Exposição repetida à cafeína aumenta a atividade locomotora induzida pelo femproporex em ratos adolescentes e adultos

Repeated administration of caffeine increases femproporex-induced locomotor activity in adolescent and adult rats

TRABALHOS ORIGINAIS

Exposição repetida à cafeína aumenta a atividade locomotora induzida pelo femproporex em ratos adolescentes e adultos

Repeated administration of caffeine increases femproporex-induced locomotor activity in adolescent and adult rats

Ana Helena Paro^I; Moacyr Luiz Aizenstein^II; Roberto DeLucia^II;Cleópatra Silva Planeta^I,*

^IDepartamento de Princípios Ativos Naturais e Toxicologia, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho"

^IIDepartamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo

RESUMO

A cafeína e o femproporex são substâncias psicoestimulantes. O femproporex é muito utilizado no Brasil como anorexígeno enquanto a cafeína é amplamente consumida como constituinte regular da dieta. A administração repetida de psicoestimulantes induz sensibilização comportamental que se caracteriza pelo aumento progressivo dos seus efeitos locomotores. Pode ocorrer ainda sensibilização cruzada entre essas substâncias. Investigamos se a administração repetida de cafeína aumenta a locomoção induzida pelo femproporex em ratos adolescentes e adultos. Quarenta e oito ratos adolescentes (dia pós-natal 27) e 32 adultos (dia pós-natal 60) foram distribuídos em dois grupos que receberam injeção intra-peritoneal de 10,0 mg/kg de cafeína (CAF) (adolescentes N = 24; adultos N = 16) ou salina (SAL) (adolescentes N = 24; adultos N = 16) diariamente durante 10 dias. Três dias após a última injeção, cada grupo CAF ou SAL foi subdividido em dois subgrupos que receberam injeção i.p. de salina (SAL) (1 mL/kg) ou femproporex (FEM) (2,0 mg/kg). Após as injeções, a atividade locomotora foi avaliada automaticamente em intervalos de 5 minutos durante 1 hora. Nossos resultados demonstraram que em ratos adolescentes e adultos o pré-tratamento com CAF aumenta a atividade locomotora induzida pela administração aguda de FEM, sugerindo que a cafeína causa sensibilização aos efeitos locomotores desse derivado anfetamínico.

Unitermos: Cafeína; Femproporex; Atividade locomotora/; estudo experimental; Psicoestimulantes

ABSTRACT

Caffeine and femproporex are psychostimulants drugs widely consumed in Brazil. Behavioral sensitization is defined as an augmentation in the behavioral effect of a psychostimulant upon re-administration. Repeated administration of a psychostimulant produces behavioral sensitization to that drug and cross-sensitization to other drugs. We investigated whether repeated administration of caffeine increases femproporex-induced locomotor activity in adolescent and adult rats. Forty-eight adolescent (postnatal day 27) and 32 adult (postnatal day 60) received i.p. injections of caffeine (CAF) (10.0 mg/kg) (adolescent N = 24; adult N = 16)) or saline (adolescent N = 24; adult N = 16) once daily for ten days. Three days following the last injection each group was subdivided and received a challenge injection of femproporex (2.0 mg/kg, i.p.) or saline. Locomotor activity was recorded for 1 hour in 5 - minute intervals. Our results showed that repeated injections of caffeine increased femproporex - induced locomotor activity in adult and adolescent rats.

Uniterms: Caffeine. Femproporex. Locomotor activity/ experimental study. Psychostimulants.

INTRODUÇÃO

A cafeína e os compostos anfetamínicos são classificados como substâncias psicoestimulantes. A cafeína atua bloqueando os receptores da adenosina (Fredholm et al.,1999), enquanto os anfetamínicos são agentes dopaminérgicos de ação indireta. Doses baixas e intermediárias de cafeína ou anfetamínicos aumentam a atividade locomotora de roedores (Nehlig, Daval, Debry, 1992; Alcantara, Planeta, DeLucia, 2002; Marin et al., 2005).

