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Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia

Print version ISSN 1516-8484

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.32  supl.2 São Paulo June 2010  Epub June 18, 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-84842010005000067 

REVISÃO / REVIEW

 

Causas genéticas de deficiência de ferro

 

Genetic causes for iron deficiency

 

 

Sara Teresinha O. Saad

Hematologista. Professora Titular de Hematologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) - Campinas-SP

Correspondência

 

 


RESUMO

As causas genéticas de deficiência de ferro, real ou funcional, ocorrem por defeitos em muitas proteínas envolvidas na absorção e metabolismo de ferro. Neste capítulo descreveremos sucintamente causas genéticas de carência de ferro para a síntese de hemoglobina, que cursa então com anemia microcítica e hipocrômica. Ressalto que estas são alterações raras, com poucas descrições na literatura. Em alguns casos, o ferro funcional não está disponível para os eritroblastos sintetizarem hemoglobina, ou o eritroblasto é incapaz de captar ferro da circulação, mas o ferro está acumulado em tecidos ou nas mitocôndrias. Nos últimos anos, várias descobertas, principalmente oriundas de descrições em humanos ou de modelos animais, ajudaram a elucidar a implicação dos componentes do metabolismo do ferro na deficiência de ferro hereditária, que afetam desde a absorção intestinal até sua inclusão final no heme.

Palavras-chave: Deficiência de ferro; anemia hemolítica congênita; ferro; anormalidades congênitas.


ABSTRACT

The genetic causes of iron deficiency, real or functional, occur due to defects in many proteins involved in the absorption and metabolism of iron. In this chapter we briefly describe the genetic causes of iron deficiency in the synthesis of hemoglobin, resulting in hypochromic or microcytic anemia. These alterations are rare with few descriptions in the literature. In some cases, functional iron is not available for erythroblasts to synthesis hemoglobin, or erythroblasts may be incapable of capturing iron from the circulation although iron is accumulated in tissues and mitochondrias. Many discoveries have been made over the last few years, mainly resulting from the description of human or animal models, which have elucidated the implications of the components in iron metabolism in hereditary iron deficiency involving all processes from intestinal absorption to the final inclusion into heme.

Key words: Iron deficiency; Anemia, Hemolytic; iron; congenital abnormalities.


 

 

Introdução

As causas genéticas de deficiência de ferro, real ou funcional, ocorrem por defeitos em muitas proteínas envolvidas na absorção e metabolismo de ferro. O ferro funcional não está disponível para os eritroblastos sintetizarem hemoglobina, ou o eritroblasto é incapaz de captar ferro da circulação, mas o ferro está acumulado em tecidos ou nas mitocôndrias. Nos últimos anos, várias descobertas, principalmente oriundas de descrições em humanos ou de modelos animais, ajudaram a elucidar a implicação dos componentes do metabolismo do ferro na deficiência de ferro hereditária, que afetam desde a absorção intestinal até sua inclusão final no heme. Deste modo, neste capítulo foram resumidos aspectos práticos das anemias hereditárias por deficiência de ferro causadas por atransferrinemia hereditária, aceruloplasminemia congênita, mutação no transportador divalente de metal (DMT-1/Nramp2), mutação na serina-protease ligada à membrana tipo 6 (TMPRSS6) ou matriptase-2 e também mutações com perda da função da ferroportina. Em vista de se tratar de um guia para hematologistas, vimos aqui uma oportunidade de abordar também as anemias sideroblásticas congênitas e as porfirias associadas à anemia, tais como a porfiria eritropoética congênita e a protoporfiria eritropoética, pois nestas, de alguma forma, ocorre defeito na utilização do ferro. Foram então resumidos aspectos práticos da anemia sideroblástica ligada ao X por mutações na sintase tipo 2 do ácido aminolevulínico (ALAS2), por mutações no transportador mitocondrial eritroide específico (SCL25A38), por mutações na glutaredoxina e a anemia sideroblástica ligada ao X com ataxia. Além disso, foram tratadas causas de anemia microcítica hipocrômica, com deficiência de ferro funcional, ainda não descritas em humanos, mas cujos modelos animais estão bem estudados, tais como defeitos na hefestina, no receptor 1 de transferrina, na proteína reguladora de ferro tipo 2 ( IRP2), no antígeno epitelial transmembrana de próstata tipo 3 ( STEAP3) e na SEC15l1. A descoberta de novos genes envolvidos nestas deficiências, tais como GRX5, DMT1 ou TMPRSS6, somados aos genes identificados em camundongos sugere que estas condições possam ser mais frequentes do que se supunha inicialmente. Como o diagnóstico molecular destas anemias é de fácil acesso, a dificuldade está na identificação do gene candidato adequado para ser sequenciado nestes pacientes.

