Leucemia de grandes linfócitos granulares

Large granular lymphocyte leukemia

REVISÃO REVIEW

Leucemia de grandes linfócitos granulares

Large granular lymphocyte leukemia

Bruno Terra^I ; Amanda M. Maia^II

^IMédico Hematologista - Unidade de Alta Complexidade em Oncologia de Itabuna - Oncosul/BA

^IIBiomédica. MsC - Laboratório de Célula-tronco/Centro de Transplante de Medula Óssea - Inca/RJ

^{Correspondência}

RESUMO

O presente estudo tem como objetivo o estabelecimento de fundamentação teórica atualizada baseada em revisão bibliográfica sobre a leucemia de grandes linfócitos granulares (LGLG), doença onco-hematológica, que, devido à sua relativa raridade, é pouco conhecida e subdiagnosticada. A LGLG é caracterizada pela proliferação clonal de linfócitos T ou NK na medula óssea e/ou no sangue periférico. Dentre as manifestações clínico-laboratoriais, podem ocorrer citopenias (anemia e/ou neutropenia e/ou plaquetopenia), linfocitose (não costuma ser acentuada), linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia, alterações imunológicas e sintomas constitucionais (emagrecimento, febre e sudorese). O curso clínico da LGLG é bastante variável, sendo que no subtipo T costuma ser indolente ou oligossintomática, enquanto no subtipo NK a evolução costuma ser desfavorável. O diagnóstico é firmado através de imunofenotipagem por citometria de fluxo e estudo de clonalidade por métodos de biologia molecular. Seu tratamento é bastante diversificado e é definido de acordo com a apresentação clínica da doença.

Palavras-chave: Leucemia linfocítica granular grande; linfocitose; neutropenia.

ABSTRACT

This is a literature review about large granular lymphocyte leukemia (LGLL), a rare and misdiagnosed oncohematological disease, characterized by a clonal expansion of T-cells (T-LGLL) or NK-cells (NK-LGLL) in the bone marrow and/or peripheral blood. The clinical features of LGLL include cytopenias (anemia, neutropenia and thrombocytopenia), lymphocytosis (usually discrete), lymphadenopathy, hepatomegaly, splenomegaly, immune abnormalities and constitutional symptoms (fever, night sweats and weight loss). The diagnosis is based on the confirmation of the clonality of T-cells or NK-cells (polymerase chain reaction and Southern blot are the two methods most commonly used) and typical findings of the immunophenotypic analysis of peripheral blood lymphocytes (flow cytometry analyses for specific surface antigens). In contrast to the chronic and indolent course of T-LGLL, NK-LGLL has an acute presentation and poor clinical outcome. There are different current treatment options, depending on clinical presentation.

Key words: Leukemia, large granular lymphocytic; lymphocytosis; neutropenia.

Introdução

Os grandes linfócitos granulares (GLGs) constituem um distinto subtipo de células linfoides, representando cerca de 10%-15% do total de células mononucleares no sangue periférico de um adulto.¹ A maioria destas células (85%) é derivada da linhagem de linfócitos natural killer (NK) CD3^-, sendo as 15% restantes provenientes da linhagem de linfócitos T CD3⁺. Estes últimos representam in vivo os linfócitos T citotóxicos ativados, enquanto os primeiros (NK) pertencem ao sistema imune inato que media a citotoxicidade restrita às células sem expressão do complexo principal de histocompatibilidade.

Em 1977 foi inicialmente descrita uma síndrome caracterizada pela proliferação de GLGs associados à neutropenia,^1,2 e desde então vários estudos referentes à proliferação dos GLGs têm sido publicados. A leucemia de grandes linfócitos granulares (LGLG) como desordem clonal foi primeiramente descrita em 1985, envolvendo sangue periférico, medula óssea e baço.³ Nos anos seguintes foram reconhecidos dois principais subtipos de LGLG, de acordo com a célula envolvida, T ou NK, ambas com potencial de doença agressiva ou indolente.

As LGLG T e NK entraram, então, na classificação das malignidades linfoides, estando hoje presentes como entidades distintas na classificação da Organização Mundial da Saúde - OMS (WHO - World Health Organization), como pode ser observado no Quadro 1.⁴

As proliferações de GLGs podem também representar situações benignas, policlonais, reacionais às infecções virais, doenças autoimunes, neoplasias malignas e pós-transplante de órgão. Estas proliferações benignas podem ser transitórias (com resolução espontânea ou após o tratamento da doença de base), ou então se tornam crônicas.¹ Na maioria dos casos reacionais, o linfócito T é o subtipo envolvido.

