Metilação e expressão do gene JUNB na leucemia mieloide crônica

JUNB methylation and expression in chronic myeloid leukemia

EDITORIAIS

Metilação e expressão do gene JUNB na leucemia mieloide crônica

JUNB methylation and expression in chronic myeloid leukemia

Katia B. B. Pagnano

Médica Hematologista

Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) – Campinas-SP

^{Correspondência}

O gene JUNB é um regulador fundamental da mielopoese e sua expressão tem papel na iniciação, progressão e manutenção da diferenciação mieloide.^1,2 A inativação do JUNB em camundongos transgênicos resulta numa doença mieloproliferativa semelhante à leucemia mieloide crônica (LMC) em humanos, inclusive na evolução para uma fase blástica.² Estudos iniciais de Yang et al. mostraram uma baixa expressão desse gene em fases avançadas de LMC.³ Inicialmente foi feita a hipótese de que a metilação de seu promotor seria responsável pelo silenciamento do gene. Na avaliação de 32 pacientes com LMC, a maioria apresentava metilação do JUNB.

No artigo apresentado neste número da RBHH intitulado "Padrão de metilação dos genes SOCS-1 e JUNB em pacientes com leucemia mielóide crônica", os autores avaliaram o status de metilação do gene JUNB e SOCS-1 (região promotora e éxon 2) de pacientes com LMC pré e pós- transplante de medula óssea.⁴

Recentemente, Hoshino et al, 2009, na análise de metilação de 62 pacientes com LMC, não observaram nenhum caso com metilação do JUNB, utilizando o mesmo método de Yang et al. Através de outro método, denominado COBRA (combined bisulfite PCR restriction analysis), a metilação do JUNB foi observada em 3% dos pacientes. Através de PCR em tempo real, também demonstraram que, tanto em linhagens celulares como em pacientes com LMC, ocorre a perda progressiva de expressão do JUNB à medida que a doença avança para as fases acelerada e blástica.⁵ Esses resultados foram validados numa outra coorte de 82 pacientes, através da análise de microarranjos, mostrando que a hiporregulação do JUNB na LMC ocorre por um mecanismo independente da metilação. Uma outra observação interessante é que, em nove pacientes com LMC em fase crônica, observou-se um aumento na expressão de JUNB após tratamento com imatinibe, sugerindo que sua expressão poderia ser regulada pela atividade da quinase BCR-ABL, inibida pelo imatinibe.

No estudo publicado nessa edição, os autores não encontraram diferenças no padrão de metilação do JUNB entre pacientes com LMC e controles normais, e, em concordância com o trabalho de Hoshino et al,⁴ observaram que metilação do JUNB é pouco frequente na LMC. Houve uma mudança não significativa no padrão de metilação do JUNB em cinco pacientes no pós-transplante. No entanto, não foi feita a avaliação da expressão do JUNB nessa população, o que poderia acrescentar dados interessantes, principalmente se relacionados à resposta com imatinibe ou na alteração da expressão, comparando-se pré e pós-transplante.

A relação do JUNB com prognóstico e patogênese da LMC ainda necessita de estudos adicionais, e talvez possa contribuir no entendimento da evolução da doença para as fases mais avançadas e no desenvolvimento de futuras terapêuticas.

Recebido: 24/05/2009

Aceito: 20/05/2009

Avaliação: O tema abordado foi sugerido e avaliado pelo editor.

• 1. Lord KA, Abdollahi A, Hoffman-Liebermann B, Liebermann DA. Proto-oncogenes of the fos/jun family of transcription factors are positive regulators of myeloid differentiation. Mol Cell Biol. 1993;13(2):841-51.
• 2. Passegué E, Jochum W, Schorpp-Kistner M, Möhle-Steinlein U, Wagner EF. Chronic myeloid leukemia with increased granulocyte progenitors in mice lacking junB expression in the myeloid lineage. Cell. 2001;104(1):21-32.
• 3. Yang MY, Liu TC, Chang JG, Lin PM, Lin SF. JunB gene expression is inactivated by methylation in chronic myeloid leukemia. Blood. 2003;101(8):3205-11.
• 4. Pena MCR, Pardini MIMC, Colturato VAR, Pinheiro NA. Methylation status of the SOCS 1 and JUNB genes in chronic myeloid leukemia patients. Rev Bras Hematol Hemoter. 2009; 31(3):147-152.
• 5. HHoshino K, Quintás-Cardama A, Radich J, Dai H, Yang H, Garcia-Manero G. Downregulation of JUNB mRNA expression in advanced phase chronic myelogenous leukemia. Leuk Res. 2009;33(10): 1361-6.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Ago 2009
• Data do Fascículo
  2009