O femproporex é um derivado anfetamínico muito utilizado no Brasil como anorexígeno no tratamento auxiliar da obesidade (Nappo, 1996; Nappo et al., 2002). A biotransformação do femproporex origina ambas as formas enantiomorfas da anfetamina (Cody, Valtier, Stillman, 1999; Kraemer et al., 2000). Apesar do femproporex, assim como outros derivados anfetamínicos, ser uma substância com alto potencial de abuso e dependência, ela está entre os fármacos mais prescritos no Brasil, o que torna seu consumo muito elevado quando comparado a outros países (Nappo, 1996; Nappo et al., 2002).

A cafeína é consumida por uma grande porcentagem da população como um constituinte regular da dieta e está presente no café, em refrigerantes e em outros alimentos. Além disso, a cafeína também é amplamente utilizada em alguns medicamentos, como por exemplo, em associação com analgésicos. Devido à diversidade de produtos que contêm cafeína, ela é considerada a substância psicoativa mais utilizada no mundo (Bundney et al., 1993).

A despeito das controvérsias quanto ao potencial de dependência da cafeína existem evidências de que a sua utilização pode aumentar o uso de outras substâncias de abuso. Por exemplo, foi demonstrada correlação positiva entre a utilização de cafeína, tabaco e álcool (Istvan, Matarazzo, 1984; Swanson, Lee, Hopp, 1994). O uso de cafeína parece influenciar, também, o padrão de consumo de cocaína e anfetamina, podendo aumentar a vulnerabilidade ao abuso destes psicoestimulantes (Budney, 1993; Kozlowski et al., 1993).

A sensibilização comportamental é um fenômeno que se caracteriza pelo aumento progressivo dos efeitos locomotores dos psicoestimulantes decorrente da administração repetida dessas substâncias (Robinson, Becker, 1986; Robsinson, Berridge, 1993). Esse fenômeno é duradouro e reflete processos neuroadaptativos, principalmente no sistema dopaminérgico mesolímbico, que são associados ao desenvolvimento de farmacodependência (Robinson, Berridge, 1993; Covington, Miczek, 2001, Nestler, Aghajanian, 2001) e da psicose anfetamínica (Robinson, Becker, 1986). A sensibilização comportamental foi descrita para a cocaína (Miserendino, Nestler, 1995; Planeta, Marin, 2002), anfetamina (Robinson, Becker, 1986; Aizenstein, Segal, Kuczensky, 1990; Vezina, Queen, 2000), morfina (Powel, Holtzman, 2001), etanol (Phillips, Roberbs, Lessov, 1997), nicotina (Domino, 2001; Cruz, DeLucia, Planeta, 2005), delta-9-THC (Cadoni et al., 2001), fencanfamina (Aizenstein, Segal, Kuczensky, 1990) e femproporex (Alcantara, Planeta, DeLucia, 2002).

Vários trabalhos demonstram que a administração repetida de substâncias de abuso causa sensibilização a ela mesma e sensibilização cruzada com outras substâncias (Akimoto et al., 1990; Horger et al., 1991; 1992; Robinson, Berridge, 1993; Lessov, Phillips, 2003; McDaid et al., 2005). Por exemplo, a exposição repetida a baixas doses de cafeína aumenta a locomoção induzida pela anfetamina, nicotina e cocaína (Celik, Uzbay, Karakas, 2006; Horger et al, 1991).

Embora o consumo de cafeína e de derivados anfetamínicos seja altamente significativo entre a população jovem, as investigações sobre os efeitos comportamentais dessas substâncias concentram-se na idade adulta. Considerando ainda que possa ocorrer interação entre cafeína e femproporex e que essa interação pode resultar no aumento da vulnerabilidade ao desenvolvimento de dependência a psicoestimulantes, investigamos se a administração repetida de cafeína aumenta a locomoção induzida pelo femproporex em ratos adolescentes e adultos.