A metodologia utilizada para o desenvolvimento deste trabalho foi a de pesquisa bibliográfica com coleta de informações sobre a LGLG em livros-texto de Hematologia e base de dados eletrônicos (PubMed: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), com procura dirigida aos termos "T-Large Granular Lymphocyte Leukemia", "NK-Large Granular Lymphocyte Leukemia" e "Large Granular Lymphocyte Leukemia".

Foram selecionados artigos de revisão, relatos de casos, artigos enfocando metodologias diagnósticas, artigos descrevendo terapêutica e evolução clínica. Não houve limite de data de publicação.

Epidemiologia

A LGLG compreende cerca de 2%-5% de todas as malignidades de células T ou NK. A forma LGLG-T indolente representa mais de 80% dos casos, com maior acometimento entre os idosos. Indivíduos mais jovens são os mais acometidos pelo subtipo LGLG-NK agressiva (com média de 39 anos ao diagnóstico), com maior número de casos descritos na Ásia e América do Sul.¹ Não há predileção por sexo.

Etiologia e patogênese

A etiologia da LGLG ainda é desconhecida. Postula-se que mecanismos autogênicos ou antígenos virais possam levar à ativação das células T, levando cronicamente a um estímulo que ocasionaria a síntese aumentada de GLGs.^5,6 O vírus HTLV II já foi detectado e implicado como possível agente etiológico em poucos pacientes com LGLG, mas sabe-se atualmente que a maioria dos portadores de LGLG não tem sorologia reagente para HTLV I ou II.¹

O vírus Epstein-Barr (EBV) pode estar relacionado à patogênese da LGLG-NK agressiva.⁷ Tem sido proposta a teoria de que esta modalidade de LGLG seja uma variante leucêmica do linfoma de células NK/T (tipo nasal), que tem sabidamente relação com a infecção pelo EBV. Há, ainda, a possibilidade de associação com doenças autoimunes, nas quais, por estímulo antigênico crônico, pode ocorrer uma proliferação exagerada de um só clone de célula T citotóxica CD8.^8,9

A proliferação clonal de células linfoides T e NK foi recentemente descrita em pacientes em uso de dasatinibe, droga inibidora da tirosina-quinase utilizada no tratamento da leucemia mieloide crônica.^10,11

Características clínicas

A apresentação clínica da doença dependerá essencialmente do subtipo citológico envolvido, podendo ser: 1) LGLG-T indolente, 2) LGLG-T variante agressiva, 3) LGLG-NK agressiva, 4) Linfocitose NK crônica indolente.

Na LGLG-T indolente são comuns as citopenias (principalmente a neutropenia, gerando risco de infecções recorrentes). A esplenomegalia (normalmente leve a moderada) acomete 20%-50% dos pacientes, e a hepatomegalia é evidente em 10%-20% dos casos. Já a linfadenomegalia é mais rara. Febre, sudorese noturna e perda de peso (sintomas B) se manifestam em 20%-40% dos pacientes. Dentre os portadores de LGLG-T indolente é comum a associação com doenças autoimunes, especialmente a artrite reumatoide, a qual pode estar presente em até 30% dos casos.

A variante agressiva da LGLG-T é raramente diagnosticada e seu quadro clínico muito se assemelha ao da LGLG-NK agressiva, apresentação mais grave dentre as LGLGs, com citopenias severas, hepatoesplenomegalia, linfocitose e linfadenomegalia, sintomas B, e por vezes síndrome hemofagocítica. Também já foram descritos envolvimento do trato gastrointestinal^12,13 e acometimento renal.¹⁴

Ao contrário, a linfocitose NK crônica indolente tem bom prognóstico, poucas vezes havendo citopenias, vasculite cutânea, neuropatia periférica ou esplenomegalia.¹⁵

Características hematológicas

A hematoscopia torna-se essencial quando suspeita-se de LGLG. Os GLGs são células de tamanho médio a grande, com citoplasma abundante, levemente basofílicos, com grânulos azurófilos, com núcleo periférico na maioria das vezes (Figura 1). Porém, em alguns casos, os linfócitos têm morfologia atípica, e o diagnóstico só é confirmado através da imunofenotipagem.

