Transplante de células-tronco hematopoéticas para tumores sólidos: recomendações do Consenso Brasileiro de Transplante de Medula Óssea

Autologous hematopoietic stem cell transplantation in solid tumors: the Brazilian Consensus on Stem Cell Transplantation

Transplante de células-tronco hematopoéticas para tumores sólidos. Recomendações do Consenso Brasileiro de Transplante de Medula Óssea

Autologous hematopoietic stem cell transplantation in solid tumors: The Brazilian Consensus on Stem Cell Transplantation

Décio Lerner^I; Leonardo J. Arcuri^II; Marta Colares^II

^IChefe da Divisão de Assistência Médica do Centro de Transplante de Medula Óssea (Cemo), do Instituto Nacional de Câncer (INCa)

^IIMédico(a) do Centro de Transplante de Medula Óssea (Cemo), do Instituto Nacional de Câncer (Inca)

^{Correspondência}

RESUMO

O transplante de células-tronco hematopoéticas autólogo permite o escalonamento de dose de drogas quimioterápicas e é uma estratégia atraente para tratamento de tumores sólidos, principalmente em doenças recaídas. Não há, no entanto, estudos randomizados fase III que demonstrem benefício deste procedimento em tumor sólido. Em tumor germinativo de testículo, há estudos fase II com excelentes resultados, proporcionando cura para doentes refratários a platina ou que estão em terceira linha de quimioterapia. Com base nisto, o transplante de células-tronco hematopoéticas autólogo é considerado tratamento padrão para tumor germinativo recaído. Para câncer de mama, o papel desta modalidade de tratamento permanece controverso apesar dos vinte anos de experiência. Ainda é utilizado em ensaios clínicos e talvez exista algum subgrupo que se beneficie. O procedimento não oferece benefício para câncer de ovário, pulmão ou tumor cerebral. O transplante alogeneico de células-tronco hematopoéticas para tumores sólidos se baseia no efeito enxerto-contra-tumor, que é observado para algumas doenças: câncer mamário, colorretal, ovariano, pancreático e, finalmente, renal, em que há a maior experiência. Porém, o tratamento ainda é considerado experimental.

Palavras-chave: Transplante de células-tronco hematopoéticas; neoplasia de células germinativa e embrionária; neoplasia de mama; doença do enxerto contra hospedeiro.

ABSTRACT

Autologous hematopoietic stem cell transplantation, which allows chemotherapy dose-escalonation, is an attractive strategy for solid tumors treatment, specially relapsed diseases. However, there are no phase III trials showing benefits. There are phase II trials showing excellent results for germ cell tumors, including cure for platinrefractory and heavily pretreated patients. Because of this, autologous stem cell transplantation is considered standard of care for relapsed germ cell tumor. The role of this treatment remains controversial for breast cancer despite twenty years of experience. It’s still done in clinical trials and it may benefit a subgroup of patients. The procedure offers no benefit for ovary, lung or cerebral cancer. Allogeneic stem cell transplantation for solid tumors relies on graft versus tumor effect, which is observed for some diseases: breast, colorectal, ovarian, pancreatic and, at last, kidney cancer, for which there is most experience. This treatment, however, is still experimental.

Key words: Stem cell transplantation; germ cell and embryonal neoplasms; breast neoplasms; graft-versus-tumor disease.

Transplante de célula-tronco hematopoética autólogo para tumor sólido

O transplante de célula-tronco hematopoética autólogo (TCTH autólogo) em tumores germinativos de testículo é considerado uma indicação padrão para doença em recaída quimiossensível e uma opção para doenças refratárias.¹ Não se recomenda incluir este transplante no tratamento de primeira linha em tumor germinativo metastático com características de mau prognóstico. Há dois estudos randomizados, um francês² e um norte-americano fase III,³ que não demonstraram benefício de TCTH autólogo como tratamento de primeira linha em pacientes de alto risco. No entanto, no estudo fase III houve uma tendência a melhores resultados com transplante no subgrupo de doentes cuja queda do marcador sérico não foi satisfatória.

Não há dados que demonstrem superioridade de transplante de medula óssea autólogo para tumor germinativo como tratamento de segunda linha em relação à quimioterapia convencional. Neste caso, o procedimento é facultativo. No entanto, deve ser o tratamento de escolha em pacientes submetidos a pelo menos duas linhas de quimioterapia ou refratários a platina. O tratamento deve ser complementado com cirurgia em caso de doença residual pós-transplante.⁴

Os primeiros estudos fase I e II, da Universidade de Indiana⁵ e do Eastern Cooperative Oncology Group⁶ demonstraram que cerca de 15%-20% dos pacientes com múltiplas recaídas podem ser curados. Na série de Indiana, todos os sobreviventes em longo prazo fizeram duplo transplante e 75% dos pacientes em remissão parcial após o primeiro transplante atingiram remissão completa com o segundo. Provavelmente são necessários dois transplantes para a cura.

