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Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas

Print version ISSN 1516-9332

Rev. Bras. Cienc. Farm. vol.40 no.3 São Paulo July/Sept. 2004

https://doi.org/10.1590/S1516-93322004000300018 

TRABALHOS ORIGINAIS

 

Estudio termodinámico de la transferencia de acetaminofén desde el agua hasta el octanol

 

Thermodynamic study of acetaminophen's transfer from water to octanol

 

 

Yolima BaenaI; Jorge PinzónII; Helber BarbosaI; Fleming MartínezI, *

IDepartamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia
IIDepartamento de Química, Universidad Nacional de Colombia

 

 


RESUMEN

Se determinó el coeficiente de reparto octanol/agua y la solubilidad de acetaminofén (paracetamol) en octanol, agua y los solventes mutuamente saturados a 25.0, 30.0, 35.0 y 40.0 °C. Mediante el análisis termodinámico de Gibbs y van't Hoff se observa que el proceso de transferencia del fármaco desde el agua hasta el octanol es espontáneo y de conducción principalmente entálpica. Se encuentra que la saturación mutua de las fases juega un papel importante en el reparto y la solubilidad de este fármaco, lo cual se ha demostrado para otras sustancias semipolares tales como algunos derivados de la guanina y algunas sulfonamidas.

Unitérminos: Termodinámica de transferencia; Acetaminofén; Coeficiente de reparto


ABSTRACT

The partition coefficients and solubilities in octanol, water and mutually saturated octanol-water phases were determined for acetaminophen at 25.0, 30.0, 35.0, and 40.0 °C. By means of Gibbs and van't Hoff thermodynamic analyses it may observe that the transfer of this drug from water to octanol is spontaneous and mainly driven enthalpically. As in other studies made with guanine derivatives and sulfonamides, it has been shown that the mutual saturation of the octanol and aqueous phases plays an important role in the partitioning and solubility of this drug.

Uniterms: Thermodynamics of transfer. Acetaminophen. Partition coefficient


 

 

INTRODUCCIÓN

El coeficiente de reparto octanol/agua, PC, es un parámetro fisicoquímico muy utilizado para modelar el comportamiento de membranas biológicas y para la estimación del transporte, la distribución y el destino de fármacos en el organismo y juega un papel fundamental en el planteamiento de correlaciones cuantitativas entre la estructura y la actividad biológica de sustancias, QSAR (Leo et al., 1971; Hansch, Leo, 1995; Sangster, 1997). Las ventajas del octanol como solvente orgánico modelo para estudios de reparto son debidas principalmente a su balance hidrófilo-lipófilo, su capacidad de formación de enlaces de hidrógeno y a su contenido relativamente alto de agua de saturación, que ha sido reportado hasta en el 27.5 % expresado en composición molar, Xw = 0.275 (Dallos, Liszi, 1995; Sangster, 1997). Algunas consideraciones termodinámicas y teóricas indican que el octanol saturado de agua posee una estructura micro heterogénea (DeBolt, Kollman, 1995). Por estas razones se ha encontrado que las correlaciones entre la actividad biológica y el coeficiente de reparto son mucho más adecuadas en este sistema que en otros tales como hidrocarburo/agua (Flynn, 1971).

Algunos autores han asumido que la saturación mutua de los dos solventes no tiene efecto sobre el reparto de solutos semipolares o apolares, es decir que el coeficiente de reparto es igual al cociente de la solubilidad en octanol y en agua como solventes puros, PC = So / Sw (Yalkowsky, Valvani, 1980). De otra parte, Yalkowsky, Valvani y Roseman (1983) mostraron que en el caso de solutos polares el cociente de solubilidades en octanol y agua difiere bastante del correspondiente valor de PC, explicando tales desviaciones como consecuencia de la auto asociación que presentan estos solutos a altas concentraciones en octanol. Sin embargo otros autores han encontrado que la miscibilidad parcial mutua de los solventes sí tiene influencia sobre los valores de solubilidad y de reparto, y afirman que los coeficientes de actividad de los solutos, γ2, son distintos en los solventes puros que cuando éstos están saturados (Chiou et al., 1981).

Kristl y Vesnaver (1995) realizaron una evaluación termodinámica del efecto de la miscibilidad mutua del octanol y el agua, sobre el reparto y la solubilidad de algunos derivados de la guanina con posible actividad antiviral, encontrando que los coeficientes de actividad de estas sustancias son diferentes en los solventes puros y en los saturados. Además demostraron que el coeficiente de reparto calculado como el cociente de las solubilidades del soluto en octanol y en agua, como solventes puros, se aleja bastante del valor experimental, mientras que el valor calculado es mucho más acorde cuando se usan los correspondientes valores en los solventes mutuamente saturados. En un trabajo posterior, Kristl (1996) encontró el mismo comportamiento utilizando como fases orgánicas el heptanol y el nonanol. De manera similar, Martínez et al. (2001), estudiando el comportamiento de algunas sulfonamidas en sistemas octanol/agua, encontraron que la saturación mutua de los dos solventes presenta gran influencia sobre las funciones termodinámicas de reparto para esos fármacos, ya que el planteamiento de Yalkowsky prácticamente no se cumple en ninguno de los compuestos evaluados.

