Importância da detecção das mutações no gene FLT3 e no gene NPM1 na leucemia mieloide aguda - Classificação da Organização Mundial de Saúde 2008

REVISÃO REVIEW

Importância da detecção das mutações no gene FLT3 e no gene NPM1 na leucemia mieloide aguda - Classificação da Organização Mundial de Saúde 2008

Marley Aparecida Licínio^I; Maria Cláudia Santos da Silva^II

^IPrograma de Pós-Graduação em Farmácia, Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC), Brasil

^IIDepartamento de Análises Clínicas, Centro de Ciências da Saúde (CCS), Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC - Florianópolis (SC), Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

As leucemias mieloides agudas (LMA) constituem um grupo de neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação descontrolada de células hematopoéticas, decorrente de mutações que podem ocorrer em diferentes fases da diferenciação de células precursoras mieloides. Em 2008, a Organização Mundial da Saúde (OMS-2008) publicou uma nova classificação para neoplasias do sistema hematopoético e linfoide. De acordo com essa classificação, para um diagnóstico mais preciso e estratificação de prognóstico de pacientes com leucemias mieloides agudas, devem-se pesquisar mutações nos genes FLT3 e NPM1. Sabe-se que a presença de mutações no gene FLT3 é de prognóstico desfavorável e que as mutações no gene NPM1 do tipo A são de prognóstico favorável. Assim, nos países desenvolvidos, a análise das mutações no gene FLT3 e NPM1 tem sido considerada como um fator de prognóstico importante na decisão terapêutica em pacientes com diagnóstico de leucemias mieloides agudas. Considerando essas informações, é de extrema importância a análise das mutações no gene FLT3 (duplicação interna em tandem - DIT - e mutação pontual D835) e no gene NPM1 como marcadores moleculares para o diagnóstico, o prognóstico e a monitoração de doença residual mínima em pacientes com leucemias mieloides agudas.

Descritores: Leucemia mieloide aguda/genética; Genes neoplásicos; Mutação; Organização Mundial da Saúde; Neoplasias hematológicas/classificação; Leucemia/classificação

ABSTRACT

Acute myeloid leukemia (AML) is a group of malignancies characterized by uncontrolled proliferation of hematopoietic cells resulting from mutations that occur at different stages in the differentiation of myeloid precursor cells. In 2008, the World Health Organization (WHO-2008) published a new classification for cancers of the hematopoietic and lymphoid system. According to this classification, FLT3 and NPM1 gene mutations should be investigated for a more precise diagnosis and prognostic stratification of AML patients. It is well known that the presence of FLT3 gene mutations is considered an unfavorable prognostic factor and type-A NPM1 gene mutations are considered to be favorable. In developed countries, an analysis of FLT3 and NPM1 mutations is considered important for therapeutic decisions in AML patients. Hence, an analysis of FLT3 (internal tandem duplication - ITD- and D835 point mutation) and NPM1 gene mutations is extremely important as molecular markers for diagnosis, prognosis and monitoring of minimal residual disease in LMA patients.

Keywords: Leukemia, myeloid, acute/genetics; Mutation; World Health Organization; Hematologic neoplasms/classification; Leukemia/classification

Introdução

Leucemias constituem um grupo de neoplasias malignas caracterizado pela proliferação descontrolada de células hematopoéticas na medula óssea e/ou nos tecidos linfoides, as quais, posteriormente, atingem a circulação periférica e podem se infiltrar em outros sistemas orgânicos.⁽¹⁾ A proliferação descontrolada de células leucêmicas resulta de uma expansão clonal de uma única célula-tronco que sofreu uma série de alterações genéticas, que se acumulam em um único clone celular, o que confere vantagem proliferativa em relação às demais células e impede seu processo de diferenciação. Em decorrência dessa proliferação, as células leucêmicas inibem a produção das células sanguíneas normais, como os leucócitos, os eritrócitos e as plaquetas. Além disso, devido à não funcionalidade das células leucêmicas, os indivíduos afetados, além de sofrerem de anemia e desordens hemorrágicas, são mais suscetíveis às infecções.⁽²⁾

