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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas

Print version ISSN 1516-9332

Rev. Bras. Cienc. Farm. vol.39 no.4 São Paulo Oct./Dec. 2003

http://dx.doi.org/10.1590/S1516-93322003000400013 

TRABALHOS ORIGINAIS

 

Validação de νC=O como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR

 

The validation of νC=O as electronic descriptor for application in QSAR/QSPR studies

 

 

Marcos Furlanetto; Leoberto Costa Tavares*

Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo

 

 


RESUMO

Com o propósito de validar o uso da freqüência de absorção do grupo carbonila, νC=O , na região do infravermelho como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR, este trabalho teve como objetivo correlacionar quantitativamente a estrutura química de compostos benzidrazídicos para-substituídos com o efeito eletrônico de grupos substituintes do anel benzênico. A validação foi obtida através da aplicação da equação de Hammett adaptada para freqüência de absorção no IV utilizando-se o Billin Program, versão 98. Aplicaram-se as constantes de substituintes de Hammett, σp, σI e σR, e as constantes e de Swain e Lupton, observando-se excelente correlação entre a constante σp e νC=O possibilitando, inclusive, quantificar separadamente a influência dos efeitos indutivo e de ressonância sobre a polaridade do grupo carbonila de grupos substituintes na série de compostos estudados.

Unitermos: Grupo carbonila. Espectroscopia no IV. QSPR. Equação de Hammett. Descritor estrutural. Benzidrazidas para-substituídas


ABSTRACT

With the aim of validanting the use of carbonyl group absorption frequency, νC=O, at the IR as electronic descriptor for application in QSAR/QSPR studies, this paper correlates quantitatively the chemical structure of the benzhydrazides para-substituted with the electronic effect of its substituents. The validation has been achieved with application of the Hammett equation adapted to the IR absorption frequency using the Billin Program, 98 version. It has been used the Hammett substituents constants, σP, σI, σR and the Swain and Lupton constants, , , observing an excellent correlation with νC=O and σP, also allowing, on the set of compounds analysed, quantify individually the inductive and resonance effects influence on the polarity of carbonyl group.

Uniterms: Carbonyl group. IR spectroscopy. Hammett equation. QSPR. Structural descriptor. para-Substituted benzhydrazides .


 

 

INTRODUÇÃO

A atividade biológica de fármacos que apresentam especificidade resulta, basicamente, de sua interação com sítios receptores na biofase (Foye et al., 1995; Barreiro, Fraga, 2001). Esta interação depende, por sua vez, de propriedades físico-químicas que modulam as forças de natureza química que se estabelecem nas interações fármaco-receptor. Entre as propriedades físico-químicas que mais influenciam essas interações citam-se a distribuição eletrônica, a conformação estrutural e a hidrofobicidade. Cabe salientar que cada uma destas propriedades pode ser convenientemente expressa através de descritores estruturais teóricos ou experimentais (Hansch, Leo, 1995a, 1995b; Kubinyi, 1993).

O estabelecimento fidedigno e confiável das relações quantitativas entre a estrutura química e as propriedades físico-químicas de compostos bioativos fundamenta a identificação de descritores estruturais válidos para serem aplicados em estudos de QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationships, metodologia predominantemente empregada na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos (Hansch, Leo, 1995; Kubiniy, 1993; Tavares, Amaral, 1997; Tavares, Ferreira, 2002).

Em estudos de QSPR, Quantitative Structure-Properties Relationships, a propriedade de interesse é correlacionada com vários descritores estruturais através de técnicas estatísticas como regressões lineares simples ou múltiplas e regressões não-lineares. A identificação de um modelo estatístico que expresse a dependência da propriedade físico-química estudada em relação a um ou vários descritores estruturais permite, na dependência da qualidade do modelo, validar ou não a utilização da propriedade físico-química analisada como descritor estrutural para aplicação em estudos de QSAR. A obtenção de modelos matemáticos válidos em estudos de QSPR permite a previsão do comportamento físico-químico dos componentes de uma série de compostos análogos, o que contribui significativamente para o estudo de QSAR, acelerando o processo de planejamento e/ou identificação de análogos com as características fisico-químicas desejadas. Também, fornece informações que podem fundamentar as interações fármaco-receptor podendo, inclusive, esclarecer a natureza e intensidade dessas interações, contribuindo, em muito, para o entendimento dos mecanismos de ação nos níveis molecular e submolecular (Grover et al., 2000).