Não há consenso sobre o número absoluto de GLGs necessário para o diagnóstico; estudos prévios já sugeriram contagem > 1,0 x 10⁹/l,² ou contagem > 2,0 x 10⁹/l.¹⁶ Por vezes, o aumento do valor absoluto dos GLGs só é evidenciado meses após a suspeita clínica. A maioria dos pacientes com LGLG-T tem neutropenia crônica, sendo que metade tem contagem de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l.¹² A anemia está presente em cerca de 50% destes pacientes. A aplasia pura de células vermelhas e a anemia hemolítica autoimune podem ocorrer.

No caso dos pacientes com LGLG-NK, a neutropenia severa é mais rara, porém a anemia está presente em quase 100% dos casos.¹² As trombocitopenias severas também são mais comuns nas LGLG-NK; na LGLG-T a trombocitopenia costuma ser moderada (quando presente).

Diferentes mecanismos têm sido propostos para explicar as citopenias presentes na doença. Em relação à neutropenia (citopenia mais comumente encontrada), há hipótese de destruição direta dos precursores mieloides, alteração na maturação dos mesmos, destruição periférica dos neutrófilos e até indução de apoptose como resultado de ativação via Fas/FasL.^17,18 Em relação à anemia e à trombocitopenia, pode haver inibição dos precursores na medula óssea, destruição periférica (Anemia hemolítica autoimune no caso das hemácias e púrpura trombocitopênica imune no caso das plaquetas). Há ainda a possibilidade de sequestro esplênico nos pacientes que têm esplenomegalia.¹⁹ A proliferação de GLGs pode estar ligada à inibição do seu mecanismo de apoptose, com acúmulo destas células na medula óssea e no sangue periférico.

A biópsia osteomedular e o mielograma não são essenciais para o diagnóstico,¹⁶ sendo a imunofenotipagem por citometria de fluxo do sangue periférico e o estudo da clonalidade as peças-chave para o diagnóstico. No entanto, a abordagem medular pode conferir aspectos peculiares úteis quando há dúvida diagnóstica.

No aspirado medular não há um aspecto padrão a ser encontrado. Nem sempre serão visualizadas as características típicas dos GLGs, pois à realização do esfregaço pode haver contração do citoplasma destes linfócitos, o que dificulta a visualização dos grânulos citoplasmáticos.²⁰ Não há determinação da porcentagem de GLGs necessária para o diagnóstico, até mesmo porque nem sempre há infiltração difusa da medula óssea.

À biópsia osteomedular são comumente visualizados infiltrados linfocíticos intersticiais nos casos de LGLG-T, achado que pode ser também encontrado em linfocitoses reacionais,²¹ como nos casos de infecções e doenças auto-imunes. Neste caso, a imuno-histoquímica pode ser valiosa no diagnóstico diferencial. Os marcadores CD8, TIA-1 e Granzima B podem estar presentes, individualmente, ou em conjunto.^20,22 Já a LGLG-NK ainda não está bem caracterizada à imuno-histoquímica.

Tanto na LGLG-T quanto na LGLG-NK podem ainda ser verificados, à biópsia osteomedular, parada de maturação no setor granulocítico e aplasia eritroide. Em relação à quantificação da celularidade global, a medula óssea pode estar hipo-, normo- ou hipercelular.²¹

Imunofenotipagem

A imunofenotipagem, realizada através da análise de biomarcadores no sangue periférico com anticorpos por citometria de fluxo, tem fundamental papel no diagnóstico e na distinção entre LGLG-T e LGLG-NK. É habitualmente utilizado um painel com os marcadores CD3, CD4, CD8, CD16, CD56, CD57 e, algumas vezes, HLA-DR.

Como pode ser observado no Quadro 3, a citometria de fluxo em pacientes com LGLG-T apresenta CD3⁺, CD4^-, CD8⁺, CD16⁺, CD56^-, CD57⁺ e, algumas vezes, HLA-DR⁺. A variante agressiva de LGLG-T costuma expressar CD3⁺ e CD56⁺.^12,23

Na LGLG-NK, o painel imunofenotípico evidencia na maior parte das vezes CD3^-, CD4^-, CD8^-, CD16⁺, CD56⁺, CD57. Não é possível diferenciar a LGLG-NK agressiva da linfocitose crônica de células NK, pois o imunofenótipo é o mesmo.

