaliados e, quando necessário, corrigidos. Desde que possível, deve ser estimulado o emprego de medidas tromboprofiláticas mecânicas, como deambulação, fisioterapia de membros inferiores, compressão intermitente de membros inferiores e uso de meia elástica.

Recebido: 25/11/2006

Aceito: 15/01/2007

O tema apresentado e o convite ao(s) autor (es) consta da pauta elaborada pelo co-editor.

Avaliação: Co-editor e um revisor externo.

Publicado após revisão e concordância do editor.

Conflito de interesse: não declarado.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Out 2007
• Data do Fascículo
  Mar 2007

Histórico

• Aceito
  15 Jan 2007
• Recebido
  25 Nov 2006