A transformação leucêmica pode ocorrer em diferentes fases da diferenciação de precursores linfoides ou mieloides, o que a caracteriza como uma doença heterogênea, sob o aspecto biológico e morfológico. Por constituírem um grupo heterogêneo de doenças, as leucemias diferem quanto à etiologia, patogênese, prognóstico e resposta ao tratamento.^(3,4) O fato de a leucemia ser uma doença genética faz com que a identificação das alterações nas células blásticas seja imprescindível para a identificação de subgrupos de pacientes com características clínicas distintas que orientam o tratamento, a estratificação do prognóstico e a monitoração da resposta terapêutica.⁽⁵⁾

O estabelecimento de um diagnóstico preciso e indicativo de prognóstico, baseado na análise de fatores clínicos, biológicos, genéticos e moleculares, é um dos motivos do sucesso terapêutico em pacientes com leucemias agudas.⁽⁶⁾ Com o avanço tecnológico, surgiram novas metodologias para o diagnóstico das leucemias agudas, as quais são capazes de identificar fatores prognósticos altamente relevantes. Com isso, em 2008, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu novos critérios para o diagnóstico de leucemia aguda (OMS, 2008): a origem e a linhagem celular, o estágio de maturação e o tipo de anormalidade citogenética ou molecular envolvida na patogênese da doença.⁽¹⁾

Classificação da LMA (OMS-2008)

A OMS-2008 estabeleceu, para leucemia mieloide aguda (LMA), sete subcategorias: LMA associada a anormalidades genéticas recorrentes, LMA com alterações relacionadas com mielodisplasia, neoplasias mieloides associadas ao tratamento, LMA não categorizada nos ítens anteriores, sarcoma mieloide, proliferação mieloide relacionada com síndrome de Down e neoplasia de células blásticas dendríticas plasmocitoides.⁽¹⁾

Embora alguns trabalhos mostrem que os critérios citogenéticos sejam importantes para a diferenciação de prognóstico em favorável, intermediário e desfavorável,^(7,8) outros demonstram que a avaliação apenas do cariótipo não é satisfatória para uma correta estratificação do prognóstico de pacientes com LMA.^(9,10) Além disso, sabe-se que só as alterações cromossômicas não são suficientes para o desenvolvimento das leucemias agudas⁽¹¹⁾ e que cerca de 45% dos pacientes com LMA possuem cariótipo normal.^(9,12) Assim, torna-se cada vez mais evidente que as alterações que desregulam genes envolvidos na regulação de vias intracelulares de transdução de sinais de morte e proliferação celular atuam em colaboração com os fatores resultantes das modificações citogenéticas. Desse modo, a investigação de possíveis alterações é determinante para estratificação do prognóstico, o que serve de ferramenta para prever o risco de recaída, a resistência à terapia e a sobrevida livre de doença.⁽¹⁰⁾

Speck e Gilliland⁽¹³⁾ sugerem a seguinte classificação das mutações encontradas em pacientes com LMA: aquelas que conferem vantagens proliferativas e/ou de sobrevivência aos progenitores hematopoéticos, mas não afetam a diferenciação (mutações de classe I) e aquelas que afetam a transcrição ou componentes do complexo transcricional e prejudicam a diferenciação hematopoética (mutações de classe II). Assim, as mutações no gene FLT3, cKIT e N-RAS pertencem às mutações de classe I^(13-15) e as mutações no gene NPM1,^(14,16) C/EBPA e AML1/ETO e anormalidades em CBFB/MYH11, PML/RARA e MLL são mutações de classe II.^(13-15)

A classificação proposta pela OMS,⁽¹⁾ em 2008, sugere um novo subtipo, de caráter provisório, na subcategoria LMA associada a anormalidades genéticas recorrentes: a LMA com mutação no gene NPM1. Segundo a OMS, as mutações no gene FLT3 estão associadas a mais de uma subcategoria e, por esse motivo, não receberam um subtipo especial para tal mutação, não obstante possuam importância clínica.⁽¹⁾ Com isso, vários grupos de pesquisa enfatizam que se deve fazer a pesquisa das mutações no gene FLT3^(1,14,17,18) e no gene NPM1,^(1,14,17-19) pois possuem relevância clínica, indicada para todos os pacientes portadores de LMA, como fator determinante para uma correta estratificação de prognóstico.