Nas últimas décadas pesquisadores vêm correlacionando matematicamente a estrutura química de fármacos com suas propriedades físico-químicas e estas com a atividade biológica desempenhada, estendendo os conceitos utilizados nos estudos de mecanismo de reações de compostos orgânicos para sistemas mais complexos, como o sistema biológico. Esta abordagem foi proposta inicialmente por Hansch e Fujita, em 1964, e é conhecida atualmente por Análise de Hansch (Hansch, Fujita, 1964; Hansch, Leo, 1995). O primeiro modelo matemático descrito por estes autores estabelece que a atividade biológica de compostos químicos é função de suas propriedades físico-químicas expressas por descritores estruturais. Apresenta-se na equação 1 uma generalização deste modelo, que, apesar de sua simplicidade e limitações, ainda se mostra adequado para o estudo das relações entre a estrutura química e a atividade biológica em seu aspecto quantitativo (Hansch, Fujita, 1964; Fujita, 1990).

em que:

A, B e C são descritores estruturais que expressam as propriedades físico-químicas;

f expressa a contribuição relativa de cada propriedade físico-química;

R é o coeficiente linear.

Todos os compostos que contêm o grupo carbonila, C=O, apresentam uma forte banda de absorção na região do IV situada entre 1.928 e 1.515 cm-1, referente à vibração de estiramento desta ligação. A natureza terminal e o alto valor da constante de força dessa ligação minimizam o efeito de acoplamento com grupos vizinhos, enquanto que sua polarizabilidade a torna suscetível aos efeitos provenientes de adjacências (Silverstein, Webster, 2000; Pavia et al., 1996; Rodrígues et al., 1998). A posição exata da freqüência de absorção do grupo carbonila na faixa citada depende da ação de fatores, geralmente aditivos, como o estado físico da amostra, sua concentração, o solvente utilizado e, principalmente, dos efeitos eletrônicos dos substituintes a ela ligados (Tavares, 1997; Silverstein, Webster, 2000; Pavia et al., 1996; Crews et al., 1998).

A posição da banda de absorção do grupo carbonila na região do IV pode refletir a sua polaridade e esta, por sua vez, é fortemente influenciada pelos efeitos eletrônicos de grupos substituintes em sua vizinhança. Em sistemas derivados de ácidos benzóicos substituídos esta influência é mais significativa, uma vez que os efeitos eletrônicos de grupos substituintes se transmitem através do sistema π do anel benzênico. A banda de absorção do grupo carbonila de benzamidas, objeto deste estudo, ocorre na faixa entre 1.690 e 1.650 cm-1 (Pavia et al., 1996; Crews et al., 1998). Assim, variações na freqüência de absorção do grupo carbonila, νC=O, verificadas através de estudos sistemáticos, podem ser consideradas como sendo resultado dos efeitos polares dos grupos substituintes expressando, portanto, variações na distribuição eletrônica no grupo carbonila (Bowden, 1990; Tavares, 1993; Tavares, Amaral, 1997).