Há apenas um estudo fase III para transplante de TCTH autólogo em tumor germinativo recaído.⁷ Neste, 280 pacientes que atingiram resposta parcial ou completa após a terapia primária baseada em cisplatina foram randomizados para receber quatro ciclos de terapia de resgate ou três ciclos seguidos de TCTH autólogo (medula óssea ou sangue periférico). Não houve diferença entre os grupos em termos de sobrevida global ou livre de doença. Este estudo foi criticado pelo baixo poder em detectar diferença em três anos, pelo condicionamento extremamente tóxico e pela estratégia de apenas um TCTH autólogo, enquanto os dados disponíveis apontam para superioridade do transplante duplo.

Atualmente, os melhores resultados são da Universidade de Indiana,⁸ que utiliza a estratégia de duplo transplante precocemente na recaída com carboplatina 2.100 mg/m² e etoposide 2.250 mg/m², seguido de manutenção com etoposide 50 mg/dia por 21 dias, por três ciclos, a cada quatro semanas. Com follow-up mediano de 48 meses, 63% estavam vivos e sem doença. É interessante notar que quase a metade dos pacientes com doença refratária à platina ou que estavam em terceira linha de tratamento está livre de doença. Pacientes com doença primária de mediastino foram excluídos.

Portanto, baseado neste estudos retrospectivos, recomenda-se duplo TCTH autólogo para tumores germinativos em recaída e manutenção com etoposide oral, mesmo para pacientes refratários à cisplatina (recomendação 2 B, NCCN).

Não há indicação de TCTH autólogo para câncer de ovário, pulmão ou tumor cerebral. Foi demonstrada alta taxa de resposta inicial para câncer de ovário, porém são geralmente de curta duração e sem benefício de sobrevida tanto em doenças avançadas como em consolidação em doenças inicias.^9-12 Para transplante de pulmão, os resultados são desapontadores e o procedimento foi praticamente abandonado.13,14

Para câncer de mama, o papel do TCTH autólogo permanece controverso apesar dos vinte anos de experiência com o procedimento.^15-20 Alguns estudos não randomizados demonstraram benefícios para pacientes com câncer de mama, tanto em paciente de alto risco como em doença metastática. Porém, há vários estudos randomizados que não demonstraram benefício importante. Talvez exista algum subgrupo que se beneficie e este tratamento ainda é utilizado em ensaios clínicos.^21-32 Deve ser feito apenas em protocolos de pesquisa.

Alguns pacientes com sarcoma de Ewing podem se beneficiar de consolidação com TCTH autólogo, especial-mente os com metástase óssea ou pulmonar.³³ O nível de evidência é baixo, e não deve ser realizado fora de protocolo de pesquisa.

Transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico em tumores sólidos

O efeito enxerto contra tumor é observado numa proporção de pacientes com câncer renal, mamário, colorretal, ovariano e pancreático tratados com transplante alogênico Em geral, a resposta tumoral está associada ao desenvolvimento de doença enxerto contra hospedeiro aguda e crônica. Regimes não mieloablativos apresentam menor morbidade e mortalidade relacionadas aos transplantes, mantendo o efeito enxerto contra tumor.^34,35

A maior experiência em transplantes alogênicos para tumores sólidos é em cancer de rim. Este responde a mecanismos imunológicos, tendo sido relatados casos de regressão espontânea. Vários estudos começaram a explorar o papel do transplante não mieloablativo no tratamento do câncer de rim metastático. A maior experiência provém do grupo europeu,³⁶ com dados de 21 centros transplantadores. A resposta global foi de 32%, tendo sido observadas 24 respostas parciais e quatro respostas completas em 121 pacientes recrutados. Com a introdução das drogas antiangiogênicas, as chamadas "terapia alvo", o interesse pelo transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico tem se reduzido. Em recente artigo de Breni et al.,³⁷ em uma análise de 24 pacientes, com um período mediano de observação de 65 meses, demonstra-se mais uma vez que uma fração de pacientes pode se beneficiar a longo prazo do transplante alogênico. Um novo campo de investigação pode ser a associação da terapêutica imune do transplante alogênico com drogas antiangiogênicas. Transplante alogênico em tumor sólido ainda é, no entanto, um tratamento experimental.

Recebido: 05/11/2009

Aceito: 23/11/2009

Instituto Nacional de Câncer – Cemo/Inca – Rio de Janeiro-RJ

Este artigo foi avaliado pelos coordenadores das Diretrizes do Transplante de Medula Óssea da Sociedade Brasileira de Transplante deMedula Óssea, Luis Fernando Bouzas, Prof. Julio Cesar Voltarelli e Nelson Hamerschlak, e publicado após avaliação e revisão do editor, Milton Artur Ruiz

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Abr 2010
• Data do Fascículo
  Maio 2010

Histórico

• Aceito
  23 Nov 2009
• Recebido
  05 Nov 2009