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Revista Brasileira de Medicina do Esporte

Print version ISSN 1517-8692

Rev Bras Med Esporte vol.13 no.5 Niterói Sept./Oct. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S1517-86922007000500014 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Efeitos do exercício físico sobre o estado redox cerebral

 

 

Aderbal S. Aguiar Jr.; Ricardo A. Pinho

Laboratório de Fisiologia e Bioquímica do Exercício, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade do Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A atividade física é conhecida por promover saúde e bem-estar. O exercício também é responsável por aumentar a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) pelo acréscimo do consumo de oxigênio mitocondrial nos tecidos. O desequilíbrio entre a produção de EROs e as defesas oxidantes dos tecidos pode provocar danos oxidativos a proteínas, lipídios e DNA. O dano oxidativo cerebral é um mecanismo etiopatológico comum da apoptose e da neurodegeneração. O fator de crescimento cérebro-derivado desempenha um importante papel neste contexto. Nesta revisão, apresentamos os resultados de diferentes modelos de exercício físico no metabolismo oxidativo e neurotrófico do Sistema Nervoso Central (SNC). Também revisamos estudos que utilizaram suplementação antioxidante para prevenir danos oxidativos exercício-induzido ao SNC. Os modelos de exercício físico mais comuns foram as rodas de correr, a natação e a esteira com configurações de treinamento muito diferentes como a duração e a intensidade. Os resultados do treinamento físico no tecido cerebral são muito controversos, mas geralmente demonstram ganhos na plasticidade sináptica e na função cognitiva com exercícios de intensidade moderada e baixa.

Palavras-chave: Atividade física. Estresse oxidativo. Antioxidantes. Neurotrofinas. Cérebro.


 

 

INTRODUÇÃO

As neurociências introduziram uma variedade de novos conceitos neurológicos e novos métodos científicos de investigação do sistema nervoso associando à discussão de fatores de estresse físico e ambiental, como o exercício físico(1). Mesmo com as evidências dos benefícios à saúde em geral da prática regular de exercício físico, em pessoas saudáveis e em diversas doenças como diabetes melito, asma, obesidade, hipertensão, artroses e artrites(2-4); os efeitos do exercício no cérebro ainda apresentam resultados controversos.

Acredita-se que exercícios moderados aumentam a cognição, sendo que recentemente foi demonstrado que o cérebro é responsivo a atividade física(5-8). Isso quer dizer que a atividade física apresenta potencial na prevenção e tratamento de danos traumáticos cerebrais(9), assim como em doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson(10-11) e a doença de Alzheimer(12-13). Estudos apóiam que muitas dessas mudanças ocorrem em áreas específicas de funções cerebrais importantes como a memória de longo termo(14-15) e prevenção do declínio cognitivo durante o envelhecimento(16). Estudos demonstram evidências sobre neurogênese e plasticidade cerebral(17-19) induzidas especificamente por famílias de moléculas neurotróficas(20-21), mas os mecanismos destas modificações permanecem desconhecidos.

A maioria das pesquisas com o objetivo de estudar os mecanismos de adaptação neurológica ao exercício envolve pesquisas com modelos animais, pela possibilidade de avaliação in vivo do tecido nervoso(22-25). Estudos envolvendo seres humanos avaliam de modo indireto a função cerebral principalmente por ressonância nuclear magnética(26-27), eletrofisiologia(28), neuroendocrinologia(29) e escalas de função cerebrais(30). O objetivo deste manuscrito é revisar e discutir alguns dos mecanismos cerebrais sob influência do exercício físico, bem como as adaptações do tecido cerebral e as conseqüência nas funções neurológicas.

