Matriz extracelular e enzimas degradatórias na hematopoese e doenças onco-hematológicas

Extracellular matrix in hematopoiesis and hematologic malignancies

REVISÃO REVIEW

Matriz extracelular e enzimas degradatórias na hematopoese e doenças onco-hematológicas

Extracellular matrix in hematopoiesis and hematologic malignancies

Juliana L. Dreyfuss^I; José S. R. Oliveira^II

^IFarmacêutica Bioquímica. Pesquisadora da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - São Paulo-SP

^IIProfessor Adjunto da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) - São Paulo-SP

^{Correspondência}

RESUMO

A matriz extracelular (MEC) é uma rede complexa composta por quatro grandes classes de macromoléculas: colágenos, proteoglicanos (PGs), glicosaminoglicanos (GAGs) e glicoproteínas adesivas. As interações entre as células e a MEC são cruciais para determinar os padrões de comportamento celular, tais como crescimento, morte, diferenciação e motilidade. A hematopoese é o sistema responsável pela produção das células sangüíneas. O controle da proliferação e diferenciação destas células é feito através da interação das células com o microambiente da medula óssea (matriz extracelular). A adesão de progenitores hematopoéticos a moléculas da MEC e a ativação das integrinas são modulados por uma variedade de citocinas e fatores de crescimento, e esta modulação parece ser o mecanismo de regulação que influencia a proliferação de células-tronco e progenitores hematopoéticos, migração transendotelial ou transestromal e homing. Tanto no processo de migração, homing e invasão tumoral, as células seguem os seguintes passos: 1 - Degradação da MEC por enzimas secretadas pelas células: metaloproteinases, colagenases, plasmina, catepsinas, glicosidases e heparanases; 2 - Locomoção das células na região da MEC previamente degradada pelas enzimas; 3 - Adesão das células via receptores específicos da superfície celular, que geralmente interagem com componentes da MEC. Nas doenças onco-hematológicas, a interação das células neoplásicas com a matriz extracelular também influencia na agressividade e prognóstico da doença.

Palavras-chave: Hematopoese; matriz extracelular; doenças onco-hematológicas.

ABSTRACT

The extracellular matrix (ECM) is a complex structure composed of collagens, proteoglycans, glycosaminoglycans and adhesive glycoproteins. Interactions between the cells and the ECM are crucial to determine cell behavior, such as growth, death, differentiation and motility. Hematopoiesis is the system responsible for the production of blood cells. The control of proliferation and differentiation of these cells is attained through the interaction of the cells with the bone marrow microenvironment. The adhesion of hematopoietic progenitors to ECM molecules and the integrin activation are modulated by a variety of cytokines and growth factors, and this modulation seems to be the mechanism of regulation that influences proliferation of hematopoietic cells, transendothelial/transstromal migration and homing. Both in the migration and homing process, and in tumoral invasion the cells undergo the following steps: 1 - Degradation of the ECM by enzymes, including metalloproteinase, collagenase, plasmin, cathepsin, glycosidase and heparanase, secreted by the cells; 2 - Cell migration through the region previously degraded by enzymes; and 3 - Cell adhesion to specific receptors located on the cellular surface, that generally interact with ECM components. In onco-hematologic diseases, the interaction of neoplastic cells with the extracellular matrix also influences aggressiveness and prognosis of the disease.

Key words: Hematopoiesis; extracellular matrix; onco-hematologic diseases.

Introdução

Estroma medular e moléculas da MEC da medula óssea

O estroma é constituído de osteoblastos, pré-osteoblastos, células endoteliais, adipócitos, células de tecido conjuntivo e MEC.

As células do microambiente medular possuem funções especificas, como a sinalização para o condicionamento, diferenciação e maturação celular, não sendo apenas um sistema de suporte físico. Estas células depositam no meio extracelular componentes como colágeno, fibronectina (FN), laminina (LN), trombospondina (TPS), hemonectina e ácido hialurônico (AH).^1,2

Em culturas de células de medula óssea de longa permanência (LMTC), tais células formam camadas aderentes e heterogêneas, que promovem as condições de crescimento e diferenciação para células hematopoéticas in vitro.³ Sabe-se que as células do estroma produzem fatores solúveis e componentes da MEC que influenciam na diferenciação e proliferação hematopoética.^4-7