MATERIAL E MÉTODOS

Animais

Foram utilizados 80 ratos Wistar machos adultos com idade de 60 dias pós-natal (DPN) 60 e adolescentes (DPN 27) (Spear, 2000) no início dos experimentos, provenientes do Biotério Central da Universidade Estadual Paulista - UNESP. Os animais foram transferidos para o biotério do laboratório de Farmacologia do Departamento de Princípios Ativos Naturais e Toxicologia do Campus de Araraquara – UNESP. Grupos de 3 a 4 animais foram mantidos em caixas plásticas de 32 x 40 x 16 cm (largura x comprimento x altura) em condições controladas de temperatura (23 ± 1 ºC), umidade (55 ± 5%) e luz (ciclo 12/12 horas, luzes acesas às 7 horas) com livre acesso a alimento e água. Os experimentos foram realizados durante a fase de claro. Os animais controles e experimentais foram testados aleatoriamente entre 8 e 17 horas.

O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas - UNESP (CEP/FCF/Car nº 38/2006) e conduzido de acordo com os princípios éticos do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA).

Avaliação da atividade locomotora

O registro da atividade locomotora foi realizado em caixa de medida automática (Columbus Instruments, CA), medindo 51,1 x 9,5 x 69,2 cm (largura x altura x comprimento). A caixa de atividade possui 10 emissores de luz infravermelha, distantes 2,5 cm entre si e a 3 cm do piso da caixa, que são utilizados para a medida da atividade locomotora. A interrupção de dois feixes de luz consecutivos corresponde a uma unidade de locomoção.

Os animais permaneceram por um período de adaptação de 20 minutos na caixa de atividade antes das injeções. A locomoção, acumulada em intervalos de 5 minutos, foi registrada durante sessões de 60 minutos, após as injeções de salina ou femproporex.

Delineamento Experimental

Foram distribuídos 48 ratos adolescentes (DPN 27) e 32 ratos adultos (DPN 60) em dois grupos e cada grupo recebeu injeção i.p. de 10,0 mg/kg de cafeína (CAF) (adolescentes: N = 24; adultos: N = 16) ou salina (SAL) (adolescentes: N = 24; adultos: N = 16) diariamente durante 10 dias. Três dias após a última injeção cada grupo CAF ou SAL foi subdividido em dois subgrupos que receberam injeção i.p. de salina (SAL) (1 mL/kg) ou femproporex (FEM) (2,0 mg/kg). Após as injeções, a atividade locomotora foi avaliada como descrito acima. Dessa forma, tivemos quatro grupos experimentais em cada idade (N = 12 adolescentes e N = 8 adultos por grupo): SAL + SAL; SAL + FEM; CAF + SAL; CAF + FEM.

A cafeína produz efeito bifásico sobre a locomoção. No rato, o aumento da atividade locomotora após a administração de cafeína é observado com doses entre 15 e 30 mg/kg, enquanto doses mais elevadas (acima de 100 mg/kg) não produzem efeito ou diminuem a atividade locomotora (Solina et al., 2002). Assim, utilizamos a dose de 10,0 mg/kg com base em resultados anteriores do nosso laboratório (Marin et al., 2005). A dose de femproporex utilizada produz aumento da atividade locomotora na ausência de comportamentos estereotipados (Alcantara et al., 2002).

Análise Estatística

Os dados foram expressos como média ± EPM. A atividade locomotora foi analisada utilizando-se ANOVA bifatorial considerando os fatores tempo após a injeção e tratamento. Quando ANOVA revelou significância estatística (p < 0,05), análises adicionais foram realizadas com o teste de Newman-Keuls (p < 0,05).

RESULTADOS

As Figuras 1 A e 2 A mostram, respectivamente, os resultados da avaliação da atividade locomotora em intervalos de 5 minutos induzida pela administração de femproporex (2,0 mg/kg; i.p.) a ratos adolescentes ou adultos 72 horas após a interrupção do tratamento prolongado com cafeína (10,0 mg/kg; i.p.). ANOVA revelou diferença significativa na locomoção para o fator tratamento em ambas as idades: adolescentes [F(3, 44) = 18,71; p<0,001] e adultos [F(3,28) = 6,95; p = 0,001]. Diferenças significativas foram detectadas também para o fator tempo após injeção nos adolescentes [F(11, 484) = 13,8; p<0,001] e adultos [F(11,308) = 17,17; p = 0,001]. Entretanto, não houve interação entre os dois fatores: adolescentes [F(33, 484) = 092; p=0,59] e adultos [F(33,308) = 1,45; p= 0,056].