 

MODELOS DE EXERCÍCIO FÍSICO PARA ESTUDO DO SNC

Os roedores são os principais modelos animais de estudo para os paradigmas do exercício físico nas funções cerebrais e seus mecanismos, e os dois principais modelos de atividade física são: (1) atividades voluntárias como atividades em rodas de correr(31-34) e ambientes enriquecidos(35-38), e (2) exercícios forçados como natação(39-42) e esteira(43-47). Estes modelos geralmente visam estimular respostas a um treinamento com predominância do metabolismo aeróbico, pois este tipo de exercício está associado a benefícios à saúde em geral.

O ambiente enriquecido é uma referência ao tipo padrão de gaiola, sendo uma série de diferentes estímulos aos animais, como acessos a rodas de correr, vivência em grupos, e ambientes complexos contendo brinquedos, túneis, e freqüentes mudanças na localização da comida, sendo geralmente acompanhado de ganhos na função cerebral, principalmente os associados à aprendizagem e à memória(48). A roda de correr é uma atividade física intermitente circadiana(5), voluntária, de livre acesso(1), que permite a corrida a uma velocidade autodeterminada. A velocidade espontaneamente escolhida corresponde ao nível de eficiência bioenergética ideal no plano do metabolismo oxidativo(49).

As atividades forçadas obrigam os animais a realizarem o exercício físico em maiores intensidades, ou seja, maiores solicitações energéticas. A natação forçada permite selecionar sobrecargas de exercício através da variação de 3% a 6% da massa corporal do animal e impõe menor estresse mecânico devido ao empuxo da água, recrutando diferentes grupos musculares e reduzindo os efeitos da gravidade(50).

A corrida em esteira ativa as respostas neuroendócrinas de estresse e obriga o animal a correr em uma velocidade constante, de acordo com as configurações de treinamento físico do experimento: tempo, duração, velocidade(5) e inclinação(51-52). A corrida em esteira é geralmente selecionada devido às maiores respostas do metabolismo aeróbio do que a natação(53), pois esta é caracterizada por relativa inatividade das patas traseiras(54). O treinamento de intensidade controlada em esteira induz algumas dos maiores e mais consistentes efeitos do treinamento físico(55-56).

 

EXERCÍCIO FÍSICO E NEUROTROFINAS

As neurotrofinas são uma família de citocinas essenciais para a diferenciação, crescimento e sobrevivência de neurônios dopaminérgicos, colinérgicos e noradrenérgicos do SNC e de neurônios simpáticos e sensoriais do Sistema Nervoso Periférico (SNP) durante a vida adulta(57-59). Até o momento, são representadas por cinco proteínas de estruturas relacionadas que constituem a família das neurotrofinas, incluindo o fator de crescimento nervoso (NGF – Nerve Growth Factor), o fator de crescimento derivado do cérebro (BDNF – Brain Derived Neurotrophic Factor), e as neurotrofinas 3, 4/5 e 6 (NT 3, NT 4/5 e NT 6 – Neurotrophic Factor)(60-61).

Evidências demonstram o papel da BDNF como modulador crítico na plasticidade sináptica no hipocampo(62). A deleção ou inibição do gene BDNF(63) produz uma deficiência na memória de longo termo (LTP). Esta deficiência na função sináptica pode ser corrigida por aplicações exógenas(64) ou over-expressão(65) da BDNF. Vários genes associados à ação da BDNF na sinapse aumentam sua expressão como resultado do exercício e podem apoiar a função sináptica ou neuroplasticidade(66).

O exercício aumenta a expressão de muitos genes associados à função sináptica(66). Em adição à sinapsina I, o exercício aumenta os níveis de mRNA para sintaxina e sinaptogamina. A sinapsina I é aumentada predominantemente em curtos períodos de exercício (3 e 7 dias), consistente com seu papel na liberação de vesículas sinápticas(67). A sinaptogamina aumenta progressivamente após longos períodos de exercício, consistente com seu papel de formação de vesículas sinápticas(68). A deleção do gene BDNF em camundongos resulta em redução das proteínas sinápticas e de suas vesículas, resultando em prejuízos na liberação de neurotransmissores(69). A BDNF promove a fosforilação da sinapsina I via ativação dos receptores TrkB no terminal pré-sináptico, resultando em liberação de neurotransmissores(70). O exercício aumenta os níveis de mRNA e proteína TrkB e sinapsina I na sinapse via BDNF(71-74). É possível que níveis elevados de BDNF exercício-induzido possam facilitar a formação e mobilização de vesículas sinápticas, e o prolongamento destes eventos pode se traduzir em longas alterações na plasticidade sináptica(66).