A especificidade do microambiente pode ser demonstrada no transplante de medula óssea (TMO) em receptores irradiados. As células-tronco injetadas por via endovenosa, migram para a medula óssea (MO), alojando-se e reconstituem a hematopoese. Este processo complexo envolve várias fases: identificação específica pelas células endoteliais, transmigração dentro dos espaços extra-sinusoidais e localização específica na MO.⁵

Interações das células de MEC nas doenças onco-hematológicas

A matriz extracelular (MEC) é uma rede complexa composta por quatro grandes classes de macromoléculas: colágenos, proteoglicanos (PGs), glicosaminoglicanos (GAGs) e glicoproteínas adesivas,⁸ que proporcionam um arcabouço físico para a sustentação da estrutura tecidual, determinando a hidratação e conseqüentemente o volume do tecido, criando espaços para o transporte de moléculas, organização dinâmica e resistência às forças de compressão.

As interações entre as células e a MEC são cruciais para determinar os padrões de comportamento celular, tais como crescimento, morte, diferenciação e motilidade que, por sua vez, apresentam importância em diversos mecanismos, como morfogênese, inflamação, resposta imune, invasão parasitária, transformação celular e metástase.⁹

A interação de células tumorais com a membrana basal e a MEC no processo de invasão tumoral pode ser dividida em três etapas: 1 - Degradação da MEC por enzimas secretadas pelas células tumorais: metaloproteinases, colagenases, plasmina, catepsinas, glicosidases e heparanases. Estas enzimas estão associadas com a invasão, pois levam à desorganização e à fragmentação dos componentes do estroma e da membrana basal; 2 - Adesão da célula tumoral via receptores específicos da superfície celular, que geralmente interagem com componentes da MEC; 3 - Locomoção da célula tumoral na região da MEC previamente degradada pelas enzimas.^10-13

Interações anormais entre células hematopoéticas em desenvolvimento e seu microambiente podem, ao menos em parte, causar a saída prematura de blastos nas leucemias, mas ainda não está claro se um microambiente medular "leucêmico" existe.^6,7,14-18

No mieloma múltiplo (MM) ainda não está completamente elucidado o mecanismo pelo qual estas células permanecem na medula óssea e qual o papel do microambiente medular. O melfalan e prednisona (MP), usados com sucesso no tratamento do MM, têm efeito no estroma da MO, possivelmente aumentando a adesão das células ao estroma pelo VCAM-1 e proteínas da MEC, a exemplo da FN e colágenos. Sabe-se que várias destas moléculas funcionam como mediadores celulares interagindo com outras células hematopoéticas durante a migração. O microambiente produz citocinas importantes para o crescimento das células mielomatosas como IL-6, IL-8 e GM-CSF.¹⁹

Terapeuticamente dispõem-se de vários protocolos, que utilizam citocinas para mobilizar as células-tronco e progenitoras para transplantes de medula óssea. O mecanismo molecular desta mobilização não está completamente entendido, mas certamente mudanças nas interações de adesão no microambiente devem ocorrer.⁵

Componentes da MEC de medula óssea

Fibronectina (FN)

É um importante membro da classe das glicoproteínas adesivas que desempenham um papel relevante em muitas interações entre células e outras moléculas da MEC. A FN pode ser encontrada na forma plasmática solúvel e também como FN celular ou tecidual, produzida por uma grande variedade de tipos celulares.²⁰

A expressão de FN em diferentes sistemas in vivo e in vitro tem enfatizado seu papel em estimular a adesão, migração e diferenciação de inúmeros tipos celulares durante o desenvolvimento embrionário, nos processos de reparo tecidual onde as interações com integrinas exercem papel ímpar, na adesão de plaquetas à matriz danificada de colágeno, além de facilitar a migração e adesão de fagócitos e viabilizar a matriz para a proliferação celular.²¹

A FN é uma molécula imprescindível da MEC que media a adesão de várias linhagens de células hematopoéticas. A adesão à FN ou a ligação celular aos seus fragmentos estimulam a proliferação e migração de progenitores hematopoéticos, e a proliferação de progenitores comprometidos e células já diferenciadas.^22,23

Células hematopoéticas CD34⁺ e CD34⁺ CD38^-aderem à FN em cultura. A adesão de progenitores hematopoéticos à FN e a ativação das integrinas são moduladas por uma variedade de citocinas e quimoquinas, e esta modulação parece ser o mecanismo de regulação mais importante que influencia a proliferação de células-tronco e progenitores hematopoéticos, migração transendotelial ou transestromal e homing.^22,24,25.