Clonalidade

A pesquisa de clonalidade da LGLG no sangue periférico também tem fundamental importância no diagnóstico, sendo utilizados como métodos a reação de polimerase em cadeia (PCR) ou o Southern blotting. Ambos têm como objetivo confirmar a clonalidade dos GLGs, os quais, na LGLG-T, se desenvolvem a partir de uma única célula patológica, com o mesmo padrão genético de rearranjo TCR (receptor de células T); o mesmo não pode ser aplicado para as células NK, as quais não sofrem o padrão de rearranjo TCR como nas LGLG-T, tornando mais complicada a confirmação da clonalidade. Uma nova classe de receptores de células NK foi recentemente detectada na superfície destas células. Trata-se da killer-cell immunoglobulin-like receptor, ou KIRs,²⁴ cuja expressão aberrante tem sido demonstrada em alguns casos de LGLG, com potencial de tornar-se possível teste de confirmação de clonalidade NK.

Citogenética

São ainda escassos os estudos citogenéticos nos casos de LGLG, provavelmente por conta da raridade dos casos, e também devido à dificuldade de se obterem metáfases em linfócitos já diferenciados.²⁵ Nos poucos relatos de casos de LGLG-T com anormalidades cromossômicas bem estudadas, já foram encontradas inversão do 12p e 14q, deleção do 5q, trissomia do. ^8,3,14 Em relação às LGLG-NK, já há relatos que revelam cariótipo complexo, assim como deleção do 6q.¹

Anormalidades imunológicas e relação com doenças autoimunes

Pacientes com LGLG-T frequentemente têm alterações imunológicas humorais¹² incluindo positividade para fator reumatoide, anticorpos antinucleares, imunocomplexos circulantes, anticorpos antineutrófilos e hipergamaglobulinemia monoclonal. Este mesmo grupo de pacientes pode ter também alteração na imunidade celular, como diminuição da atividade NK.³ A razão para estas anormalidades ainda não está bem estabelecida, embora postule-se que a presença de células malignas T CD8⁺ possa levar à alteração funcional dos linfócitos B . Dentre os pacientes com LGLG-NK, tais alterações ainda não foram descritas.

A associação com doenças autoimunes é frequente nos portadores de LGLG-T. Já foi descrita coexistência de LGLG-T com artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico e tireoidite de Hashimoto. A síndrome de Felty, caracterizada pela tríade constituída por artrite reumatoide, esplenomegalia e neutropenia, pode representar a associação entre a LGLG-T e a artrite reumatoide. Alguns autores advogam que esta síndrome possa ser apenas uma variante da LGLG-T.¹

Não há, até o momento, associação de LGLG-NK com doenças autoimunes.

Critérios diagnósticos

Em 2006, Sokol e Loughan¹ propuseram quatro critérios diagnósticos bem definidos:

Critério A: aumento persistente de GLGs no sangue periférico, cuja contagem pode revelar de 2 a 20 x 10⁹/l. Em até 1/3 dos casos, porém, podem ser encontradas contagens de GLGs < 0,5 x 10⁹/l.

Critério B: imunofenótipo típico à citometria de fluxo

Critério C: clonalidade; hoje este critério beneficia apenas os casos de LGLG-T, onde é válido o método (PCR ou Southern blotting) que evidencia o rearranjo TCR; outros métodos estão sendo testados para caracterizar a clonalidade das células NK na LGLG-NK.

Critério D: apresentação clínica; tem importante papel no diagnóstico, pois ajuda na diferenciação entre processos clonais e processos reacionais; nos casos de LGLG-T especial atenção para citopenias, esplenomegalia e artrite reumatoide; nos casos de LGLG-NK, citopenias e sinais de doença aguda, sintomas B (febre, emagrecimento e sudorese), e organomegalia.