Estes aumentos na concentração e expressão gênica das neurotrofinas e de seus receptores apresentam um comportamento distinto aos diferentes treinamentos físicos estudados. Após duas semanas de livre acesso a rodas de correr, ratos desenvolveram maiores concentrações de BDNF no hipocampo, persistindo até uma semana após a interrupção do exercício(71). Os níveis de BDNF, TkkB, NT-3 mRNA hipocampais voltaram às concentrações normais com a interrupção total do exercício, significando que estes acréscimos são dependentes da continuidade do exercício e reversíveis(74). Quanto maior o volume de exercício, tanto natação quanto corrida, maiores foram os níveis de BDNF no cérebro dos camundongos(75-77). Existe forte evidência de que o exercício desenvolva alterações neurológicas via BDNF, pois o aumento nos níveis de neurotrofinas e de sua expressão gênica em rodas de correr foi anulado na área CA3 e giro denteado do hipocampo de ratos, quando administrados bloqueadores dos receptores neuronais de neurotrofinas, como o K252a, que inibe o receptor Trk do BDNF(78). Efeitos semelhantes foram encontrados com o uso dos antagonistas KN-62, um inibidor dos canais de nicotinodiamida (NMDA) ou PD98059 que inibe a MAPK(78).

O exercício aumenta a expressão gênica de muitos componentes da cascata MAP-K, como a MAP-KI e MAP-KII. A via MAP-K é a maior cascata sinalizadora dos receptores Trk(79). A MAP-K está envolvida na plasticidade sináptica, formação de memória e integração de múltiplos sinais extracelulares(80-81). Parece que as vias MAP-K coordenam muitos eventos sinápticos em conjunção com as vias CaM-K. Por exemplo, a sinapsina I é fosforilada pelos sistemas MAP-K e CaM-KII(82). A CaM-KII afeta o Ca+2 pós-sináptico importante para a função sináptica(83), e está envolvido na formação de memória hipocampo-dependente(84). A expressão de PKCd aumentou após 7 dias de exercício(66). PKC-d é necessária para a ativação da cascata MAP-K e para o crescimento de nervos(85). Membros da família CaM-K aumentaram sua atividade após curtos períodos de exercício enquanto membros da via MAP-K aumentaram sua atividade conforme o tempo de exercício, principalmente após 7 dias(66).

O exercício eleva a expressão do fator de transcrição CREB(66). O CREB pode regular a transcrição do gene BDNF no mecanismo cálcio-dependente(86-87). Assim, através da cascata MAP-K, o BDNF causa a fosforilação do CREB resultando em ativação do CREB e transcrição gênica(88). O CREB é necessário para várias formas de memória(89-90), e parece desempenhar importante papel na resistência neuronal a insultos(91). O hipocampo de camundongos com baixos níveis de CREB apresentou prejuízos na manutenção de LTP(90). Os maiores acréscimos nos níveis de mRNA de CREB foram observados após 7 dias de exercício, consistente com a indução dos membros da MAP-K(66).