Neste capítulo descreveremos sucintamente causas genéticas de carência de ferro para a síntese de hemoglobina, que cursa então com anemia microcítica e hipocrômica. Ressalto que estas são alterações raras, com poucas descrições na literatura. Em alguns casos, o ferro funcional não está disponível para os eritroblastos sintetizarem hemoglobina, ou o eritroblasto é incapaz de captar ferro da circulação, mas o ferro está acumulado em tecidos ou nas mitocôndrias.

 

Anemias hereditárias por deficiência de ferro

Atransferrinemia hereditária

Também conhecida como hipotransferrinemia congênita, é uma doença muito rara, caracterizada por anemia microcítica hipocrômica e sobrecarga de ferro. As bases moleculares desta doença foram descritas apenas em quatro pacientes. Além dos sintomas de anemia, os pacientes também apresentam maior suscetibilidade a infecções. Em vista da transferrina liberar ferro para os eritroblastos e para outros tecidos, a atransferrinemia resulta em síntese reduzida de hemoglobina. Secundariamente, há marcante absorção de ferro que, no plasma, está na forma não ligada a transferrina e, portanto, causa grave sobrecarga de ferro para fígado, pâncreas e coração e outras glândulas. A medula óssea é desprovida de ferro tanto em macrófagos como em eritroblastos.

A herança é, provavelmente, autossômica recessiva, e o diagnóstico pode ser feito através da constatação de grande redução na capacidade de ligação do ferro com a transferrina e redução ou ausência de transferrina plasmática, medida por imunodifusão radial ou imunoeletroforese.

Correção da anemia e da sobrecarga de ferro tem sido obtida com infusão mensal de plasma fresco congelado ou de apotransferrina, que é seguida por aumento de reticulócitos após 10 a 14 dias da infusão. Com esse tratamento, é possível rapidamente recuperar os níveis de hemoglobina e a realização de flebotomia para tratamento da sobrecarga de ferro. Há autores que recomendam a infusão de 500 mL de plasma fresco congelado seguido de flebotomia de 500 mL, mensalmente.1-4

Aceruloplasminemia congênita

Esta doença é autossômica recessiva, rara, caracterizada por anemia, sobrecarga de ferro e neurodegeneração. A doença é causada por ausência de ceruloplasmina, que catalisa a oxidação de ferro ferroso para férrico, processo necessário para a ligação do ferro à tranferrina. Os pacientes desenvolvem diabetes, degeneração retinina, ataxia e demência. A anemia é leve a moderada, com diminuição de ferro sérico e elevados níveis de ferritina. Há deposição de ferro no fígado e gânglios da base do encéfalo. A doença tem sido descrita principalmente em japoneses. O diagnóstico é feito pela redução de cobre sérico e ausência de ceruloplasmina sérica. A doença exibe algumas semelhanças com a Doença de Wilson. A terapia recomendada para esta doença é quelação de ferro.1,5-6

Mutação no transportador divalente de metal (DMT-1/Nramp2)

A proteína codificada por este gene é encontrada nas membranas plasmáticas e nos endossomas de células do duodeno e tecidos periféricos. Atua na captação de ferro pelo intestino e aquisição de ferro pelos tecidos periféricos. Deste modo, mutações neste gene causam diminuição da utilização de ferro pelos eritroblastos, embora os estoques de ferro hepáticos estejam aumentados. Até o momento, três pacientes foram relatados na literatura com mutação neste gene. Além da anemia, há elevada saturação de transferrina e aumento de ferritina. Aparentemente há relação do fenótipo com o genótipo. Deste modo, paciente com mutação que modifica a função sem alterar a expressão da proteína mostra anemia mais leve do que aquele com defeito, que altera a quantidade da proteína.

Os pacientes descritos até o momento tiveram resposta à administração de eritropoetina; e este tratamento não modifica o VCM e HCM das hemácias, sugerindo não haver melhora na captação de ferro pelos eritroblastos, mas parece reduzir a apoptose dos mesmos, resultando em melhora da anemia. Os níveis de ferritina sérica reduzem drasticamente com a administração de eritropoetina, mas, em um paciente, o tratamento por quatro anos não preveniu o acúmulo de ferro hepático.1,7-11

Mutação na serina-protease ligada à membrana tipo 6 (TMPRSS6) ou matriptase-2

Esta proteína cliva a hemojuvelina, um regulador da hepcidina na membrana plasmática. A função da proteína foi descrita a partir da sua descoberta em camundongos naturalmente deficientes de ferro e anemia microcítica e hipocrômica. Estes animais exibem absorção ineficiente de ferro e alopecia regional que são corrigidas pela suplementação de ferro parenteral. Ao contrário da anemia ferropriva típica, em que os níveis de hepcidina sérica estão muito reduzidos, nestes animais ela está aumentada.