Con el objetivo básico de presentar una información fisicoquímica más completa y sistemática, relacionada con las propiedades de disolución y transferencia del acetaminofén (paracetamol) (ACF, el cual es un fármaco usado ampliamente en la actualidad como analgésico y antipirético, particularmente en el tratamiento de algunas patologías menores en pacientes pediátricos) que sea complementaria a la existente (Bustamante et al., 1995; Romero et al., 1996; Pérez et al., 2003); y además, que esta información pueda conducir al posible entendimiento que juega la estructura molecular sobre algunos fenómenos tales como la disolución y la absorción in vivo de este importante compuesto, en el presente trabajo se presentan los correspondientes valores de coeficiente de reparto octanol/agua y de solubilidad, en agua, octanol y los solventes mutuamente saturados, a 25.0, 30.0, 35.0 y 40.0 ± 0.1 °C junto al correspondiente análisis termodinámico del proceso de transferencia.

Aspectos teóricos

El coeficiente de reparto molal de un soluto entre una fase líquida orgánica y una fase acuosa (Pm) se calcula mediante la expresión:

en la cual, Ww y Wo son las masas (g) de las fases acuosa y orgánica, respectivamente, y C1 y C2 son las concentraciones acuosas del soluto (µg/mL) antes y después de la transferencia desde la fase acuosa hasta la orgánica, respectivamente (Betageri, Rogers, 1987; Ávila, Martínez, 2003). La conversión de los valores de reparto expresados en molalidad a la escala de molaridad (PC) se realiza mediante:

donde, ro y rw son las densidades de las fases orgánica y acuosa, respectivamente.

El cambio estándar de energía libre de transferencia del fármaco desde la fase acuosa hasta la orgánica (ΔGCwo) se calcula mediante la expresión:

en la cual, R es la constante universal de los gases (8.314 J mol-1 K-1) y T es la temperatura absoluta en Kelvin. De otra parte, el cambio entálpico para el proceso de transferencia se puede determinar directamente mediante calorimetría de titulación termométrica, o indirectamente como la diferencia de los calores de disolución del soluto en cada una de las fases consideradas, obtenidos por calorimetría de solución (Martínez et al., 2000). Un método muy utilizado en el estudio de compuestos de interés farmacéutico, en particular de fármacos, es el análisis de la variación del coeficiente de reparto en función de la temperatura, mediante el método de van't Hoff, el cual permite obtener el cambio entálpico estándar (ΔHCwo) a partir de la ecuación:

con lo cual, ΔHCwo se determina a partir de la pendiente de una gráfica lineal ponderada de ln PC en función de T-1. El cambio entrópico estándar de transferencia (ΔSCwo) se calcula directamente a partir de los correspondientes valores de energía libre y entalpía, con base en la relación:

 

MATERIALES Y METODOLOGÍA

Materiales

Acetaminofén USP (1994), Industria Química Andina de Colombia; octanol extra puro Merck; agua destilada, conductividad < 2 µS, Laboratorio de Farmacotecnia, Universidad Nacional de Colombia; alcohol USP (1994), Empresa Licorera de Cundinamarca; cloruro de potasio R.A. Merck; fosfatos mono y disódico, R.A. Merck; unidades de filtración Swinnex®-13, Millipore Corp.; material volumétrico aforado.

Equipos

Agitador mecánico Wrist Action Burrel model 75; espectrofotómetro ultravioleta Hewlett Packard 8452A; baño termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company; densímetro digital DMA 45 Anton Paar.

Metodología

Determinación de la solubilidad

Se adicionaron entre 500 y 1200 mg de ACF (lo cual corresponde a un exceso de fármaco, según el medio solvente) a 20 mL de cada uno de los solventes, en frascos de vidrio con tapa de polipropileno. Luego las muestras se sometieron a agitación mecánica durante 1 hora y posteriormente se termostataron como mínimo por 48 horas a 25.0, 30.0, 35.0 y 40.0 ± 0.1 °C, agitando regularmente. Transcurrido este tiempo se filtraron las muestras para asegurar la ausencia de sólido no disuelto. Para la valoración se utilizó la técnica espectrofotométrica UV; las soluciones fueron diluidas con solución amortiguadora de pH 7.4 a base de fosfatos, en el caso de soluciones acuosas y acuosas saturadas de octanol, o con alcohol USP para las soluciones octanólicas y en octanol saturado de agua, para obtener lecturas de absorbancia dentro de la zona de linearidad.