Existem muitas evidências demonstrando aumento das concentrações das proteínas neurotróficas e de seus fatores de transcrição associadas à prática regular de atividade física(92-93). Corrida em esteira e rodas de correr aumentaram os níveis de proteína e mRNA de BDNF(14,93) assim como NT-3(77) no hipocampo de ratos, em córtex e cerebelo(59) e também após natação(94). Adicionalmente, o exercício protege neurônios de vários tipos de insultos(95), pois o BDNF promove neurogênese em adultos(96) e aumenta a eficácia sináptica(62). Doze semanas de corrida em esteira diminuiu o volume isquêmico cerebral induzido por oclusão da artéria cerebral média de ratos, sendo acompanhada por aumento das concentrações de mRNA de NGF e de seu receptor p75 GAPDH, ou seja, o exercício induziu aumento da expressão gênica de neurotrofinas causando neuroproteção à isquemia neuronal(97).

Existem estudos demonstrando que o exercício aumenta a memória e o aprendizado espacial. O aumento da LTP ocorre com o aumento dos fatores neurotróficos endógenos ao exercício(19). A LTP também pode ser moderada por alterações em citoquinas endógenas como TNF-a (fator de transcrição de necrose a) e a IL-1b (Interleuquina 1b)(98-99) como conseqüência direta do exercício(100).

 

EXERCÍCIO E ESTRESSE OXIDATIVO

O oxigênio molecular em seu estado diatômico (3åg-O2) é uma espécie altamente oxidante essencial para a produção de energia durante a fosforilação mitocondrial oxidativa(101). O oxigênio sobressalente reativo tem forte potencial oxidativo: de acordo com o princípio de exclusão de Pauli, o O2 oxida outra molécula por aceitar um par eletrônico, somente se ambos os elétrons do par possuir spins antiparalelos aos seus próprios elétrons não-emparelhados(101). Devido a este critério raramente ser encontrado, o O2 reage lentamente na ausência de catalizadores e tende a aceitar um simples elétron durante sua química redox(102-103).

In vivo, enzimas geralmente usam um elétron no período que realizam reduções multieletrônicas de O2. Se um simples elétron é aceito, ele deve entrar numa orbital e produzir O2•-(104).

O2 + e ® O2•- (Equação 1)

A redução de dois elétrons do O2 mais a adição de 2 prótons (H+) gera H2 O2.

O2 + 2e + 2H+ ® H2O2 (Equação 2)

Muitas oxidases usam este mecanismo para reduzir o O2 diretamente para H2O2. A dismutação espontânea ou catalisada do O2•- pela superóxido-dismutase também produz H2O2(104).

O2 + O2•- + 2H+ ® H2O2 + O2 (Equação 3)

O peróxido é um intermediário não-radical que oxida ampla variedade de meios biológicos, apesar de ser uma espécie não-reativa.

Na reação de Haber-Weiss (também conhecida como química de Fenton superóxido-dirigida), quelantes de metais de transição, livres ou de baixo peso molecular, como o Fe3+, é reduzido pelo O2 para Fe2+. O íon metálico reduzido que reage com o H2O2 gera o extremamente reativo HO•(101).

Fe2+ + H2O2 ® HO + HO- + Fe3+ (Equação 4)

Esta espécie tem sido amplamente postulada como sendo a maior causa de dano a proteínas, lipídios, carboidratos, e DNA, mas existe pequena evidência direta de que o HO seja gerado em sistemas biológicos(104). A maior questão não resolvida em relação à relevância biológica da reação de Haber-Weiss é sua necessidade de Fe3+ livre ou Cu2+ devido à grande variedade de proteínas metal-transportadoras e metais-ligantes mantendo a concentração de íons metálicos livres redox-ativos a níveis baixos nos tecidos normais. Entretanto, a destruição tissular pode liberar íons metálicos redox-ativos(101,105).

Muita atenção tem sido dirigida na produção de espécies oxidativas pelo O2•-. Entretanto, é importante ressaltar que o O2•- é um forte agente redutor. Suas propriedades somam-se para a fácil habilidade de reagir rapidamente com íons metálicos (Mn+)(104).