Pacientes com mutação neste gene apresentam anemia hipocrômica e microcítica, com níveis de ferro sérico muito diminuídos e hepcidina sérica normal ou elevada. Os pacientes são refratários ao tratamento com ferro oral e têm resposta parcial ao ferro parenteral, provavelmente pela dificuldade de captação e processamento do ferro pelos macrófagos, antes da sua utilização pelos eritroblastos.1,12-14

Mutações com perda da função da ferroportina

Alguns pacientes com mutação na ferroportina mostram leve anemia microcítica hipocrômica. Observou-se que, nesses casos, as mutações ocorrem em regiões da proteína que fazem o transporte de ferro do enterócito e do macrófago para a circulação e, deste modo, há comprometimento da absorção de ferro e sequestro de ferro nos macrófagos. As mutações, portanto, levam à perda da função da ferroportina, que é justamente a de exportar o ferro das células. Além da anemia microcítica hipocrômica, estes pacientes têm sobrecarga de ferro nos macrófagos e aumento da ferritina sérica, sem aumento da saturação de transferrina. Os pacientes são refratários ao ferro oral e podem responder parcialmente á administração parenteral.15-17

 

Anemias sideroblásticas congênitas

As anemias sideroblásticas congênitas compreendem um grupo de doenças caracterizadas por população variável de hemácias hipocrômicas microcíticas no sangue periférico e sideroblastos em anel na medula óssea. Estes sideroblastos anormais apresentam ferro retido na mitocôndria, que dá o aspecto de anel perinuclear à coloração de Perls dos eritroblastos, e a anemia microcítica hipocrômica reflete um defeito na síntese do heme mitocondrial. São doenças raras e que ocorrem por mutações em várias proteínas mitocondriais ou citosólicas dos eritroblastos.

Anemia sideroblástica ligada ao X por mutações na sintase tipo 2 do ácido aminolevulínico (ALAS2)

Esta é a forma mais frequente das anemias sideroblásticas congênitas, podendo atingir cerca de 40% dos casos diagnosticados. Os hemizigotos têm anemia microcítica hipocrômica com sobrecarga de ferro. A maioria das mutações afetam a ligação da enzima com piridoxal fosfato, etapa fundamental para a formação de ALA utilizada na síntese do heme. Estes casos são responsivos à piridoxina, que pode ser usada na dose de 50 mg a 200 mg/dia. Mutações da enzima que cursa com redução dos seus níveis ou impede a sua interação com outras proteínas não respondem à piridoxina.18-22

Mutações no transportador mitocondrial eritroide específico (SCL25A38)

Este proteína transporta ácido delta aminolevulínico pela membrana mitocondrial e participa da síntese do heme. A herança é autossômica recessiva e cursa com grave anemia hipocrômica microcítica e sobrecarga de ferro precoce. É provavelmente a segunda causa mais frequente de anemia sideroblástica congênita, atingindo cerca de 15% dos casos.18-20

Anemia sideroblástica ligada ao X com ataxia

Esta é uma síndrome muito rara que decorre do defeito do transportador de ABCB7(ATP binding cassette transporter), cuja herança é ligada ao cromossomo X. Este transportador está presente na membrana mitocondrial e participa da biogênese e transporte dos cluster de ferro-enxofre da mitocôndria para o citosol. Os pacientes apresentam leve anemia microcítica hipocrômica, aumento dos níveis de protoporfirina IX livre eritrocitária e interrupção da maturação dos clusters de ferro-enxofre citosólicos. Esses clusters, no citoplasma, são essenciais para a ativação de proteínas envolvidas no metabolismo do ferro.

Quelantes de ferro podem melhorar a neuropatia, provavelmente porque esta decorre de lesão mitocondrial pela toxicidade do ferro nas células nervosas.18-20,23

Mutação na glutaredoxina

Esta proteína compõe o maquinário que junta os clusters de ferro-enxofre na mitocôndria. A perda da função desta proteína induz à maior ativação de proteínas reguladoras de ferro, falsamente refletindo deficiência de ferro para genes alvos como, por exemplo, ALAS2, receptor de transferrina, ferritina entre outros. Ocorre acúmulo de ferro mitocondrial e, portanto, inadequada hemoglobinização dos eritroblastos, com consequente anemia microcítica hipocrômica e sobrecarga de ferro. Este defeito foi recentemente relatado em humanos que responderam satisfatoriamente a desferroxamina.18-20, 24,25

 