Os critérios A, B e C devem estar necessariamente presentes para diagnóstico da LGLG-T. Nos casos onde há dúvida sobre a imunofenotipagem ou sobre a clonalidade, estando o paciente bem, pode-se aguardar e repetir os exames após alguns meses. A abordagem da medula óssea também pode ser útil nos casos duvidosos, assim como nos casos em que há pancitopenia, para que seja afastada coexistência com outras doenças hematológicas, como a síndrome mielodisplásica.¹⁸

Nos casos de LGLG-NK não podemos incluir a clonalidade como critério diagnóstico; nestes casos, torna-se importante a associação dos dados clínicos aos critérios A e B.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve ser feito com patologias nas quais possa ser encontrada linfocitose (T ou NK) policlonal, como 1) doenças autoimunes, especialmente artrite reumatoide, 2) infecções virais (citomegalovírus, HIV, vírus Epstein-Barr, vírus das hepatites B e C), 3) púrpura trombocitopênica imune,² 4) síndrome hemofagocítica,² 5) neoplasias hematológicas (síndrome mielodisplásica, linfoma não Hodgkin) e tumores sólidos.²⁶

Há, ainda, os casos nos quais se encontra uma distinta população de GLGs clonais, sem que haja desenvolvimento dos sintomas associados à LGLG. Como exemplo há a TCUS (clonopatia de células T de significado indeterminado), nomenclatura sugerida por Sabnami e Tsung, em 2006,²⁷ para o diagnóstico de trinta pacientes nos quais foi evidenciada a presença de linfócitos T clonais, com discretas alterações hematológicas (anemia, neutropenia ou plaquetopenia) e, em sua grande maioria, sem sintomas constitucionais. Situação semelhante foi descrita por Schwab e col, em 1997,²⁸ com achado de clonalidade T ou NK em idosos assintomáticos. Há ainda relatos de linfocitose T ou NK encontrada em alguns pacientes submetidos a transplante de órgãos.²⁹ Uma pequena expansão clonal de células T já foi descrita também em algumas doenças hematológicas nas quais há, aparentemente, supressão hematopoética mediada por linfócitos T, como anemia aplásica,³⁰ hemoglobinúria paroxística noturna¹⁸ e síndrome mielodisplásica.^31,32

Tratamento

Devido à raridade dos diagnósticos, o tratamento das LGLG ainda é baseado em relatos de casos e pequenos estudos retrospectivos de algumas instituições.³³

Tratamento da LGLG-T

Grande parte dos pacientes portadores de LGLG-T não necessita de tratamento após o diagnóstico, sendo necessário somente controle clínico-laboratorial. Remissões espontâneas já têm sido reportadas.³⁴ Os sintomas decorrentes de citopenias severas (anemia sintomática, infecções recidivantes e sangramentos) e o agravamento de sintomas constitucionais (sintomas B) são os que costumam deflagrar o início do tratamento.

Dentre os quimioterápicos, habitualmente são recomendados o metotrexato em doses baixas (10 mg/m² por semana) ou a ciclofosfamida (50-100 mg/dia), ambos com possibilidade de administração por via oral. Via de regra, a monoquimioterapia é eficaz, embora em alguns pacientes haja demora de até quatro meses para que se evidencie resposta, motivo pelo qual é recomendado que, se possível, não se modifique o tratamento nos primeiros quatro meses na ausência de resposta.¹

Foi observado que, nos pacientes que respondem bem à monoquimioterapia em baixas doses (metotrexato e ciclofosfamida), com melhora das citopenias, nem sempre há expressiva diminuição dos GLGs no sangue periférico e/ou na medula óssea. Este dado sugere que a principal ação dos quimioterápicos nestes casos não é a citotoxicidade, mas sim a ação imunossupressora/imunomodulatória. Já foi observada redução do FasL circulante nos pacientes em tratamento bem sucedido.¹²

A recidiva das citopenias ou dos sintomas constitucionais é comum quando interrompido o tratamento, o que faz com que, em boa parcela dos casos, seja necessário o uso do quimioterápico por tempo indefinido. Já foi relatado o uso de fludarabina em um pequeno grupo de pacientes, com administração de dois a seis ciclos mensais, com obtenção de boa resposta a curto prazo sem recidiva após a interrupção do tratamento.³⁵ Novos estudos prospectivos são necessários para definição do papel da fludarabina como tratamento de 1ª ou 2ª linha nas LGLG-T.

Além dos quimioterápicos acima, já foram também relatadas boas respostas terapêuticas com 2-deoxicoformicina (pentostatina)³³ e 2-cloroxiadenosina (cladribina),¹ ambas usadas habitualmente em pacientes refratários ao tratamento de 1ª ou 2ª linha.

Algumas teorias já estão sendo propostas para a quimiorrefratariedade evidente em alguns pacientes. Uma pesquisa com um pequeno grupo de portadores de LGLG visando o estudo da expressão fenotípica de resistência a múltiplas drogas revelou a expressão de PgP (glicoproteínas P) e de LRP (lung resistance protein - proteína de resistência do pulmão) em 100% e 70% (respectivamente) dos pacientes estudados, sugerindo que estas proteínas estejam presentes em grande parte dos portadores de LGLG.³⁶ A relevância clínica deste dado ainda não está bem estabelecida.