Laminina (LN)

A LN pertence à família das macromoléculas multifuncionais presentes na membrana basal, são as proteínas não-colagênicas mais abundantes na MEC.²⁶ As LNs promovem o crescimento celular, migração, crescimento do tumor, metástase, regeneração de nervos, cicatrização, diferenciação e proliferação celular. A LN é uma das primeiras moléculas da MEC que aparece em mamíferos, no início do desenvolvimento, em um estágio em que o embrião possui 4-8 células. A estrutura molecular da LN é heterotrimérica, contendo três cadeias: α, βe γ, que assumem a forma de uma cruz assimétrica.^21,27,28,29

Na medula óssea, a LN está presente nos cordões medulares, parede de arteríolas, na membrana basal de células endoteliais do sinusóide medular e adipócitos. Siler et al³⁰ demonstraram que várias isoformas de LN estão presentes na medula óssea humana. As isoformas mais abundantes são as 8/9 e 10/11; esta última isoforma possui grande interação adesiva com células CD34⁺ e apresentaram atividade mitogênica para células progenitoras hematopoéticas.

As células CD34⁺ e CD34⁺ CD38^-têm capacidade de aderir em LNs 10/11 e acontece de forma muito similar à adesão à FN. Ainda as isoformas de LNs 10/11 promovem a migração de células CD34⁺in vitro.²⁵

Granulócitos maduros, linfócitos, macrófagos ativados, eosinófilos aderem em LNs extraídas de tumor de EHS (Engelberth-Holm-Swarn) ou isoladas de placenta.^31-33 Essa adesão influencia tanto na sobrevivência quanto na maturação destas células.

As células aderentes à LN afetam a migração dos progenitores hematopoéticos, o que sugere uma função fisiológica para a LN durante a hematopoese.²⁵

Trombospondina (TPS)

ATPS é uma glicoproteína grande (180kDa), trimérica e é sintetizada e secretada por uma ampla variedade de células, incluindo plaquetas, fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliais, células da glia, queratinócitos e megacariócitos.^34,35 A TPS é secretada por estas células e incorporada na MEC. Em LMTC, a TPS intracelular está presente em megacariócitos, células mononucleares e células fibroblato-like.³⁶ A TPS está envolvida na adesão e interação celular com outros componentes extracelulares como os PGs e o fibrinogênio,^37,38 crescimento celular e invasividade tumoral.³⁹

A TPS está presente na medula óssea e tem um papel importante como molécula citoadesiva, envolvendo-se no processo de proliferação e diferenciação hematopoética. As células progenitoras humanas pluripotentes (CFU-GEMM) e progenitores condicionados (BFU-E,CFU-GM) se ligam à TPS, porém, durante a diferenciação e a maturação dos granulócitos, observa-se diminuição desta adesão. As células eritróides maduras perdem a capacidade de usar a TBS como molécula de adesão, mas esta capacidade é mantida pelos neutrófilos maduros. As células não aderentes produzem e secretam TPS, e em células leucêmicas uma adesão diferencial à TPS foi descrita.³⁶

Long et al⁴⁰ mostraram que a TPS, em combinação com a citocina SCF (stem cell factor), age sinergicamente com células progenitoras adesivas, dando sustentação durante a formação das colônias. Estes dados sugerem que uma determinada citocina, em conjunto com outros componentes da MEC, pode agir como um complexo de sinalização comum para o desenvolvimento dos progenitores.

Glicosaminosglicanos (GAGs)

GAGs são heteropolissacarídeos lineares constituídos por unidades dissacarídicas repetitivas. Estas unidades dissacarídicas são formadas alternadamente por uma hexosamina (α-D-glucosamina, β-D-glucosamina ou β-D-galactosamina) e um açúcar não nitrogenado, que pode ser um ácido urônico (ácido β-D-glucurônico ou α-L-idurônico) ou um açúcar neutro (β-D-galactose), unidos por ligações glicosídicas, e são eles: condroitim 4 e 6 sulfato, dermatam sulfato, heparam sulfato, heparina, queratam sulfato e ácido hialurônico.⁴¹