Determinación del coeficiente de reparto

Las fases líquidas se saturaron previamente con el otro solvente. Se prepararon soluciones de ACF de concentración conocida cercana a 20 µg/mL en solución amortiguadora saturada de octanol, con pH 7.4 (pH sanguíneo) y fuerza iónica, µ 0.15 mol-L-1, similar a la del tracto gastrointestinal (Cevc, 1993). En frascos de vidrio de 25 mL, se colocaron 10.0 mL de solución acuosa del fármaco y se adicionaron 10.0 mL de octanol saturado de agua, registrando la masa de las dos fases. Las mezclas se agitaron mecánicamente por una hora y se termostataron como mínimo por 48 horas a 25.0, 30.0, 35.0 y 40.0 ± 0.1 °C agitando regularmente. Posteriormente se permitió la separación de las dos fases líquidas y se leyeron directamente las absorbancias de las fases acuosas utilizando la correspondiente λmax en UV, para determinar la concentración de ACF y calcular Pm por balance de material (Ec. 1) y PC mediante la Ec. 2.

 

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

La estructura molecular del ACF y algunas de sus propiedades fisicoquímicas se presentan en la Tabla I. El valor de pKa fue corregido a fuerza iónica, µ 0.15 mol L-1, usando la ecuación de Debye-Hückel a partir del dato reportado por Martin et al. (1993).

En la Tabla II se presentan los valores de coeficiente de reparto octanol/agua del ACF en la escala de molaridad, en función de la temperatura, mientras que el correspondiente comportamiento gráfico según el modelo de van't Hoff se presenta en la Figura 1. El ACF a pH 7.4 se encuentra disociado únicamente en un 0.42 %, por lo que se puede asumir que en el torrente sanguíneo este fármaco se encuentra preferentemente en forma molecular. Los coeficientes de reparto son ligeramente superiores a 1, lo que indica que este compuesto es semipolar y de naturaleza parcialmente lipofílica, además esta propiedad fisicoquímica disminuye con el aumento de la temperatura mostrando un carácter exotérmico para la transferencia hacia el medio orgánico.

 

 

 

 

Las funciones termodinámicas de transferencia: energía libre, entalpía y entropía, desde el agua hasta el octanol mutuamente saturados, se presentan en la Tabla III, las cuales fueron obtenidas a partir de los datos de reparto de la Tabla II, utilizando las ecuaciones 3, 4 y 5, respectivamente.

Se observa que la transferencia del ACF desde el medio acuoso hasta la fase orgánica es espontánea, en términos del valor negativo del cambio estándar de energía libre usando la escala de molaridad, por otro lado se puede indicar que la conducción del proceso es principalmente energética por tratarse de un proceso exotérmico, lo cual se verifica al calcular las respectivas contribuciones por entalpía y entropía al cambio de energía libre del proceso de reparto, mediante las ecuaciones 6 y 7 (Perlovich et al., 2004):

Según los datos termodinámicos de la Tabla III, se obtienen valores: %zH = 53.8 % y %zTS = 46.2 %, que si bien no son muy diferentes, si muestran un ligero predominio del carácter energético sobre el organizacional, en la transferencia de este fármaco desde el agua hasta el octanol. En términos de interacciones intermoleculares soluto-solvente (o solvente-solvente), estos resultados se pueden interpretar como el establecimiento de un mayor número de puentes de hidrógeno (soluto-solvente y/o solvente-solvente) en la fase orgánica, con respecto a los existentes en la fase acuosa (lo cual explicaría la liberación de energía y la reducción de entropía por un mayor ordenamiento molecular), si bien, también se pueden presentar interacciones no específicas por efectos de dispersión electrónica entre los grupos hidrocarbonados del fármaco y del octanol (fuerzas de London), una vez alcanzado el equilibrio.

La solubilidad milimolar (10-3 SC) del ACF en los solventes estudiados, junto a los cocientes de solubilidad entre los solventes puros y los mutuamente saturados se presenta en la Tabla IV. Puede observarse que la solubilidad a 25.0 °C disminuye en el orden: ROH(W) > ROH > W > W(ROH), donde el símbolo >, indica mayor que..., mientras que a 40.0 °C, el orden se ve modificado a ROH(W) > W > ROH > W(ROH), lo cual como se indica más adelante depende de la entalpía de solución del fármaco en cada solvente.