O2•- + Mn+ ® O2 + M(n-1) (Equação 5)

Esta reação tem sido proposta para gerar os metais reduzidos necessários para a produção de HO pela reação de Haber-Weiss (equação 4)(104). Recentes estudos sugerem que proteínas contendo metais de transição, como a aconitase, enzima do ciclo do ácido tricarboxílico, são vulneráveis ao dano de redução por O2•-, que pode ser um fator contribuinte na fadiga muscular durante o exercício(101,105).

A fosforilação oxidativa gera a maior parte do ATP celular, e disfunções mitocondriais causam prejuízos ao metabolismo energético, sendo que 1% do fluxo eletrônico mitocondrial gera ânions superóxido (O2), a primeira espécie reativa de oxigênio (ERO) mitocondrial, demonstrando a importância de um eficiente sistema antioxidante para preservação da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial(106). Assim, existe um crítico balanço entre o suprimento contínuo de nutrientes do sangue e metabolismo energético oxidativo das mitocôndrias cerebrais(107), regulado também por mecanismos adicionais como a dinâmica do cálcio mitocondrial, potencial de membrana, e proteínas membrana-acopladoras(106). Uma disfunção na cadeia mitocondrial de transporte de elétrons pode ser a maior fonte de oxidantes tóxicos, incluindo oxidação de DNA mitocondrial, proteínas e lipídios, e abertura dos poros de permeabilidade mitocondriais, um evento associado e neurodegeneração e morte(101,107).

O cérebro representa aproximadamente 2% da massa corporal, mas seu consumo de O2 (CMRO2: 5ml/min/100g) e glicose (CMRglu: 31µMol/min/100g) representa respectivamente 20 e 25% do consumo total do organismo em repouso. O débito sanguíneo cerebral, conseqüentemente, é elevado: 14-20% do débito sanguíneo ao repouso. Este metabolismo energético está bem evidenciado pela contínua atividade de comunicação intercelular neuronal(108), mantido pelo alto metabolismo glicêmico, através de pequenos estoques de carboidratos e fosfatos de alta energia, sem estoques de oxigênio(107).

O SNC é mais suscetível a danos oxidativos, pois apresenta grande atividade energética mitocondrial dependente de oxigênio, associada à elevada concentração de ferro livre e lipídios polinsaturados, e baixos níveis de enzimas antioxidantes(108). O cérebro tem 3% da glutationa-peroxidase e 1% da catalase do fígado. A glutationa é precursora de enzima antioxidante glutationa-peroxidase(109). Os gânglios da base têm alta concentração de ferro e um metabolismo alterado do ferro tem forte potencial oxidante pela reação de Haber-Weiss.

Quando ácidos graxos polinsaturados nas biomembranas são atacados por radicais livres na presença de oxigênio molecular, uma cadeia de reações de peroxidação ocorre, eventualmente levando à formação de gases hidrocarbonos (p.ex.: metano, etano e pentano) e aldeídos (p.ex.: malonaldeído, MDA). Bioprodutos da peroxidação lipídica são os marcadores mais estudados da lesão tissular oxidativa durante o exercício. Assim como as modificações oxidativas causadas às proteínas (incluindo enzimas) e ácidos nucléicos(101,105).

Ratos jovens e velhos após treinamento de natação aprimoraram o aprendizado e a memória(110) além de diminuírem a carbonilação de proteínas(50,111-112) e lipoperoxidação em cerebelo(94), hipocampo e córtex cerebral(50). Estas adaptações persistiram mesmo após o mesmo período de ausência do exercício(94). Estes resultados de natação foram bem evidenciados com uma intensidade forte de exercício(111).

Após 8 semanas de corrida em esteira, ratos diabéticos apresentaram maiores concentrações de lipoperoxidação cerebral(113). Em ratos normais, a lipoperoxidação no cérebro ocorreu com a suplementação de vitamina C(114). A oxidação de lipídios no SNC demonstra geralmente diferentes concentrações em diferentes regiões do cérebro, sendo que isto pode ser atribuído a diferenças regionais no consumo de O2(115-116).