Utilizamos o teste de Newman Keuls para comparar os diferentes tratamentos independentemente do fator tempo. Essa análise revelou que tanto em adolescentes quanto nos adultos a locomoção foi significativamente maior no grupo CAF + FEM quando comparado aos grupos SAL + SAL, CAF + SAL e SAL + FEM. Além disso, a atividade locomotora foi significativamente maior no grupo SAL + FEM quando comparado a SAL + SAL e CAF + SAL. ANOVA revelou ainda que, em ambas as idades, o pré-tratamento com cafeína não modificou a atividade locomotora induzida pela injeção de salina no dia do teste (SAL + SAL X CAF + SAL). Como o fator tempo após a injeção não foi considerado nessa análise, para facilitar a visualização, os dados foram expressos como a média ± EPM da locomoção acumulada nos 60 minutos de observação do comportamento (Figura 1B e 2B).

DISCUSSÃO

Embora o consumo de cafeína e dos derivados anfetamínicos seja altamente significativo entre a população jovem, as investigações sobre os efeitos comportamentais dessas substâncias concentram-se na idade adulta. Poucos estudos comparativos foram realizados em modelos animais de adolescência. Assim, investigamos se a exposição repetida a CAF modifica a atividade locomotora induzida pela injeção aguda de FEM em ratos adultos e adolescentes.

Nossos resultados demonstraram que, em ratos adolescentes e adultos o pré-tratamento com CAF aumenta a atividade locomotora induzida pela administração aguda de FEM, sugerindo que a cafeína causa sensibilização aos efeitos locomotores desse derivado anfetamínico. Esses resultados corroboram estudos anteriores mostrando que a exposição prévia à cafeína causa aumento dos efeitos comportamentais de outros psicoestimulantes como cocaína e anfetamina. Neste sentido, Gasior et al. (2000) demonstraram que o consumo crônico ad libitum de cafeína dissolvida na água de beber na concentração de 0,25 mg/mL aumenta a locomoção induzida pela administração aguda de cocaína e anfetamina. Recentemente, Simola, Cauli, Morelli (2006) evidenciaram que ratos adultos pré-tratados com 15 mg/kg de cafeína i.p. por 14 dias apresentavam aumento da locomoção induzida por 0,5 mg/kg de anfetamina, quando esta foi administrada três dias após o término do tratamento com cafeína.

Poucos estudos investigaram a sensibilização cruzada entre substâncias de abuso em modelos experimentais de adolescência. Demonstramos, anteriormente, a ocorrência de sensibilização cruzada entre nicotina e femproporex em ratos adolescentes (Santos et al., 2005). No mesmo sentido, Collins, Izenwasser (2004) observaram que ratos adolescentes pré-tratados com nicotina apresentaram sensibilização comportamental a cocaína. Do nosso conhecimento nenhum estudo anterior investigou a sensibilização cruzada entre agentes dopaminérgicos de ação indireta e a cafeína em animais adolescentes.

A sensibilização comportamental é uma característica comum das substâncias que causam dependência (Post, Contel, 1983; Robinson, Becker, 1986) e resulta de adaptações neuroquímicas e moleculares do sistema dopaminérgico (Robinson, Becker, 1986). Contudo, segundo Robinson e Berridge (1993), a sensibilização não resultaria no aumento do efeito reforçador das substâncias psicoativas, mas da relevância motivacional do estímulo o que levaria ao uso compulsivo característico da dependência. Assim, a presença de sensibilização cruzada entre femproporex e cafeína observada no presente trabalho indica que a exposição à cafeína pode aumentar a vulnerabilidade ao abuso de femproporex. A observação de que a administração intra-peritoneal de cafeína aumenta a auto-administração de cocaína (Schenk et al., 1994) corrobora essa hipótese.