Sabe-se que mutações no gene FLT3 estão associadas a maior propensão de recaída e menor sobrevida global livre de doença, possuindo consequentemente prognóstico desfavorável,^(14,20,21) enquanto que a presença da mutação no gene NPM1 é de prognóstico favorável, com maior sobrevida livre de doença para indivíduos com LMA.^{(14, 22-24)}

Importância da detecção das mutações no gene NPM1 para a classificação das leucemias mieloides agudas (OMS-2008)

O gene responsável pela síntese da nucleofosmina (NPM), também conhecida como B23, numatrina 1 ou NO38, foi mapeado no cromossomo 5q35 em humanos. Esse gene contém 12 éxons que codificam três isoformas de NPM: NPM1 (B23.1), NPM1.2 (B23.2) e NPM1.3 (B23.3). A isoforma NPM1 é a mais prevalente e possui um domínio C-terminal e uma região N-terminal.⁽²⁵⁾ A isoforma NPM1.2 é uma isoforma truncada, encontrada em níveis muito baixos nos tecidos, e a isoforma NPM1.3 não é muita descrita na literatura.⁽²⁶⁾

A NPM1 é uma fosfoproteína nucleolar que transita entre o núcleo e o citoplasma durante o ciclo celular e interage com diversas proteínas. Devido a esse comportamento, a NPM1 é uma proteína multifuncional, incluindo o processamento de RNA ribossomal, duplicação do centríolo, resposta a estímulos de estresse, tais como irradiação UV e hipóxia; manutenção da estabilidade genômica por meio do controle de ploidias celulares, participação em processos de reparo de DNA e regulação da transcrição por meio da modulação de eventos de condensação e descondensação da cromatina.^(19,23,27) Além disso, a NPM1 liga-se ao p53 e regula a proteína retinoblastoma (pRb),⁽²⁸⁾ o p19ARF ⁽²⁹⁾ e HDM2.⁽³⁰⁾

Alguns trabalhos relatam que mutações no gene NPM1são encontradas em cerca de 35% de todos os pacientes com LMA e que são as alterações moleculares mais frequentes nesses indivíduos.^(19,31) Essas mutações são classificadas de A a F, de acordo com inserção ou deleção de quatro pares de bases no éxon 12 da região C-terminal da NPM1 (Figura 1), o que faz com que ocorra um novo sinal de exportação nuclear.^(26,31) As mutações em NPM1, além de serem detectadas pelas mutações encontradas no gene, também podem ser pesquisadas por alterações fenotípicas, por meio de pesquisa da proteína anormal NPM1.^(1,31)

Muitos estudos demonstram que as mutações no gene NPM1 são relevantes apenas para os pacientes com cariótipo normal.^{(17,24,31,32)} Por outro lado, o grupo de Haferlach et al.⁽³³⁾ relatou recentemente que, embora os pacientes com LMA com cariótipo anormal representem uma minoria dos indivíduos com a mutação no gene NPM1, sua definição, no que diz respeito às características biológicas, patológicas e clínicas, é muito importante. Este estudo de Haferlach et al.⁽³³⁾ foi realizado com 631 pacientes com LMA, com mutação no gene NPM1, no qual 14,7% dos pacientes apresentaram cariótipo anormal, não tendo sido observadas diferenças nos pacientes com LMA que apresentavam mutação NPM1 (cariótipo normal ou anormal) com relação à sobrevida global. Esse resultado ratifica o conceito de que a LMA com a mutação no gene NPM1 deve ser clinicamente tratada como um subtipo, independentemente do cariótipo.⁽³³⁾

Nos poucos estudos com alterações cromossômicas associadas às mutações no gene NPM1 em pacientes com LMA,^(22,23) a associação da sua importância biológica e clínica não foi profundamente investigada. Nesse contexto, durante a elaboração da classificação da OMS-2008, um dos pontos de debate foi a denominação do subtipo "LMA com mutação no gene NPM1" como provisória e não definitiva.