Estes estudos, embora já descritos na literatura (Tavares, 1997; Tavares, Amaral, 1997; Tavares, 1993), devem ser validados para cada série estudada, através da aplicação da equação de Hammett (Hammett, 1937; Hansch, Leo, 1995a) adaptada para freqüências (Bowden, 1990). Esta validação torna-se especialmente necessária quando se visa utilizar os valores de νC=O como parâmetro eletrônico em Análise de Hansch, já que a polaridade do grupo carbonila, em sistemas benzidrazídicos, objeto deste estudo, sofre influência do deslocamento dos elétrons hidrazínicos, na dependência do tipo de efeito eletrônico do para-substituinte no anel benzênico, como se representa na Figura 1. Nesta abordagem, o parâmetro relacionado ao efeito eletrônico pode ser considerado como sendo resultado apenas do efeito polar ou deste efeito associado a uma distorção da nuvem eletrônica (polarizabilidade) proporcionada pelo grupo substituinte. Assim, torna-se importante a obtenção de parâmetros experimentais validados que possam expressar a influência eletrônica de grupos substituintes sobre a polaridade do grupo carbonila, especialmente porque esta medida representa o resultado líquido de todos efeitos operantes.

 

 

A equação de Hammett foi proposta a partir de estudos da ionização de ácidos benzóicos meta ou para-substituídos em água a 25 ºC. Hammett, ao observar uma dependência linear entre os logaritmos da constante de ionização de ácidos benzóicos substituídos, KX, e a constante de ionização do próprio ácido benzóico, KH, pode elaborar a referida equação, equação 2, definindo a constante σ, também conhecida como constante de grupo, que expressa a influência eletrônica de grupos substituintes sobre o sistema a que está ligado (Tabela I). O sucesso deste estudo permitiu a expansão do modelo proposto considerando o desmembramento do efeito polar, σ, em seus componentes indutivo, σI, e de ressonância, σR, possibilitando determinar quantitativamente a influência individual desses efeitos sobre a polaridade da ligação (Hammett, 1937; Hansch, Leo, 1995a).

Em que:

ρ é a constante de reação;

σ é a constante de grupo substituinte;

Log KX é o logaritmo da constante de equilíbrio do composto substituído;

Log KH é o logaritmo da constante de equilíbrio do composto não substituído.

 

 

MATERIAL E MÉTODOS

Analisaram-se, neste trabalho, dezenove benzidrazidas para-X-substituídas, em que X = NO2, CN, SO2NH2, CF3, Br, Cl, F, H, CH3, OC2H5, OC3H7, OCH3, OC4H9, OH, NH2, N(CH3)2, COCH3, C2H5 e C3H7. Estes compostos foram planejados e obtidos no Laboratório de Planejamento e Desenvolvimento de Fármacos da FCF/USP sob coordenação do Prof. Dr. Leoberto Costa Tavares (Furlanetto et al., 2001; Rezende et al., 2002; Masunari, Tavares, 2002).

A determinação sistemática da posição da banda de absorção do grupo carbonila na região do infravermelho das benzidrazidas para-X-substituídas foi feita através da obtenção do espectro de cada composto, dissolvidos em DMSO previamente seco nas concentrações de 0,02 M, 0,04 M e 0,08 M. Utilizaram-se dois pares de celas casadas de cloreto de sódio com 0,05 mm de caminho óptico, contendo as soluções da amostra e do solvente utilizados respectivamente. Os valores das freqüências de absorção dos grupos carbonila foram calibrados a partir do registro da banda de referência que ocorre em 1601,4 cm-1 de filme de poliestireno com 0,05 mm de espessura.

Para cada concentração utilizada registrou-se, por três vezes, o espectro na região entre 1.850 e 1.550 cm-1. Considerando que a banda do grupo carbonila apresenta traçado simétrico e característico é, portanto, possível diferenciá-la da banda relativa ao grupo sulfóxido do DMSO, utilizado como solvente, e da banda relativa à ligação C=N do grupo azometínico, ligação presente nos compostos a serem analisados, que ocorre também na região do espectro analisada.

A determinação da distância entre a banda de absorção do grupo carbonila e a banda de referênciafoi feita traçando-se as bissetrizes das bandas. Estas medidas foram feitas utilizando-se paquímetro digital obtendo-se leituras com imprecisão de ±0,03 mm. Também foi feita a determinação da posição da banda de absorção do grupo carbonila dos compostos estudados em dispersão em KBr como termo de comparação. As determinações foram feitas em espectrofotômetro Shimadzu, modelo IR-470, operando nas condições descritas na Tabela II, condições estas otimizadas em trabalho anterior (Tavares, 1997).