Com exceção ao ácido hialurônico, os glicosamino-glicanos não ocorrem de forma livre nos tecidos, eles aparecem ligados a um core protéico, essas moléculas são chamadas de proteoglicanos (PG).⁴²

Os PGs estão presentes em grandes quantidades na MEC (versicam e agrecam) e na superfície celular (glipicam e sindecam) e estão envolvidos em processos celulares fundamentais, como a proliferação, angiogênese, morfogênese e diferenciação celular.^43-45

Com exceção do queratam sulfato, todos os demais GAGs são encontrados no microambiente hematopoético.^46,47 Estes PGs são produzidos pelas células estromais e hematopoéticas e uma de suas funções mais importantes, é a ligação e apresentação das citocinas. Gordon et al⁴⁸ mostraram que os PGs isolados da MO foram capazes de promover ligações exógenas com GM-CSF. Roberts et al⁴⁹ identificaram heperans sulfatos como componentes responsáveis pela ligação do GM-CSF à interleucina-3 (IL-3) e demonstraram sua forma ativa em células hematopoéticas. Entre os GAGs, a heparina e o HS se destacam na sua capacidade de interagir com grande gama de proteínas. A heparina e o HS regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo hemostasia, inflamação, angiogênese, crescimento e adesão celular, entre outros.^50,51

O ácido hialurônico tem também um papel particularmente importante no microambiente celular do câncer. Células tumorais exibem diversos receptores para este GAG, como CD44 e RHAMM (molécula de reconhecimento ao AH nos processos de migração-específica em vários tipos celulares), e sua adesão pode influenciar na mobilidade celular.⁵² Na maioria dos casos, a subseqüente diferenciação parece estar associada com a diminuição de AH. De modo geral, nestes exemplos, quando o movimento celular pára e inicia-se a adesão celular, há uma queda na quantidade de AH, uma flagrante diminuição de receptores celulares para esta molécula, bem como um aumento na produção da enzima hialuronidase.⁵³

A expressão de RHAMM está aumentada em fibroblastos transformados com Ras, células B malignas e células que estão respondendo a algum tipo de injúria,⁵⁴ o que parece aumentar a motilidade celular, pois, quando se tratam essas células com anticorpos anti-RHAMM, o processo é inibido.⁵⁵

O AH e seu receptor RHAMM estão relacionados com a mobilização e tráfego de células hematopoéticas. A motilidade de células B e células leucêmicas em mieloma múltiplo parece ser dependente de AH, pois este GAG promove a migração de células B de pacientes com mieloma múltiplo, o que não acontece com outras moléculas da MEC, como colágeno tipo I, colágeno tipo IV e LN. A maioria das células B de sangue periférico destes pacientes liga AH, enquanto células B de medula óssea não. Essa ligação das células de SP é inibida pela incubação com anticorpos anti-CD44. RHAMM parece ser ativo na ligação de AH, na deformação celular e motilidade, enquanto CD44 é ativo na ligação de AH nas células circulantes e inativo nas células de medula óssea; assim, a migração de células de mieloma de SP é inibida por anti-RHAMM e não é inibida por anti-CD44, o que indica que é o RHAMM e não o CD44 que media a motilidade celular sobre AH.⁵⁶

A interação AH-CD44 ativa a sinalização celular em linhagens celulares de linfomas e macrófagos, além de aumentar a proliferação celular durante a eosinopoese.^57,58

O CD44 parece também mediar a adesão de células progenitoras hematopoéticas (CPHs) sobre o AH. Dados em cultura de CPHs mostram que células CD34+ que expressam fortemente o CD44 aderem bastante ao AH, e esta adesão ainda é aumentada pelo tratamento destas células com o éster de forbol PMA, SCF, GM-CSF e interleucina 3. A adesão ao AH via CD44 ocorre em células progenitoras grânulo-monocíticas e eritróides, como também em células mais imaturas, como progenitores pré-CFU.⁵⁹

Níveis séricos elevados de AH ocorrem em determinados processos patológicos, tais como tumores malignos,⁶⁰ cirrose hepática,⁶¹ artrite reumatóide, sendo considerado um possível marcador desses processos. Níveis urinários elevados de AH caracterizam pacientes com nefroblastoma (tumor de Wilms), sendo este utilizado como marcador de seguimento, uma vez que, com a remoção do tumor, o composto desaparece da urina.⁶² O teor de AH no soro de indivíduos com oftalmopatia de Graves pode discriminar pacientes com doença em atividade ou não.^63,64 Um aspecto importante no processo da progressão tumoral é a angiogênese. Por exemplo, AH e, mais especificamente, os seus fragmentos são fatores angiogênicos.⁶⁵