Falini et al.⁽²⁶⁾ relatam que em torno de 75%-80% dos pacientes portadores de LMA com mutação no gene NPM1 possuíam a mutação do tipo A. Recentemente, um estudo relatou que indivíduos com a mutação NPM1 do tipo A é de prognóstico favorável, como já era conhecido para mutações na NPM1, como também que mutações no gene NPM1 do tipo não A são de prognóstico desfavorável.⁽³⁴⁾

Valor prognóstico das mutações no gene FLT3 nas leucemias mieloides agudas

O gene que codifica a proteína FLT3 localiza-se no cromossomo 13q12 (Fms-like tyrosine kinase-3, também conhecido como FLK-2, de fetal liver kinase-2) e foi clonado pela primeira vez em 1991 pelo grupo de Rosnet et al.⁽³⁵⁾ e por Matthews et al.⁽³⁶⁾ Em condições fisiológicas, a transcrição do gene FLT3 codifica uma proteína monomérica constituída por um domínio extracelular, uma região transmembrana, um domínio justamembrana (JM) e dois domínios tirosina-quinase intracelulares. Na presença de ligante ocorre a dimerização de monômeros seguida da fosforilação de substratos efetores de vias intracelulares de transdução de sinal. As principais vias acometidas pela ativação do FLT3 são a PI3K (phosphatidilinositol 3-Kinase), as vias do RAS/ERK/MAPK (mitogen-activated Kinase protein) e STAT5 (signal transducers and activators of Transcription 5), o que resulta no aumento proliferativo e inibição da apoptose.⁽³⁷⁾

Quando o gene FLT3 sofre mutação, dá origem a um produto final modificado, ou seja, gera um receptor FLT3 com alterações em sua estrutura. Com isso, o domínio tirosina-quinase fica permanentemente ativado, independente de ligante, o que acarreta a proliferação descontrolada das células mieloides.⁽³⁸⁾ Quando isso ocorre, a leucemia tem um prognóstico desfavorável e exige adequação no tratamento para contemplar tal variável.⁽¹⁸⁾ As alterações encontradas no gene FLT3 podem ser de dois tipos: duplicações internas em tandem (DIT) ou mutações pontuais.⁽³⁸⁾

A DIT no gene FLT3 é a segunda mutação mais frequente encontrada em pacientes com LMA.⁽³⁹⁾ Essa alteração ocorre nos éxons 14 ou 15 (previamente descritos como éxons 11 ou 12) (Figura 2-A) e acomete de 20%-35% de todos os pacientes com LMA e 5%-10% das leucemias linfoblásticas agudas (LLAs).⁽²⁰⁾ A incidência da DIT depende da idade dos pacientes com LMA. Nos indivíduos com idade superior a 60 anos, a frequência de mutações do tipo FLT3-DIT é de 30%-35%; já em pacientes com LMA mais jovens, essas aberrações moleculares são detectadas em 20%-25%. Esses resultados são explicados por uma maior incidência de aberrações citogenéticas, bem como por uma maior taxa de LMA secundária (por exemplo, secundária à síndrome mielodisplásica), associados a um resultado desfavorável em idosos com LMA.^(37,41)

O grupo de Nakao et al.⁽⁴²⁾ foi o primeiro a descrever a DIT no domínio JM de um alelo de FLT3 em pacientes com LMA. O modelo molecular do funcionamento da proteína alterada foi descrito por meio de estudos in vitro que demonstraram a dimerização descontrolada do domínio JM produzida pela DIT, o qual perde a capacidade autoinibitória e permite a dimerização dos receptores independente de ligante, o que gera autofosforilação e promove crescimento autônomo das células mutantes.⁽⁴³⁾ Com a presença da DIT ocorre autofosforilação do receptor FLT3, o que leva à ativação permanente desse receptor, culminando com ativação das vias de sinalização celular, tais como ERK e STAT5.⁽⁴⁴⁾