Anemia e porfirias

Protoporfiria eritropoética

Este tipo de porfiria é causada por diminuição da atividade da ferroquelatase, enzima terminal na via de biossíntese do heme. Manifesta-se por fotossensibilidade à luz, visível logo na infância, e níveis elevados de protoporfirina IX eritrocitária. Na maioria dos casos, a herança é autossômica dominante com penetrância incompleta. É a forma mais comum de porfiria eritropoética. Anemia hemolítica microcítica hipocrômica ocorre em 20% a 60% dos casos e não há sobrecarga de ferro. Nas crianças, observa-se precocemente urina de cor rósea a marrom escuro, que mancha as fraldas devido ao excesso de excreção de porfirinas urinárias. Há também maior excreção de porfirinas fecais e formação de uro e coproporfirina eritrocitária. O tratamento pode ser feito com transfusão de hemácias, ácido ascórbico e vitamina E para redução de radicais livres e carvão (60 g, três vezes ao dia), que mostrou reduzir os níveis de porfirina na pele e no plasma.26,27

Porfiria eritropoética congênita

Este tipo de porfiria deve-se a defeitos que alteram a função da uroporfirinogênio sintase III (UROS). A herança é autossômica recessiva para mutação no gene UROS e também foi relatado um caso com mutação no fator de transcrição GATA-1, que tem herança ligada ao X e parece alterar a função da UROS . Em ambos os casos, há fotossensibilidade e anemia porque a síntese do heme está comprometida; há também hemólise, que pode confundir o diagnóstico com talassemia intermediária. Há aumento da excreção de porfirinas na urina e fezes, mas a excreção urinária de ALA e PBG são normais. Excreção das porfirinas na urina, que mancha as fraldas, é precocemente identificada. Pode haver aumento da proporfirina eritrocitária. O tratamento é feito como acima descrito.28,29

 

Tabela

 

Possíveis causas de anemia microcítica hipocrômica ainda não descritas em humanos

Hefestina

Hefestina é uma ferro-oxidase transmembrana dependente de cobre, necessária para o transporte de ferro dos enterócitos para a circulação. Mutação neste gene foi observada num camundongo com anemia, com herança ligada ao X. Apesar da captação de ferro da dieta ser normal, a saída de ferro da membrana basolateral dos enterócitos é deficiente, resultando em deficiência de ferro e anemia microcítica hipocrômica. Até o momento não há descrição de pacientes com este defeito.1,30

Receptor 1 de transferrina

Este receptor é fundamental para a captação de ferro ligado à transferrina pelos tecidos. Camundongos com ausência da proteína mostram grave anemia microcítica hipocrômica com hidropisia fetal e anormalidades neurológicas difusas. Animais haploinsuficientes têm hemácias hipocrômicas e microcíticas, mas a anemia é compensada pelo aumento da produção de eritrócitos e redução de ferro tissular.1,31,32

Proteína reguladora de ferro tipo 2 (IRP2)

Esta proteína, assim como a IRP1, é sensível ao estoque de ferro citosólico e regula a transcrição de genes envolvidos no metabolismo do ferro, tais como receptor 1 de transferrina e ferritina, entre outros. Animais com perda de IRP2 desenvolvem anemia microcítica e hipocrômica e neurodegeneração associada com depleção de ferro funcional devido aos baixos níveis de receptor de transferrina e aumento da expressão de ferritina.1,33,34

Antígeno epitelial transmembrana de próstata tipo 3 (STEAP3)

Esta é uma redutase de ferro endossomal necessária para a eficiente captação de ferro ligado à transferrina e células hematopoéticas. Deficiência desta proteína foi detectada em camundongos com anemia microcítica e hipocrômica, mas até o momento não há descrição em humanos.35,36

SEC15l1

A inativação da SEC15l1 aumenta a exocitose do receptor de transferrina e consequentemente diminui a captação de ferro pelos tecidos, incluindo eritroblastos. Mutação neste gene foi descrita em camundongos.37,38

 

Figura

 

Conclusões

A deficiência de ferro de causas genéticas é resultado da absorção deficiente de ferro no intestino ou da aquisição e utilização inadequada de ferro pelas células eritroides. A descoberta de novos genes envolvidos nestas deficiências, tais como GRX5, DMT1 ou TMPRSS6, somados aos genes identificados em camundongos, sugere que estas condições possam ser mais frequentes do que se supunha inicialmente. Como o diagnóstico molecular destas anemias é de fácil acesso, a dificuldade está na identificação do gene candidato adequado para ser sequenciado nestes pacientes.

 

 

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Correspondência:
Sara Teresinha Olalla Saad
Hemocentro - Unicamp
Rua Carlos Chagas, 480 - Cidade Universitária Zeferino Vaz
13083-970 - Campinas-SP - Brasil
Tel.: (55 19) 3551-8734; Fax (55 19) 3289-1089
E-mail: sara@unicamp.br

Recebido: 22/12/2009
Aceito: 16/01/2010

 

 

Centro de Hematologia e Hemoterapia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) - Campinas-SP.
O tema foi sugerido e avaliado pelo coeditor deste fascículo educativo, Rodolfo Delfini Cançado, e pelo board interno da RBHH, e publicado após a concordância do editor, Milton Artur Ruiz.
Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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