 

 

A freqüência de absorção dos grupos carbonila foi calculada, em cm-1, utilizando-se fator de conversão. Este foi obtido medindo-se, por cinco vezes, em centímetro, as distâncias entre as bissetrizes das bandas em 1.801,6 e 1.601,4 cm-1; 1.154,3 e 1.028,0 cm-1 e 1.028,0 e 906,7 cm-1 de filme de poliestireno, registrado nas mesmas condições de experimento (Tabela II). Os valores dessas distâncias estão apresentados na Tabela III.

 

 

O fator de conversão, F, é obtido aplicando-se regra de três à média aritmética das cinco medidas, tomadas com paquímetro digital. O valor da freqüência de absorção do grupo carbonila pode, então, ser obtido em cm-1 aplicando-se a equação 3.

Em que:

νC=O é a posição da banda de absorção do grupo carbonila do composto analisado em cm-1;

L é a média das distâncias entre as bandas do grupo carbonila e a banda de referência, em cm;

F é o fator que converte cm para cm-1;

1601,4 é a posição da banda da carbonila de filme de poliestireno, utilizada como referência.

 

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A validação do uso da freqüência de absorção no IV do grupo carbonila como descritor estrutural de caráter eletrônico em compostos benzidrazídicos foi feita através da aplicação da equação de Hammett (Kubinyi, 1993; Hammett, 1937), equação 1, modificada para freqüência de absorção (Bowden, 1990), equação 4, que permite verificar a influência qualitativa e quantitativa dos efeitos eletrônicos de grupos substituintes sobre a polaridade do grupo carbonila no sistema considerado. Neste estudo foi utilizado o Billin Program, versão 98, desenvolvido e distribuído gratuitamente pelo Prof. Hugo Kubinyi, BASF, Alemanha.

Em que:

νX C=O é a freqüência de absorção do grupo carbonila do composto substituído;

σ é a constante de grupo de Hammett;

ρ é a constante de reação;

νH C=O é a freqüência de absorção do grupo carbonila do composto não-substituído.

A metodologia utilizada para determinação sistemática de νC=O tornou os erros constantes e dentro de faixa aceitável, bem como as interações soluto-solventes não significativas. Na faixa de concentração utilizada não foi observado deslocamento significativo do valor de νC=O em função da concentração. Assim, atribuiram-se os deslocamentos observados de νC=O exclusivamente aos efeitos polares dos grupos substituintes estudados.

Com o objetivo de analisar a natureza e a intensidade da influência eletrônica de grupos substituintes sobre a posição da banda de absorção do grupo carbonila na série de compostos estudada, aplicou-se a equação 4 à média aritmética das leituras obtidas nas três concentrações experimentadas, νMC=O, convertidas de cm para cm-1 com a equação 3, Tabela IV, em função dos valores de σP, σI, σR, e , Tabela I.

 

 

De acordo com valores de νMC=O, Tabela IV, verifica-se que grupos aceptores de elétrons deslocam a freqüência de absorção do grupo carbonila para campos mais altos enquanto que grupos doadores de elétrons a deslocam em sentido oposto. Isto pode ser explicado pelo efeito da carga no carbono alfa-carbonílico pois, grupos aceptores de elétrons (σP > 0) levam a forma de ressonância na qual há uma carga positiva neste carbono desestabilizando a polarização da carbonila, já que nesta situação o carbono carbonílico também possui carga positiva e carbonos adjacentes com mesma carga é uma situação desfavorável. A conseqüência disso é o aumento da força de ligação e, logo, da freqüência de absorção. Para grupos com σP < 0 ocorre efeito contrário.