Uma série aguda de exercícios pode aumentar a atividade de algumas enzimas antioxidantes sem nova síntese protéica. Esta atividade de proteção é limitada a características enzimáticas individuais e o tecido envolvido. Como estratégia a longo prazo, as células podem aumentar a síntese protéica de enzimas antioxidantes para controlar o estresse oxidativo.

Foi demonstrado que o exercício intenso não altera a atividades das enzimas SOD e GPx no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal 24 horas após o exercício(3).

Os efeitos agudos do exercício sobre as enzimas antioxidantes do cérebro também não mostraram diferenças na atividade da SOD na medula espinal e hipotálamo(117), cerebelo(118), córtex cerebral e hipocampo(50). O acréscimo da atividade de enzimas antioxidantes no cérebro como resposta ao exercício físico regular está mais provavelmente ligado ao excesso de formação de radicais livres(118-120).

As espécies reativas de oxigênio e danos associados são um dos possíveis fatores associados na regulação da função cerebral(118-121). A atividade da enzima superóxido-dismutase elevou no tronco cerebral e estriado de ratos após treinamento de corrida em esteira, acompanhada de acréscimo na concentração de glutationa no córtex e tronco cerebral(111).

Os benefícios à saúde em geral e na prevenção de doenças pelo exercício são bem conhecidos. Entretanto, o exercício crônico também representa uma forma de estresse oxidativo para o organismo e pode alterar o balanço entre oxidantes e antioxidantes. Os antioxidantes biológicos desempenham importante papel na proteção celular do estresse oxidativo induzido pelo exercício. Não somente uma grande produção de radicais livres, mas também a deficiência ou depleção de vários sistemas antioxidantes podem revelar exacerbação da lesão celular oxidativa, enquanto a suplementação de vários antioxidantes gera resultados diversos(101, 105).

A vitamina E (a-tocoferol) é um importante lipídio solúvel, varrendo radicais livres de cadeia aberta. Sua localização única na membrana celular encarece sua eficiência em atuar nos radicais livres originados da membrana mitocondrial interna e outras biomembranas(101,105). O exercício físico moderado aumenta o dano oxidativo mitocondrial no cérebro de ratos velhos(122). Foi demonstrada uma integração entre o treinamento físico e a suplementação de vitamina E causando neuroproteção contra o declínio relacionado à idade na atividade das enzimas antioxidantes e no acréscimo da peroxidação lipídica no cérebro(50,123).

Enquanto o papel antioxidante da vitamina C está bem estabelecido, a importância da vitamina C na proteção contra estresse induzido pelo exercício não está clara. Sugere-se que a vitamina C desempenhe sua função reciclando radical de vitamina E novamente à vitamina E(105). A suplementação isolada de vitamina C não foi benéfico ao tecido nervoso, pois aumentou a oxidação de lipídios do cérebro de ratos treinados(114).

 

CONCLUSÃO

Apresentamos várias evidências dos efeitos do exercício na função cognitiva e plasticidade sináptica nos mecanismos neurotróficos e oxidativos cerebrais. As respostas cerebrais seguem o modelo e a configuração do exercício, e pode ser influenciada pela administração de antioxidantes. Outro fator é a responsividade diferenciada das regiões cerebrais ao exercício agudo e crônico. Mas como são poucos estudos envolvendo exercício e cérebro, estes variam muito desde o modelo e configuração do exercício até as variáveis e metodologias adotadas, o que diminui a capacidade de comparação entre os resultados. Assim, certamente existe a necessidade de compreender melhor os efeitos e mecanismos de ação do exercício físico no sistema nervoso central.

 

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Endereço para correspondência:
Prof. Ricardo A. Pinho
Laboratório de Fisiologia do Exercício
PPGCS, Universidade do Extremo Sul Catarinense
88806-000 – Criciúma, SC, Brasil
Fax: (55 48) 3431-2644
E-mail: pinho@unesc.net

Aceito em 31/1/07

 

 

Todos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.