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Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia

versión impresa ISSN 1516-8484

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. v.29 n.4 São José do Rio Preto oct./dic. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-84842007000400002 

EDITORIAIS / EDITORIALS

 

Polimorfismo genético da glutationa S-transferase mu1 e theta 1 em pacientes com anemia aplástica adquirida: uma experiência brasileira

 

Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase mu1 and theta1 in patients with acquired aplastic anemia: a Brazilian experience

 

 

Vaneuza A. M. Funke

Correspondência

 

 

Depois que Paul Erlich descreveu o primeiro caso de anemia aplástica severa (AAS) em uma mulher grávida em 1888, a etiologia desta doença foi investigada continuamente, inicialmente na história clínica destes pacientes e, mais recentemente, em aspectos laboratoriais dos mesmos. Muitos trabalhos do início do século 20 descreveram a relação possível entre esta doença e a exposição a agentes químicos ou drogas, estimulados por observações do efeito do benzeno sobre os leucócitos e de drogas como dipirona (relacionada à agranulocitose) e pelo desenvolvimento idiossincrásico de aplasia após o uso de cloranfenicol.1 Um estudo epidemiológico brasileiro avaliou casos de anemia aplástica no Paraná.2 Este estudo não encontrou associação entre o uso de cloranfenicol e AAS, porém identificou um maior risco de AAS após uso de inseticidas com organofosforados (OR 2,7) e solventes (OR 3,0). No entanto, após vários anos e a evidência clínica bem consolidada da resposta da maioria destes pacientes à imunossupressão, o entendimento da fisiopatologia desta doença levou a uma hipótese de um distúrbio auto-imune.3 Além disto, nas séries mais modernas, poucos pacientes apresentam história de exposição a estes agentes. No entanto, há ainda o dilema relacionado àqueles que não respondem à imunossupressão. Haveria nestes pacientes um dano de microambiente da medula óssea ou defeitos irreversíveis na célula-tronco hematopoiética? Cinco a dez por cento dos casos de AAS são ainda precedidos de hepatite, levando ainda à hipótese de uma etiologia viral, que, no entanto, a despeito de todos os esforços, não foi confirmada.4

O grande avanço da biologia celular e molecular, da citometria de fluxo, da imunologia e da genética, especialmente quanto às técnicas de identificação de mutações genéticas, trouxe, através de achados recentes, a fisiopatologia da anemia aplástica de volta à pauta de discussões. Em 2006, Yamagushi H, Calado R e colaboradores descreveram a presença de mutações no gene TERT, o gene da enzima telomerase, em pacientes com anemia aplástica aparentemente adquirida.5 Em cultura de leucócitos de pacientes com esta mutação, os autores concluíram que o mecanismo de redução da telomerase era a haploinsuficiência, ou seja, o alelo normal seria insuficiente para produzir quantidade apropriada da enzima. A presença desta mutação, levando à substancial redução dos telômeros, levaria a uma maior suscetibilidade dos pacientes a síndromes de falência medular, como anemia aplástica. De interesse, nenhum destes pacientes com a mutação TERT respondeu à imunossupressão, o que claramente tem implicações terapêuticas. Ainda no ano de 2007, Calado R e colaboradores descreveram mutações no gene SBDS, inicialmente encontradas na síndrome de Scwachman-Diamond, em paciente com anemia aplástica.6 Estes pacientes também apresentavam significativa redução no tamanho dos telômeros comparativamente aos controles, e esta redução não estava associada a qualquer mutação no gene TERT. Os pacientes com estas mutações também apresentavam desfecho desfavorável e resposta pobre à imunossupressão. Estes achados trouxeram novas informações sobre a etiologia e prognóstico da anemia aplástica.

Numa outra linha de investigação, cogitou-se em algumas séries que o fenótipo null do gene das enzimas de detoxificação GSTM1 e GSTT1 poderia estar associado a uma maior susceptibilidade dos pacientes com AAS aos agentes tóxicos ambientais, causando a doença.7 Um estudo prévio em brasileiros normais havia encontrado uma alta prevalência destes fenótipos,8 o que levou à pergunta do estudo de Vicari P e colaboradores: estaria este fenótipo relacionado a uma parcela dos casos de anemia aplástica no Brasil? A exemplo do estudo de Dufour e colaboradores,9 o estudo do brasileiro não encontrou relação entre a presença dos fenótipos estudados e a presença de anemia aplástica severa, indicando que novos estudos serão necessários para ampliar a investigação dos fatores de risco para anemia aplástica em nossa população. Talvez o estudo destes novos genes de interesse e suas mutações possa responder às questões que ainda pairam sobre a etiologia da anemia aplástica no Brasil.

 

Referências Bibliográficas

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3. Bacigalupo A. Aplastic anemia: pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;23-28.         [ Links ]

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5. Yamaguchi H, Calado R, Hinh L, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. NEJM. 2005;352:1413-24.         [ Links ]

6. Calado R, Graf SA, Wilkerson KL, Kajigaya S, Ancliff PJ, Dror Y et al. Mutations in the SBDS gene in acquired aplastic anemia. Blood. 2007;110:1141-6.         [ Links ]

7. Sutton JF, Stacey M, Kearsey SE et al. Increased risk for aaplastic anemia and myelodysplastic syndrome in individuals lacking GSTT1 gene. Pediatr Blood Cancer 2004;42:122-6.         [ Links ]

8. Arruda VR, Grignolli CE, Gonçalves MS, Soares MC, Menezes R, Saad STO, et al. Prevalence of homozygosity for the deleted alleles of glutathione S-transferase um (GSTM1) and theta (GSTT1) among distinct ethnic groups from Brazil: relevance to environmental carcinogenesis? Clin Genet 1998;54: 210-214.         [ Links ]

9. Dufour C, Syahn J, Bacigalupo A, Longoni D, Varotto S, Lori AP, et al. Genetic polymorphisms of CYP3A4, GSTT1, GSTM1, GSTP1 and NQO1 and the risk of acquired idiopathic aplastic anemia in Caucasian patients. Hematologica. 2005;90:1027-31.        [ Links ]

 

 

Correspondência:
Vaneuza Araujo Moreira Funke
Médica do Servico de Transplante do HC-UFPR
Rua General Carneiro, 181, 15º andar, STMO
80060-900 – Curitiba-PR – Brasil
E-mail: vaneuza@hc.ufpr.br

Recebido:05/12/2007
Aceito: 05/12/2007

 

 

Avaliação: O tema abordado foi sugerido e avaliado pelo editor
Conflito de interesse: não declarado