Enzimas degradatórias da MEC

Heparanase

A HPA (HPA) é uma endo-beta-glucuronidase que que-bra ligações glicosídicas intrassacarídicas do Heparam Sulfato (HS) entre a hexosamina (glucosamina-N-acetilada) e o ácido D-glucurônico.^66-72 Existem três formas de "splicing alternativo" que transcrevem três diferentes mRNA que codificam proteínas de 480, 534 e 592 aminoácidos para diferentes isoformas de HPA (HPA1, HPA2 e HPA3). Os três isômeros são proteínas intracelulares associadas à membrana. A HPA é expressa em células normais, como células endoteliais, queratinócitos, plaquetas, mastócitos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos T e B e nos tumores malignos, como linfomas, melanoma e carcinomas.⁷² Estudos comparativos demonstraram que a HPA1 é altamente expressa em linfonodos e placenta, é pouco expressa em outros tecidos, enquanto a HPA2 é altamente presente em cérebro, glândula mamária, próstata, intestino delgado, testículo e útero, sendo pouco expressa em placenta e linfonodos.

O mecanismo pelo qual a HPA se relaciona com o câncer é a formação de oligossacarídeos com atividade biológica resultante da degradação das cadeias de heparam sulfatos (HSs) que estão envolvidas com intensificação da proliferação e diferenciação celular e angiogênese.⁷³ A HPA degrada os sindecans da superfície celular e os perlecans de membrana basal.⁷⁴ Especificamente, o sidecam-1 presente na superfície das células epiteliais dos mamíferos tem sua relação com o desenvolvimento tumoral na dependência de sua degradação pela HPA.⁷⁵ Acredita-se que o papel biológico dessa enzima Acredita-se que o papel biológico dessa enzima seja facilitar a invasão de células tumorais através da degradação da membrana basal vascular e da MEC pela HPA sintetizada pelas células tumorais.⁷⁶ Pode também liberar e ativar fatores de crescimento. Foi demonstrado que os fragmentos de HS resultantes da ação da HPA são capazes de ligar com maior afinidade ao FGF-2 (fator de crescimento básico de fibroblastos),^77-79 e estes fragmentos podem promover a invasão de células endoteliais, ou seja, angiogênese, ao ativarem fatores angiogênicos específicos.^80,81

A HPA foi identificada em células hematopoéticas como plaquetas e neutrófilos⁸² e megacariócitos.⁸¹ Sua expressão está associada com alguns tipos específicos de desordens hematológicas, como em células mielóides da LMA, onde foi detectada no citoplasma, sendo, entretanto, limitada na membrana celular assim como na forma de mRNA em leucócitos de sangue periférico.⁸³ A HPA não foi observada em células-tronco hematopoéticas CD34+ e de processos linfoproliferativos. A expressão da HPA se associa com a diferenciação mielóide normal, alcançando sua máxima intensidade nas células mielóides maduras.⁸⁴ É também expressa em monócitos normais sem distinção nítida quando comparada com células de LMA.⁸³ Há, entretanto, perda de expressão em células de LMC.

Sua atividade enzimática foi detectada em medula óssea de pacientes com mieloma múltiplo, porém foi negativa no plasma. Este aumento se relacionou com a agressividade tumoral e com a densidade microvascular.⁸⁵ O sindecam-1, que na forma solúvel no plasma promove crescimento tumoral, mostrou-se presente nestes pacientes com nítida relação de sua intensidade com a agressividade e progressão da doença.^86-88

Recentemente foi observado que células do microambiente medular do mieloma múltiplo expressam a HPA na forma protéica e de mRNA. A HPA parece estar intimamente relacionada com a expressão e shedding do sindecam-1, já que linhagens celulares de mieloma múltiplo nocauteadas para o seu RNAi apresentam marcada redução do sindecam-1. Conclui-se que a HPA é um determinante crítico para a disseminação do mieloma e a intensidade de sua expressão é empregada como marcador de prognóstico.^89,90