Las funciones termodinámicas para el proceso de solución: energía libre (ΔGCsol), entalpía (ΔHCsol) y entropía (ΔSCsol), se presentan en la Tabla V, las cuales fueron obtenidas a partir de los datos de solubilidad en cada solvente presentados en la Tabla IV, utilizando las ecuaciones 8, 9 y 10, respectivamente (Martínez, Gómez, 2001; Ávila, Martínez, 2002).

Se observa que el proceso de solución de este fármaco se ve más afectado energéticamente en los dos solventes puros que en los mutuamente saturados, esto es, ΔHCsol es mayor para W respecto a W(ROH) y es también mayor para ROH respecto a ROH(W), lo que demuestra que la saturación mutua de los dos solventes presenta un marcado efecto sobre la entalpía de solución, disminuyéndola en los dos casos, acuoso y orgánico respectivamente, la cual al ser positiva implica carácter endotérmico, lo que a su vez lleva a una conducción entrópica para el proceso de solución debido a los valores positivos obtenidos en esta última propiedad a causa del desorden intermolecular que se genera en la mezcla (Tabla V).

Los valores más altos de entalpía de solución en los solventes puros pueden deberse a una mayor auto asociación por interacción solvente-solvente en el agua pura y en el octanol puro, debido principalmente a los puentes de hidrógeno intermoleculares presentes en cada uno de los solventes (los cuales necesitan mayor energía para ser separados durante la formación de la cavidad requerida para alojar al soluto), mientras que en los solventes mutuamente saturados esta asociación se ve afectada por la incorporación del otro solvente.

Para evaluar la validez de la estimación del coeficiente de reparto del ACF como el cociente de las solubilidades en las fases líquidas orgánicas y acuosas (Yalkowsky, Valvani, 1980; Yalkowsky, Valvani, Roseman, 1983), y por otro lado, de la estimación de las funciones termodinámicas de transferencia como la diferencia entre los respectivos valores termodinámicos de solución obtenidos en los medios orgánicos y acuosos, en adición a los cocientes de solubilidad presentados en la Tabla IV, en la Tabla VI se presentan estas diferencias, para el par octanol + agua (WROH), y para el par octanol saturado de agua + agua saturada de octanol (W(ROH)ROH(W)), mientras que en la Tabla VII, se presentan los porcentajes de desviación encontrados entre los valores de coeficiente de reparto reales y las funciones termodinámicas de transferencia (obtenidas a partir de repartos) y los valores obtenidos como cociente de solubilidad y las funciones termodinámicas de solución para las transferencias WROH y W(ROH)ROH(W).

 

 

Respecto a las funciones termodinámicas de transferencia, en las Tablas VI y VII se puede observar que el valor más próximo al real (obtenido a partir de reparto), para el cambio estándar de energía libre se consigue en el par W(ROH)ROH(W), mientras que en el caso de los cambios entálpico y entrópico, los valores más próximos se consiguen con el par WROH, sin embargo en términos generales se debe mencionar que el par que mejor permite estimar los coeficientes de reparto, es el correspondiente a los solventes mutuamente saturados, ya que la variación frente al coeficiente verdadero es sólo del 15.0 % frente al 60.3 % obtenido en el caso de los solventes puros. Esto último también puede ser consecuencia del hecho que, de manera similar a lo encontrado con derivados de la guanina, algunas sulfonamidas y benzocaína, en el caso del ACF, los coeficientes de actividad del fármaco son diferentes en los solventes puros respecto a los obtenidos en los solventes mutuamente saturados (Baena et al., 2004).

 

CONCLUSIONES

La transferencia del ACF desde el agua hasta el octanol es conducida principalmente por la formación de puentes de hidrógeno y en menor grado por interacciones débiles, lo cual confirma el carácter semipolar de este fármaco, si bien es preferentemente lipofílico, lo que se deduce del valor superior a 1, obtenido en los coeficientes de reparto octanol/agua. Adicionalmente, los valores Ko/w, reales y calculados como cociente de solubilidades (So/Sw), junto a las correspondientes funciones termodinámicas, indican que la saturación mutua del agua y el octanol juega un papel importante en la solubilidad y el reparto del ACF, de manera similar a lo encontrado con otras sustancias semipolares.

 

AGRADECIMIENTOS

Formalmente agradecemos a la DIB-UNC por el apoyo financiero, a Industria Química Andina por la donación del acetaminofén y a los Departamentos de Farmacia y Química -UNC, por facilitar las instalaciones y los equipos requeridos para el desarrollo de este trabajo.

 

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Recebido para publicação em 15 de março de 2004
Aceito para publicação em 29 de setembro de 2004

 

 

* Correspondencia:
F. Martinez
Departamento de Farmacia, Universidad Nacional de Colombia
A.A. 14490, Bogotá D.C., Colombia
E-mail: fmartinezr@unal.edu.co

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