O mecanismo pelo qual a administração prévia de cafeína causa sensibilização comportamental ao femproporex pode estar relacionado às ações dessas substâncias no sistema dopaminérgico. Assim, os compostos anfetaminícos, incluindo o femproporex, são classificados como agentes dopaminérgicos de ação indireta. Esses compostos têm ações complexas sobre o terminal dopaminérgico pré-sináptico, mas sua ação mais significativa é a ligação à proteína transportadora (DAT) e a indução do transporte reverso de dopamina. O resultado final das ações dos anfetamínicos nos terminais dopaminérgicos é o aumento da concentração de dopamina na fenda sináptica. A dopamina acumulada na fenda interage com os receptores dopaminérgicos D1 e D2 iniciando uma seqüência de eventos que modifica a atividade neural e finalmente a expressão do comportamento (Hyman, 1996).

Na dose utilizada, nesse trabalho, a cafeína atua no sistema nervoso central principalmente como antagonista dos receptores de adenosina A₁ e A_2A. Os receptores A₁ localizam-se principalmente nos terminais pré-sinápticos, onde eles inibem a liberação de vários neurotransmissores incluindo a dopamina (Okada, Mizuno, Kaneko, 1996; Okada et al., 1999). Neste sentido, Solinas et al. (2002) demonstraram que tanto a administração sistêmica de doses moderadas de cafeína (10 - 30 mg/kg i.p.) quanto a administração sistêmica de antagonistas seletivos dos receptores de adenosina A₁ aumentam, in vivo, a concentração extracelular de dopamina no núcleo acumbens. Recentemente, De Luca et al. (2007) relataram que doses de 10 e 30 mg/kg i.p. de cafeína aumentam a concentração de dopamina principalmente no córtex pré-frontal medial.

A distribuição dos receptores A_2A no SNC é bastante restrita e limitada a regiões altamente inervadas por neurônios dopaminérgicos, como por exemplo, o corpo estriado e o tubérculo olfativo (Fredholm et al., 1999). No corpo estriado, esses receptores estão presentes principalmente na região pós-sináptica (Schiffman et al., 1991; Fink et al., 1992; Schiffman, Vanderhaeghen, 1993). Essas células exercem papel crucial no funcionamento dos gânglios da base, um grupo de núcleos envolvidos no controle de movimentos voluntários e dos aspectos motivacionais e cognitivos do comportamento motor. Além disso, foi demonstrada a interação dos receptores dopaminérgicos D1 e D2 com os de adenosina A1 e A2A localizados nos neurônios das vias estriado-nigral e estriado palidal, respectivamente (Fink et al., 1992; Fuxe, Ferre, Zoli, Agnati, 1998; Franco et al., 2000).

Recentemente, Tronci et al. (2006) demonstraram que a liberação de dopamina tanto no núcleo acumbens como no corpo estriado após a administração de anfetamina não foi modificada pelo pré-tratamento com cafeína. Por outro lado, a expressão do fator de transcrição zif-269 foi significativamente maior no corpo estriado, mas não no núcleo acumbens, após a administração de anfetamina aos animais pré-tratados com cafeína. Dessa forma, a sensibilização cruzada entre cafeína e compostos anfetamínicos pode estar relacionada a neuroadaptações pós-sinápticas no corpo estriado.

A presença de sensibilização cruzada entre femproporex e cafeína observada, no presente trabalho, indica que a exposição à cafeína pode aumentar a vulnerabilidade ao abuso de femproporex. Considerando-se o grande número de prescrições de femproporex para o tratamento da obesidade em nosso país (Nappo et al., 2002) e que o fato de que a dose de 10 mg/kg de cafeína em ratos corresponde a cerca de 2 a 3 xícaras de café para uma pessoa de 70 kg (Fredholm et al., 1999), nossos resultados indicam que a interação entre cafeína e femproporex deve ser considerada quando da prescrição deste composto anfetamínico.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Elizabete Z.P. Lepera e Rosana F.P. Silva pelo excelente suporte técnico. Esse trabalho recebeu apoio financeiro da FAPESP (05/02122-7).

Recebido para publicação em 05 de julho de 2007

Aceito para publicação em 25 de março de 2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Out 2008
• Data do Fascículo
  Set 2008

Histórico

• Aceito
  25 Mar 2008
• Recebido
  05 Jul 2007