A predominância do caráter de ligação simples dos análogos com grupos substituintes doadores de elétrons resulta da diminuição na força da ligação C=O, o que exige níveis mais baixos de energia para que ocorra o seu estiramento. Caso similar ocorre com a νC=O de compostos cetônicos saturados cujo estiramento ocorre por volta de 1.715 cm-1, enquanto que em cetonas conjugadas o grupo carbonila absorve em freqüências mais baixas, na faixa entre 1.675 e 1.680 cm-1 (Figura 2). A ocorrência de efeito de ressonância resulta em aumento do comprimento da ligação dando maior caráter de ligação simples, resultando em aumento na nuvem eletrônica em torno do oxigênio carbonílico com conseqüente diminuição da força de ligação e, assim, a absorção ocorre em freqüências mais baixas (Pavia, Lampmam, Kriz, 1996).

 

 

A definição do fator de conversão, F, utilizado na equação 3, foi feita a partir das médias dos valores de distância, em centímetros, entre bandas de referência registradas nas condições experimentais adotadas neste trabalho (Tabela II). Na Tabela III apresenta-se as medidas utilizadas na definição do fator F.

A análise dos parâmetros estatísticos das regressões obtidas pela aplicação do Billin Program demonstra excelente correlação entre os valores de νMC=O e a constante σP, equação 5, indicando que a transmissão do efeito eletrônico dos grupos substituintes através do anel benzênico é praticamente integral e que a polaridade do grupo carbonila é diretamente influenciada pelo efeito eletrônico de para-substituintes. Este fenômeno foi confirmado pela equação 6, que relaciona os valores de Δ, Tabela IV, com os valores de σp.

Com o propósito de verificar separadamente a influência do efeitos indutivo e de ressonância sobre a freqüência de absorção do grupo carbonila na série de compostos estudados, aplicou-se a equação de Hammett expandida aos valores de νMC=O em função dos valores de σI e σR obtendo-se a equação 7.

Aplicou-se novamente a equação de Hammett expandida aos valores de νMC=O em função de e obtendo-se a equação 8. Com isso foi possível identificar predominância não significativa do efeito de ressonância sobre a freqüência de absorção do grupo carbonila, sugerindo influência de igual intensidade dos efeitos indutivo e de ressonância sobre a polaridade da carbonila.

Observa-se na Tabela IV que os valores de |ΔνM| são pequenos, demonstrando o excelente ajuste do modelo matemático proposto, equação 5, aos valores experimentais obtidos. Observa-se também que a metodologia aplicada para determinar νMC=O é muito mais precisa em relação aos valores de νC=O obtidos em dispersão de KBr. De acordo com os valores de Q2, sPRESS e R2 os quatro modelos matemáticos apresentados, equações 5, 6, 7, 8, se mostraram equivalentes em termos de previsibilidade e ajuste. Considerando-se os valores de F as equações 5 e 6, porém, em termos de significância, se mostraram superiores as equações 7 e 8, demonstrando alto grau de ajuste aos dados experimentais, sendo, portanto, adequadas para aplicação.

 

CONCLUSÕES

A análise de correlação entre a νMC=O e a constante σP de Hammett demonstrou que há influência direta dos efeitos eletrônicos dos grupos substituintes sobre a polaridade da ligação C=O, equações 5 e 6, o que foi confirmado pelas equações 7 e 8, tornando válida a utilização da νC=O como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR na série de benzidrazidas para-substituídas estudada neste trabalho. Por outro lado, foi possível verificar que os efeitos indutivo e de ressonância influenciam a polaridade do grupo carbonila com intensidade semelhante, o que pode vir a subsidiar o entendimento dos mecanismos de ação envolvidos na interação fármaco-receptor de estruturas derivadas do sistema estudado.

 

AGRADECIMENTOS

À FAPESP, pelo apoio financeiro.

 

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Recebido para publicação em 18 de junho de 2003.

 

 

* Correspondência:
L. C. Tavares
Departamento de Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica
FCF, USP
Av. Prof. Lineu Prestes, 580 - Bloco 16
Cidade Universitária
05508-900 - São Paulo - SP
E-mail: leoberto@usp.br

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