Diante dos dados descritos pode-se dizer que a HPAé uma enzima que se presta não apenas como um marcador tumoral, mas também de fator de prognóstico de metástases.^72,81,91,92 Daí, sua caracterização merece estudos detalhados tanto para auxiliar no diagnóstico como ajudar na terapêutica dos tumores, através da criação de drogas anti-HPA.⁹³

Catepsina B

A catepsina B (CatB) é uma cisteíno-peptidase da família papaína que possui tanto atividade endopeptidásica quanto atividade carboxidipepetidil-peptidásica,^94,95 degradando colágenos e proteoglicanos (PGs) em pH ácido; laminina, fibronectina e colágeno do tipo IV em pH ácido e neutro.⁹⁶ A CatB é secretada na forma precursora inativa por células normais e em forma inativa ou madura e ativa por células tumorais.^97,98

Os glicosaminosglicanos (GAGs) heparan sulfatos (HS) e heparina podem modular a atividade de algumas serinopeptidases e de seus inibidores naturais.^99,100 A atividade da CatB é afetada pela presença de GAGs.¹⁰¹ O HS da superfície celular ancora a CatB formando complexo que afeta a atividade enzimática aumentando em cinco vezes sua meia-vida em pH fisiológico.¹⁰¹

Em células normais ou tumorais, a CatB localiza-se nos lisossomos, está associada à membrana plasmática ou pode ser secretada.^97,102,103 Entretanto, em células normais, a CatB foi também encontrada em vesículas perinucleares, enquanto nas células tumorais maior quantidade é secretada ou associada à membrana plasmática.¹⁰⁴

A CatB participa da invasão tumoral através de degradação de componentes da MEC intracelularmente por atividade heterofagosomal das células tumorais^96,105 ou extracelularmente pela ação direta associada à superfície celular na degradação da MEC.¹⁰⁶

A CatB participa de uma cascata proteolítica metastática, na qual uma ou mais classes de peptidases participam, incluindo metalo-peptidases, serino-peptidases, cisteíno-peptidases, além de fatores como plasminogênio e plasmina.¹⁰⁷ Esta cascata resulta em dissolução focal de proteínas de MEC e permite a invasão da célula tumoral.¹⁰² A CatB exerce função na oncogênese possivelmente como executora de apoptose, após sua liberação dos lisossomos e conseqüente ativação das vias clássicas desta provavelmente ao clivar membros da família pró-apoptótica Bcl-2.¹⁰⁸A CatB é mediadora da invasão tumoral e é expressa nos seguintes tumores: carcinoma de bexiga,¹⁰⁹ cólon e estômago,¹¹⁰ e pulmão.¹¹¹ A intensidade de marcação da CatB, colágeno tipo IV ou LN foi inversamente proporcional entre si.

A CatB mostrou ser marcador de histiócitos no tecido linfóide e não foi encontrada em granulócitos maduros.¹¹² Os linfomas histiocíticos apresentam-se altamente positivos a CatB.¹¹² Uma maior atividade desta enzima em células leucêmicas L1210 está relacionada com a capacidade de infiltração hepática.¹¹³ Em cultura de células leucêmicas (linhagem K562), a CatB age como um mediador de morte celular. Barbosa et al¹¹⁴ mostraram que um composto paladaciclo ferroceno (BPC) tem atividade antileucêmica por induzir apoptose pela liberação lisossomal da CatB.

A diferenciação celular também parece ser regulada pela atividade da CatB. Na eritroleucemia murina há translocação da fração microssomal (pro-enzima) para a fração lisossomal (enzima ativa) de células que foram induzidas à diferenciação sugerindo que a CatB tem papel importante na degradação de proteínas que induzem diferenciação celular.¹¹⁵ Quando células promonocíticas U937 são tratadas com GM-CSF, observa-se um aumento nos níveis da CatB, que parece novamente estar relacionada com diferenciação celular.¹¹⁶ A atividade desta enzima está presente em células-T leucêmicas de estágios iniciais da diferenciação tímica, e esta atividade cai cerca de dez vezes em células com fenótipos maduros.¹¹⁷

Recebido: 10/07/2007

Aceito após modificações: 22/02/2008

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Dez 2008
• Data do Fascículo
  Out 2008

Histórico

• Aceito
  22 Fev 2008
• Recebido
  10 Jul 2007