A importância clínica das mutações em FLT3 na LMA foi estabelecida a partir da correlação entre a presença de DIT associada com leucocitose, alto percentual de blastos e resposta terapêutica desfavorável.⁽²⁰⁾ Alguns grupos detectaram ainda a presença da mutação do tipo FLT3-DIT concomitante a outras alterações, como, por exemplo, a t(15;17), indicando prognóstico favorável; já a presença da t(6;9) está associada a prognóstico desfavorável.^(21,45) No entanto, o valor prognóstico da DIT no gene FLT3, associado a outras alterações, ainda não foi bem estabelecido, uma vez que a literatura traz trabalhos com DIT associado a altos níveis de recaída, com os níveis de remissão iguais aos do grupo sem essa mutação, ou até mesmo associado à resposta clínica favorável.^{(46, 47)}

Mutações pontuais no gene FLT3 acometem a alça de ativação do segundo domínio quinase, e a mutação mais comum resulta da substituição de um resíduo de ácido aspártico na posição 835 do éxon 20 (anteriormente conhecido como éxon 17) (Figura 2-B) por um resíduo de tirosina (D835).⁽⁴⁸⁾ A alça de ativação é um componente comum aos receptores tirosina-quinase e tem como função bloquear o acesso de ATP e do substrato ao domínio quinase quando o receptor está inativo. Com uma mutação pontual nessa região, o receptor se encontra autoativado e, assim, como na presença da DIT, o controle da cascata de sinalização promovido por FLT3 é perdido, o que leva à proliferação celular.⁽⁴⁹⁾

A mutação do tipo FLT3-D835, também conhecida por FLT3-TKD, foi descrita em cerca de 5%-10% dos pacientes com LMA e tem sido relacionada a um prognóstico desfavorável.^(48,50,51) Na presença das duas alterações em FLT3, a baixa incidência (1,7%) relatada dificulta a avaliação do valor clínico; no entanto, o prognóstico desfavorável parece prevalecer e estudos in vitro sugerem o desenvolvimento de resistência a terapias convencionais e específicas para o receptor.⁽⁴⁶⁾

De maneira geral, as alterações em FLT3 têm sido consideradas como fator de prognóstico, já incorporadas para determinação de risco e intensificação terapêutica nos protocolos recém-atualizados nos países desenvolvidos.⁽¹⁸⁾ Por mais que haja discordâncias quanto à agressividade da doença, todos os estudos revelaram leucometria elevada e menor taxa de remissão na presença da mutação. Alguns estudos avaliam também a possibilidade de utilização das alterações em FLT3 como marcadores tumorais para identificação de doença residual mínima. O fato é que foram observados ganhos e perdas de mutações no decorrer do tratamento, o que restringe o valor de FLT3 como marcador indicativo de recaída.^{(52, 53)}

Como já descrito neste artigo, pacientes portadores de LMA com mutação no gene NPM1 estão associados a um prognóstico favorável; porém, se esse paciente apresentar concomitantemente a DIT para o gene FLT3, seu prognóstico será considerado desfavorável.^{(26,31,33,34,39,54)}

Considerações finais

Na literatura, alguns estudos clínicos, em fase I e II⁽⁵⁵⁾ e em fase III,⁽⁵⁶⁾ investigam os benefícios da utilização dos inibidores de FLT3 em pacientes portadores de mutações no gene FLT3. Esses resultados mostram a importância da investigação das mutações no gene FLT3 para a estratificação e avaliação de prognóstico na LMA, pois a presença dessas mutações implica a escolha da conduta terapêutica.⁽¹⁸⁾ Além disso, novos estudos envolvendo a investigação da mutação no gene NPM1 são de extrema importância, pois podem esclarecer a caracterização do subtipo "LMA com mutação no gene NPM1".

Recebido: 26/11/2009

Aceito: 18/3/2010

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

Suporte financeiro: Marley Aparecida Licínio é bolsista da CAPES

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Fev 2012
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Aceito
  18 Mar 2010
• Recebido
  26 Nov 2009