O anticorpo monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab), já aprovado para uso na leucemia linfoide crônica, surge como possibilidade terapêutica para os pacientes com LGLG refratários à 1ª ou 2ª linha de tratamento,³⁷ desde que haja expressão fenotípica do CD52 à citometria de fluxo,³⁸ o que parece acontecer em boa parte dos casos.³⁹ Os fatores de crescimento hematopoéticos G-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócitos) e GM-CSF (fator de crescimento de colônia de granulócitos/macrófagos) têm sido utilizados com sucesso como 1ª linha de tratamento nos pacientes com neutropenia, com boa resposta inclusive durante episódios de infecção.⁴⁰

A terapia imunossupressora com globulina antitimócito (ATG) e/ou ciclosporina pode ser eficaz nos pacientes que apresentam citopenias refratárias.⁴¹ Ainda são poucos e inconsistentes os casos relatados com este tipo de abordagem terapêutica.

O uso de corticoide (prednisona), isolado ou em combinação com ciclofosfamida ou ATG já foi descrito em poucos casos de LGLG-T com citopenia(s), com boa resposta.^41,42

A esplenectomia, raramente utilizada como modalidade terapêutica de 1ª linha, já foi utilizada com sucesso em casos de LGLG-T associada à anemia hemolítica autoimune⁴³ e púrpura trombocitopênica imune.¹ A esplenectomia pode também ser uma solução (ao menos parcial) para citopenias não autoimunes associadas à esplenomegalia, com diminuição das necessidades transfusionais.⁴⁴

O transplante de células-tronco hematopoéticas (autólogo e alogênico) ainda não tem seu papel bem definido no tratamento da LGLG-T, e fica aparentemente reservado para os pacientes mais jovens refratários aos tratamentos convencionais.⁴⁵

Tratamento da LGLG-NK

Para os pacientes portadores de LGLG-NK que apresentam-se oligossintomáticos, com evolução clínica mais favorável, pode-se tentar os esquemas terapêuticos descritos para os casos de LGLG-T.

Já para os portadores de LGLG-NK com curso clínico mais agressivo tem sido utilizada a poliquimioterapia, como o esquema CHOP (ou similares), e ainda esquemas mais agressivos, como os usados para leucemia linfoide aguda, seguido ou não de transplante de células-tronco hematopoéticas.¹ Ainda assim, o prognóstico destes pacientes é bastante ruim, com tempo de sobrevida normalmente inferior a dois meses após o diagnóstico.¹²

Conclusão

Apesar dos avanços na etiopatologia, diagnóstico e tratamento, o conhecimento acerca da LGLG ainda apresenta lacunas a serem preenchidas, dificultando sua plena caracterização. A raridade da doença, por si só, leva à falta de conhecimento sobre a própria e ao subdiagnóstico, sendo poucas vezes lembrada como diagnóstico diferencial nas linfocitoses ou nas citopenias. A necessidade de exames como imunofenotipagem e teste de clonalidade, restritos a pouquíssimos centros, torna seu diagnóstico ainda mais limitado. Estudos acessórios, como citogenética e imuno-histoquímica de biópsia de medula óssea também não estão totalmente caracterizados e poderão, futuramente, ajudar no diagnóstico e prognóstico.

A decisão em relação à terapêutica dos pacientes com LGLG carece de informações valiosas, como um sistema de estadiamento próprio, assim como de outros índices prognósticos, como estudos citogenéticos. A realização de mais estudos prospectivos e o esclarecimento dos fatores prognósticos poderão levar a uma escolha mais individualizada de tratamento, a fim de trazer maior benefício e menor morbidade a seus portadores.

Agradecimentos

Agradecemos à Dra. Jane Dobbin, chefe do Serviço de Hematologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca), e ao Dr. Ernesto de Meis, médico do Serviço de Hematologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca), pela revisão do texto e pelo estímulo.

Recebido: 20/05/2009

Aceito após modificações: 15/11/2009

Instituto Nacional do Câncer - Rio de Janeiro-RJ

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Abr 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  20 Maio 2009
• Aceito
  15 Nov 2009